本发明涉及黄酮类化合物,具体为一种黄酮类化合物的合成工艺。
背景技术:
1、橙酮是黄酮的结构异构体,含有连接苯并呋喃酮和苯环的外环碳-碳双键。橙酮广泛存在于黄花和水果中,在植物的色素沉着中起着重要作用。最重要的是,橙酮是药物化学中的一种特殊结构,最近的研究表明,龙类化合物具有抗糖尿病、抗真菌、抗肿瘤、抗氧化、抗炎和神经药理学活性,这突出了橙酮类化合物的治疗潜力。
2、黄芪,在中国被称为黄芪,是一种豆科开花植物。它是中国、韩国、日本和其他亚洲国家东方医学中最古老和最常用的中草药之一。长果颈黄芪,主要分布于云南,大多数长果颈黄芪被当地人用作“黄芪”的替代品。2014年,姜北教授团队从长果颈黄芪中分离得到新天然产物(z)-2′,5′-二羟基-6-甲氧基橙酮,该化合物从6.1千克风干根的甲醇提取物中分离出来,含量仅为37.1毫克;然而,如此少量的纯化合物不足以进行生物活性测试基构效关系研究。该化合物的生物活性与阳性对照的维生素c相比,该天然产物表现出更强的抗氧化活性(vc,ic50=48.9±1.1μm),ic50值为35.9±1.1μm。
3、目前对橙酮化合物的合成多采用环化或金属催化,传统方法在合成橙酮的过程中具有一定的局限性,通常需要苛刻的反应条件剧毒试剂乙酸汞,硝酸铊等的使用,并且还需要昂贵的金属催化、底物不适用,且生成的产物为橙酮化合物与黄酮化合物的混合物。原子经济性不好,制备成本高,总产率低。并且目前暂无关于(z)-2′,5′-二羟基-6-甲氧基橙酮的全合成报道。
4、基于此,本发明设计了一种黄酮类化合物的合成工艺,以解决上述问题。
技术实现思路
1、本发明的目的在于提供一种黄酮类化合物的合成工艺,以解决上述背景技术中提出的问题。
2、2.为实现上述目的,本发明提供如下技术方案:一种黄酮类化合物的合成工艺,包括以下步骤:
3、(z)-2′,5′-二羟基-6-甲氧基橙酮(3)的合成:
4、
5、在氮气保护下,将6-甲氧基苯并呋喃-3(2h)-酮1(50mg,0.3mmol,1.0eq.)溶解在甲醇(3ml)中,然后加入2,5-二羟基苯甲醛2(41.4mg,0.3mmol,1.0eq),搅拌直至固体完全溶解,然后加入50%的koh水溶液(610μl);将反应溶液在70℃的油浴中回流2小时;反应完成后(如tlc监测),将反应溶液冷却至室温,用2m hcl将反应溶液的ph调节至约7,用乙酸乙酯稀释反应溶液,依次用水冲洗有机相层,用饱和nacl水溶液洗一次,合并有机相;用无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,减压蒸发溶剂,粗产物进行柱层析(梯度洗脱液v(ea):v(pe)=1:8~1:2),得到橙色固体3(54.6mg,产率64%)。
6、作为本发明的进一步方案,所述氢氧化钾可替换为三乙胺、三正丙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基二环己基胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氢氧化铊、氢氧化镁、氢氧化银、氢氧化镍、氢氧化锰、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化锌或者不添加碱。
7、作为本发明的进一步方案,所述溶剂甲醇可以替换为甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氨呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、dmf,n,n-二乙基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、苯乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、乙二醇、乙醇、石油醚、乙醚、叔丁醚、乙胺、三乙胺、吡啶、dmso、水、1,4-二氧六环中的一种或几种混合物。
8、作为本发明的进一步方案,专利步骤中的环化底物与芳香醛化合物的物质的量之比为1.0:0.5~1.0:1.5之间。
9、作为本发明的进一步方案,步骤中的反应温度在50℃到130℃之间。
10、作为本发明的进一步方案,步骤中的反应时间为二小时到二十四小时之间。
11、与现有技术相比,本发明的有益效果是:
12、1.本专利路线首次使用丹皮酚作为起始原料,不仅避免了毒性试剂(乙酸汞,硝酸铊等)以及昂贵的金属催化剂(金、银等)的使用,而且还使用无保护基操作,具有氧化还原经济性以及原子经济性。并且实现了(z)-2′,5′-二羟基-6-甲氧基橙酮的首次合成。总体来说,该专利提供了一种原料易得,反应条件温和、反应选择性好、路线简捷、制备成本较低、产率较高、操作简便的橙酮类化合物的制备方法。
13、2.针对目前还没有黄酮类化合物(z)-2′,5′-二羟基-6-甲氧基橙酮的合成工艺,提供一种以6-甲氧基苯并呋喃-3(2h)-酮为起始物料,与龙胆醛进行羟醛缩合反应而得到的橙酮化合物的合成工艺;2.避免高毒性试剂,高度易燃试剂以及昂贵试剂的使用;3.提高反应的原子经济性;4.降低反应成本;5.提高反应的总收率。
14、3.本专利合成路线6-甲氧基苯并呋喃-3(2h)-酮为原料,与苯甲醛类似物溶于甲醇,在50%的氢氧化钾水溶液存在下,于70℃条件回流,以良好的产率实现羟醛反应。本专利路线避免了剧毒试剂、危险强碱试剂、高度易燃试剂等的使用,而且还使用无保护基操作,具有氧化还原经济性以及原子经济性。总体来说,该专利合成方法具有路线简捷,原料简单易得,制备成本较低,产品收率高,操作简便等优点。
1.一种黄酮类化合物的合成工艺,其特征在于:包括以下步骤:
2.根据权利要求1所述的一种黄酮类化合物的合成工艺,其特征在于:所述氢氧化钾可替换为三乙胺、三正丙胺、n,n-二异丙基乙胺、n-甲基二环己基胺、三正辛胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、四丁基氢氧化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、三乙烯二胺、醋酸钾、醋酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钙、碳酸铯、磷酸一氢钠、磷酸二氢钠、磷酸一氢钾、磷酸二氢钾、磷酸钾、磷酸钠、磷酸钙、氢氧化锂、氢氧化钠、、氢氧化铯、氢氧化钙、氢氧化锶、氢氧化钡、氢氧化铊、氢氧化镁、氢氧化银、氢氧化镍、氢氧化锰、氢氧化铜、氢氧化铝、氢氧化锌或者不添加碱。
3.根据权利要求1所述的一种黄酮类化合物的合成工艺,其特征在于:所述溶剂甲醇可以替换为甲苯、乙苯、二甲苯、四氢呋喃、2-甲基四氨呋喃、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、dmf,n,n-二乙基甲酰胺、乙腈、苯甲腈、苯乙腈、乙酸乙酯、甲酸乙酯、甲酸甲酯、丙酸乙酯、丙酮、丁酮、甲乙酮、乙二醇、乙醇、石油醚、乙醚、叔丁醚、乙胺、三乙胺、吡啶、dmso、水、1,4-二氧六环中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求1所述的一种黄酮类化合物的合成工艺,其特征在于:专利步骤中的环化底物与芳香醛化合物的物质的量之比为1.0:0.5~1.0:1.5之间。
5.根据权利要求1所述的一种黄酮类化合物的合成工艺,其特征在于:步骤中的反应温度在50℃到130℃之间。
6.根据权利要求1所述的一种黄酮类化合物的合成工艺,其特征在于:步骤中的反应时间为二小时到二十四小时之间。