一种铜催化合成多官能化中氮茚衍生物的制备方法

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种铜催化合成多官能化中氮茚衍生物的制备方法。

背景技术：

1、氮茚化合物广泛存在于天然产物，合成药物和农用化学品中。这些化合物具有良好的生物活性和药物活性，它们广泛用于抗菌，抗病毒，抗炎，和心血管药，如睾酮3r还原酶抑制剂，作为5-ht4受体拮抗剂，并作为中枢神经系统抑制剂。因此，氮茚化合物的合成一直备受药物学家、生物学家和化学家的关注。

2、中氮茚衍生物是一类含有10个π电子和跨环氮原子的杂环化合物，是吲哚的等电子体。中氮茚天然产物以及它们的很多类似物具有非常重要的生物活性，如细胞毒性、诱变性、抗癌性、抗菌以及抗生物氧化性等。

3、在过去的几十年中，中氮茚在药物分子，电致发光材料和荧光染料等领域具有广泛的应用前景，受到了越来越多的关注。其中，多取代中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一种重要合成物，具有多种特殊性能，且被用于多个领域。特别是当中氮茚环上有三个取代基时,它就具有抑制组胺h3受体、抗痉挛及消炎等药物活性，通过1,3-偶极环加成能生成这种类型的中氮茚化合物。

4、专利cn 102276601 b公开了一种中氮茚衍生物的制备方法。它是以乙醛酸烷基酯、α-溴代苯乙酮衍生物和吡啶为原料，在碳酸钠存在下，在有机溶剂中回流反应12～24小时，经过水洗和萃取、浓缩、柱层析或重结晶纯化过程得到中氮茚衍生物。

5、专利cn 105801576 a提供了一种中氮茚化合物的合成方法，该方法以吡啶叶立德与苯丙炔醛为原料，在碱性环境中温和的条件下合成中氮茚衍生物。

6、专利cn 114014858 a公开了多取代中氮茚衍生物的制备方法，该方法由卤代化合物和吡啶衍生物、喹啉衍生物或异喹啉直接制取的n-取代吡啶鎓盐，在亚硝酸盐存在下和缺电子烯烃反应，制备出的多取代中氮茚衍生物，大大降低了现有技术制备多取代中氮茚衍生物的生产成本。

7、在近十年的研究中，人们不断努力开发高效的合成中氮茚衍生物的方法，并致力于实现中氮茚的c-h区域选择性官能化。在这一领域，本领域研究人员在中氮茚区域选择性的c-h二硒基化、二羰基化、甲酰胺化、二硫代氨基甲酸酯化、二硫化和解构性环芳构化上取得了很大的研究进展，但是构建含有酯基，酰胺，三氟甲基，氰基，磷酸二乙酯等官能团的中氮茚类化合物还未见报道。

8、基于此，本发明选择了一种具有多种反应性、空气稳定、无异味、易操作的1,4-两性硫代吡啶盐为原料，其通过分子内环加成反应与重氮类化合物产生的卡宾前体进行亲核反应，得到[4+1]环化产物多官能化中氮茚衍生物。官能化中氮茚具有较低生物毒性，和较高生物活性等良好优点，广泛应用于制药、发光材料等行业。本发明公开了一种高效的铜催化合成多官能化中氮茚的新方法，并对合成的化合物的紫外吸收和荧光发射光谱进行测试，表明该类化合物具有较强荧光发射强度。

技术实现思路

1、本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种铜催化合成多官能化中氮茚衍生物的制备方法，该方法反应底物适用范围广、高效、无添加剂、收率高，所得产物具有较强的荧光发射强度。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供了一种铜催化合成多官能团化中氮茚衍生物的制备方法，以1，4-两性硫代吡啶盐与重氮化合物为原料，在铜催化剂的作用下反应，反应式为：

4、

5、其中，

6、r、r1、r2各自独立选自氢原子；取代或未取代的烷基、膦酸二甲酯基、酮羰基、醛基、卤素、胺基、氰基、酰胺基或酯基；

7、a选自如所述反应式中位置被n+取代的环烷基、杂环基。

8、优选地，

9、r选自氢原子；取代或未取代的c1-c20烷基，所述取代的取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、芳基；

10、r1选自氢原子；取代或未取代的c1-c20烷基，所述取代的取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、芳基；

11、r2选自氢原子；取代或未取代的c1-c20烷基、膦酸二甲酯基、c1-c20酮羰基、c1-c20醛基、卤素、胺基、氰基、酰胺基或c1-c20酯基，所述取代的取代基选自c1-6烷基、c1-6烷氧基、卤素、芳基；

12、a选自如所述反应式中位置被n+取代的c3-c20环烷基、c3-c20杂环基。

13、优选地，

14、r选自氢原子；取代或未取代c1-c10烷基，所述取代的取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、芳基；

15、r1选自氢原子；取代或未取代c1-c10烷基，所述取代的取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、芳基；

16、r2选自氢原子；取代或未取代c1-c10烷基、膦酸二甲酯基、c1-c10酮羰基、c1-c10醛基、卤素、胺基、氰基、酰胺基或c1-c10酯基，所述取代的取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、芳基；

17、a选自如所述反应式中位置被n+取代的c3-c10环烷基、c3-c10杂环基，所述杂环基的杂原子选自硫、氮、氧。

18、优选地，

19、r选自氢原子；取代或未取代c1-c6烷基，所述取代的取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、芳基；

20、r1选自氢原子；取代或未取代c1-c6烷基，所述取代的取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、芳基；

21、r2选自氢原子；取代或未取代c1-c6烷基、膦酸二甲酯基、卤素、胺基、氰基、酰胺基或c1-c6酯基，所述取代的取代基选自c1-3烷基、c1-3烷氧基、卤素、芳基；

22、a选自如所述反应式中位置被n+取代的吡咯环、苯环、萘环。

23、进一步优选地，r选自氢原子或甲基；

24、r1为甲基；

25、r2选自甲酸乙酯基、三氟甲基、膦酸二甲酯基、酰胺基或氰基；

26、a选自以下结构式：

27、

28、优选地，所述铜催化剂选自cubr和cui中的至少一种。

29、优选地，所述铜催化剂的浓度为2-8mol％；进一步优选地，所述铜催化剂的浓度为5mol％。

30、优选地，所述反应使用的溶剂选自dce、mecn、meoh和toluene中的至少一种；进一步优选地，所述反应使用的溶剂选自dce和toluene中的至少一种。

31、优选地，所述反应的条件为：反应温度为70-110℃，反应时间为10-20h；进一步优选地，所述反应的条件为：反应温度为80℃，反应时间为12h。

32、优选地，所述原料1，4-两性硫代吡啶盐与重氮化合物的摩尔比为1:1.2-1.5。

33、优选地，所述铜催化剂与原料1，4-两性硫代吡啶盐的摩尔比为20:1。

34、优选地，所述溶剂与原料1，4-两性硫代吡啶盐的摩尔比为0.5-2:1。

35、优选地，所述的一种铜催化合成多官能团化中氮茚衍生物的制备方法，所述反应式为：

36、

37、其中，基团r、r1、r2为烷基。

38、优选地，所述的一种铜催化合成多官能团化中氮茚衍生物的制备方法，所述反应式为：

39、

40、其中，基团r为烷基。

41、优选地，所述的一种铜催化合成多官能团化中氮茚衍生物的制备方法，所述反应式为：

42、

43、其中，基团r为烷基。

44、优选地，所述的一种铜催化合成多官能团化中氮茚衍生物的制备方法，所述反应式为：

45、

46、优选地，所述的一种铜催化合成多官能团化中氮茚衍生物的制备方法，所述反应式为：

47、

48、优选地，所述的一种铜催化合成多官能团化中氮茚衍生物的制备方法，所述反应式为：

49、

50、除非有说明，本文所用的术语“烷基”包括具有特定数目碳原子的支链和直链饱和的脂肪烃基团，包括所有异构体。烷基的常用缩写例如甲基可以用“me”或ch3表示，乙基可以用“et”或ch2ch3表示，丙基可以用“pr”或ch2ch2ch3表示，丁基可以用“bu”或ch2ch2ch2ch3表示等。例如“c1-4烷基”(或“c1-c4烷基”)是指具有特定数目碳原子的直链或支链烷基，包括所有异构体。c1-4烷基包括正、异、仲和叔丁基、正和异丙基，乙基和甲基。术语“c1-10烷基”等具有类似的含义。

51、术语“烷氧基”表示通过氧桥连接的标明数目碳原子的直链和支链烷基。

52、术语“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代(f)、氯代(cl)、溴代(br)和碘代(i))。

53、术语“芳基”是指芳香的单和多碳环系统，其中在多环系统中各个碳环是稠合的或通过单键相互连接。一般芳基包括苯基、萘基和亚联苯基。

54、术语“杂环”是指碳原子及非碳原子构成的环状结构，环中的非碳原子举例如氮、氧和硫等。一般杂环基包括吡啶、喹啉、托烷、吩噻嗪、苯并二氮杂卓、呋喃、吡唑酮和嘧啶。

55、本发明所述的铜催化合成三取代官能化中氮茚的方法，其机理在于：其表达式如图1所示。其机理可能是：首先，重氮化合物与铜(i)催化剂相互作用生成铜卡宾中间体a，并释放氮气。然后将卡宾部分插入1，4-两性硫代吡啶盐1a中，得到环化络合物b。除去中间体b中的铜(i)催化剂，生成相应的吡啶并[2，1-c][1，4]噻嗪中间体c，再经分子michale加成生成稠合中间体d。中间体d通过脱硫反应和互变异构化反应生成中中氮茚3a。

56、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

57、本发明技术方案制备三官能化中氮茚的方法，简单易于操作，反应底物适用范围广，收率较高，方法新颖。此外，该类化合物具有较强荧光发射强度，在制药工业、合成化学和材料科学方面具有广阔的应用前景。