一种简单高效制备L-草铵膦的方法

本发明是涉及一种简单高效制备l-草铵膦的方法，属于有机合成。

背景技术：

1、草铵膦作为一种低毒、高效、广谱的非选择性有机磷类除草剂，随着百草枯在全世界范围内的逐渐退市，具有越来越广阔的市场前景，因此草铵膦的制备工艺也受到精细化工行业和研究机构越来越多的关注。

2、工业上用于生产草铵膦的方法主要包括热裂解-aca工艺[(a)us4336206[p],1982.06.22；(b)us4549995[p],1985.10.29；(c)us4599207[p],1986.07.08]和strecker工艺[us4510102[p],1985.04.09]，这两种工艺只能得到草铵膦的外消旋体混合物，外消旋体混合物含有l型和d型2种异构体，但其中只有l构型具有除草活性。使用l-草铵膦除草不仅可使用药量减半，提高经济性，降低环境压力，而且活性和除草性能也优于外消旋体的草铵膦[李嘉宁,赵静喃,孟庆伟.草铵膦制备工艺研究进展[j].农药,2020,59(12):859-866]。目前虽然已经开发了多种不同的化学方法用于l-草胺膦的选择性合成，但生产大规模的纯l-异构体的成本仍然显著高于外消旋混合物的成本[pest manag.sci.2018,74,2265-2276]。

3、l-草胺膦的制备方法主要可以分为动态动力学拆分法、手性原料法、手性辅助剂法和不对称催化法四种。

4、通过外消旋草铵膦的直接手性拆分可以获得l-草铵膦，但理论收率最高仅为50％，通过动态动力学拆分可以将d-构型消旋化，使反应收率提高。knorr[us5767309[p],1998.06.16]和张大永[王志坚,张大永.l-草铵膦的合成[j].现代农药,2019,18(2):21-23]分别使用(-)-奎宁和手性ni催化剂以较高收率制备得到高纯度的l-草铵膦，但knorr报道的方法需要较高的设备成本，张大永报道的方法中使用了价格昂贵的手性辅基，不适合工业化生产。

5、目前已报道使用l-谷氨酸[tetrahedron 1992,48,8263-8270]、l-蛋氨酸[chin.chem.lett.2006,17,177-179]、l-天冬氨酸[tetrahedron lett.1992,33,2669-2672]等为手性原料来制备得到高纯度的l-草铵膦产品，其中以谷氨酸为原料的方法需要在钯或者铜催化下发生消除反应，随后再与甲基亚磷酸单丁酯在自由基引发剂引发下发生自由基加成反应。此外，这些方法的反应总收率较低且反应步骤繁琐，不易实现工业化。

6、目前已报道使用d-缬氨酸甲酯[tetrahedron lett.1987,28,1255-1258]和(s)-2-羟基-3-蒎酮[bull.chem.sol.jpn.1987,60,1761-1766]为手性辅助剂来制备l-草铵膦。但是，使用d-缬氨酸甲酯为手性辅助剂时需要在-78℃的低温下反应，工业上难以达到，只适用于实验室制备l-草铵膦；使用(s)-2-羟基-3-蒎酮为手性辅助剂时得到的l-草铵膦产品的e.e.值较低，且原料结构比较复杂，成本较高，不易实现工业化。

7、不对称催化法包括不对称催化加氢法[(a)j.org.chem.1991,56,1783-1788；(b)wo2006104120[p],2006.10.05]、不对称strecker法[wo2008035687[p],2008.03.27]和不对称michael加成法[zl201510450698.1[p],2015.12.09]三种。其中，不对称催化加氢法使用的手性配体价格昂贵；不对称strecker法使用的(ch3)3sicn原料成本也较高，且还需要在低温下反应；不对称michael加成法的总收率和e.e.值均不高，难以应用于工业化。

8、综上所述可见，目前制备l-草胺膦的方法要么路线长、操作繁琐，要么反应条件比较苛刻，要么采用的原料或试剂昂贵，总体上均不适合工业化生产，因此，有必要开发出一种适合工业化生产的简单高效制备l-草铵膦的方法。

技术实现思路

1、针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种适合工业化生产的简单高效制备l-草铵膦的方法。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、一种简单高效制备l-草铵膦的方法，包括如下合成路线中的步骤a～b～c：

4、

5、所述的步骤a是由式1化合物(即：n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸-1-甲酯)与n-羟基邻苯二甲酰亚胺在缩合剂和催化剂存在下进行缩合反应得到式2化合物；所述的步骤b是由式2化合物与甲基亚磷酸二乙酯在光催化条件下进行脱羧膦酰化反应得到式3化合物；所述的步骤c是由式3化合物先后进行酸性水解反应和氨化反应得到l-草铵膦。

6、一种实施方案，步骤a的操作包括：使式1化合物在有机溶剂(优选二氯甲烷dcm)中，与n-羟基邻苯二甲酰亚胺在缩合剂(优选二环己基碳二亚胺，即dcc)和催化剂(优选4-二甲氨基吡啶，即dmap)存在下，于室温进行缩合反应得到式2化合物。

7、一种优选方案，步骤a中，式1化合物:n-羟基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1:(1～2)，式1化合物:缩合剂的摩尔比为1:(1～2)。

8、一种优选方案，步骤a中，所述缩合剂选用二环己基碳二亚胺(即dcc)，所述催化剂选用4-二甲氨基吡啶(即dmap)。

9、一种实施方案，步骤b的操作包括：使式2化合物在有机溶剂(优选氯苯)中与甲基亚磷酸二乙酯在光催化剂、亲核试剂存在下和光照射下或在光催化剂、金属催化剂、亲核试剂存在下和光照射下，于室温进行脱羧膦酰化反应得到式3化合物。

10、一种优选方案，步骤b中，所述的光照射为蓝光照射。

11、一种优选方案，步骤b中，式2化合物:甲基亚磷酸二乙酯的摩尔比为1:(1～5)；式2化合物:亲核试剂的摩尔比为1:(1～3)。

12、一种优选方案，步骤b中，以式2化合物为基准，光催化剂的用量为1～5mol％，金属催化剂的用量为0～30mol％(当金属催化剂的的用量为0时，即代表反应过程中不添加金属催化剂)。

13、一种优选方案，步骤b中，所述光催化剂选用1,2,3,5-四(二苯胺基)-4,6-二氰基苯(即4dpaipn)或1,2,3,5-四(咔唑基)-4,6-二氰基苯(即4czipn)，所述金属催化剂选用铜催化剂(优选cu(oac)2)，所述亲核试剂选用phcooli。

14、一种实施方案，步骤c的操作包括：使式3化合物先在酸性水溶液(优选盐酸水溶液)中进行水解反应得到水解产物，再使所得水解产物与氨水进行氨化反应得到l-草铵膦。

15、本发明中，式1化合物(n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸-1-甲酯)可以直接采用市售商品，也可以自制，其制备方法如下：

16、

17、是先将l-谷氨酸与二碳酸二叔丁酯(即：boc酸酐)在碱(优选三乙胺)存在下进行反应得到n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸；得到的n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸先与醋酸酐反应得到酸酐产物，得到的酸酐产物再与甲醇钠反应得到式1化合物。

18、一种实施方案，l-谷氨酸与二碳酸二叔丁酯的反应过程中，l-谷氨酸:二碳酸二叔丁酯:碱的摩尔比为1:(1～1.5):(1.5～2.5)。

19、一种实施方案，由n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸制备式1化合物的过程中，n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸:醋酸酐:甲醇钠的摩尔比为1:(3～10):(1.5～2.5)。

20、与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：

21、本发明以n-叔丁氧羰基-l-谷氨酸-1-甲酯(式1化合物)为原料，经过缩合反应、脱羧膦酰化反应、水解和氨化反应制得l-草铵膦，所述方法具有操作简单、原料易得、成本低廉、反应条件温和、适合工业化生产等优点，对l-草铵膦的工业化应用具有重要意义。