一种高纯度阿哌沙班及其制备方法与流程

本发明属于原料药合成，具体涉及一种高纯度阿哌沙班及其制备方法。

背景技术：

1、阿哌沙班是一种口服丝氨酸蛋白酶抑制剂，2011年在欧盟批准上市，由辉瑞和百时美施贵宝联合研发。临床用于降低非瓣膜性心房颤动(nvaf)患者中风和血栓的风险，以及治疗腿部静脉(深静脉血栓形成)或肺部(肺栓塞)中的血凝块，降低刚刚接受过髋关节或膝关节置换手术的人的腿部和肺部形成血凝块的风险。在国内仅用于股骨头置换术后预防静脉血栓，治疗方案与传统肝素相比在record试验和advance试验中优势明显。

2、阿哌沙班的化学式为1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1h-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺，cas号为：503612-47-3，其结构式如式iii所示：

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4、目前，现有技术中公开的阿哌沙班合成工艺包括以下方案：

5、(1)申请号为wous09056824的2010年专利，公开了一种阿哌沙班的合成路线，此路线用对碘苯胺和戊氯戊酰氯为原料合成阿哌沙班，具体合成路线如式iv所示。但是，在此技术方案中，所用原料昂贵，工艺复杂，收率低，且易产生较多杂质。

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7、(2)百时美施贵宝公司在2003年公开世界专利wo2003/04968以对碘苯胺为原料合成阿哌沙班的路线，但收率低成本高昂，百时美施贵宝公司又在2007年公开了阿哌沙班的工艺专利us2006/0069258，原料由对碘苯胺更换为对硝基苯胺，具体合成路线如式v所示。但在其方案，中间还原硝基使用了昂贵的钯碳，虽然收率有所提高但还是不适用于工业生产。

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9、由此可见，现有技术中阿哌沙班的生产工艺中普遍存在原料价格昂贵，收率低，杂质不可控导致纯度不够等问题，严重限制其工业生产。因此，采用成本低廉、易于采购的原料，以简单工艺制备得到高纯度阿哌沙班产品，是本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种高纯度阿哌沙班的制备方法，以化合物1和2为原料，在非均相条件下，使用相催化剂，使化合物1与化合物2在反应溶剂中，通过胺酯交换反应制备得到阿哌沙班粗品；再将粗品纯化析晶，从而得到易于制备且产品纯度高的阿哌沙班产品。

2、为实现上述目的，本发明提供一种高纯度阿哌沙班的制备方法，具体包括以下步骤：

3、步骤s1：将化合物1和化合物2投入到反应溶剂中，加入相催化剂，搅拌溶解；缓慢加入甲醇钠，搅拌反应，监控反应结束后，加水淬灭，过滤，收集滤饼，烘干，得到阿哌沙班粗品；

4、步骤s2：将阿哌沙班粗品投入到纯化溶剂中，搅拌溶解，加入活性炭脱色，过滤，收集滤液降温析晶，烘干，得到阿哌沙班纯化品；

5、步骤s3：将阿哌沙班纯化品投入到良性溶剂中，加热溶解，以不良溶剂析晶，降温至养晶温度，养晶，过滤，干燥，得到阿哌沙班精品。

6、在一优选的实施方式中，所述化合物1和化合物2分别具有式i和式ii的结构式：

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8、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述化合物1、化合物2和甲醇钠的质量比为1：(0.9-2.3)：(0.20-0.24)，更优选的，所述化合物1、化合物2和甲醇钠的质量比为1：2.3：0.23。

9、本发明中化合物1和2是反应物，甲醇钠是二者反应催化剂；加入相催化剂可以利用不同反应物及离子在溶剂中溶解差异，从而在非均相条件下进行传质(负离子转移)，进而能够提高反应速度。本发明步骤1采用胺酯交换反应，较传统工艺投入少，原材料廉价易得，工艺简单易操作，适合工业化。而且本发明所用甲醇钠用量较低，有减少催化剂用量的效果。

10、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述反应溶剂包括甲酰胺、甲苯、二氯甲烷中的一种或多种；更优选的，所述反应溶剂为二氯甲烷。

11、本发明所选择的溶剂甲酰胺既是反应物又可以做溶剂，较少杂质合成；而使用甲苯或二氯甲烷等溶剂，主要考虑后处理及回收便利性。

12、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述反应溶剂与化合物1的质量比为(2-10)：1；更优选的，所述反应溶剂与化合物1的质量比为(3-6)：1。

13、如果溶剂用量过少，固体物料溶解或分散不好，不利于反应；如果溶剂用量过多，反应物浓度低、反应慢和反应不完全。因此，本发明中设计上述配比，以提高反应效果。

14、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述相催化剂包括季铵盐或冠醚任意一种；更优选的，所述季铵盐包括四丁基溴化铵或者四丁基氯化铵。

15、本发明中，选择上述相催化剂可以在非均相条件下，起到异相传质或浸润作用，从而可有效提高反应速度。

16、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述相催化剂与化合物1物质的量之比为(0-0.5)：1；更优选的，所述相催化剂与化合物1物质的量之比为(0.001-0.5)：1；最优选的，所述相催化剂与化合物1物质的量之比为(0.01-0.1)：1。

17、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述搅拌溶解温度为20℃-90℃，在此温度下，有利于化合物1和化合物2在反应溶剂中充分溶解，优选的，所述搅拌溶解温度为40℃-60℃。

18、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述甲醇钠的产品状态可以为固体或者甲醇钠甲醇溶液，上述产品状态均可实现本发明技术方案，只要甲醇钠质量与化合物1和化合物2的质量比在前述范围内即可。甲醇钠在本发明中作为化合物1和化合物2反应的催化剂，化合物1与甲醇钠的质量比为1：0.20-0.24。经实际实验探究发现，如果甲醇钠用量低于此配比，则反应过程较慢，还会造成化合物1反应不完全，产物收率降低；如果甲醇钠用量多于此配比，虽然反应过程会加快，但杂质较多增大，不利于控制产品质量。

19、在一优选的实施方式中，步骤s1中，当使用的甲醇钠为固体时，可以采用分批加入的方式，当使用的甲醇钠为甲醇钠甲醇溶液时，可以采用缓慢滴加的方式。所述甲醇钠甲醇溶液的制备方法为将甲醇钠溶于甲醇中，优选的，甲醇钠在溶液中的质量浓度为15％-25％，更优选的，甲醇钠在溶液中的质量浓度为20％-25％。

20、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述监控反应结束为tlc或hplc监控至反应终点，即化合物1原料点消失或反应完全。

21、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述收集滤饼后，为去除反应试剂，还可用纯化水淋洗滤饼。

22、在一优选的实施方式中，步骤s1中，所述烘干条件以本领域技术人员所知的装置和条件即可，本发明中不作限定。优选的，所述烘干条件为：在50℃-60℃温度下，以真空干燥或鼓风干燥装置处理1-2h。

23、在一优选的实施方式中，步骤s2中，所述纯化溶剂包括甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷、水中的一种或多种；优选的，所述纯化溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二氯甲烷与水制备的混合溶剂。

24、在一优选的实施方式中，步骤s2中，所述纯化溶剂与阿哌沙班粗品的质量比为(3-20)：1。

25、在一优选的实施方式中，步骤s2中，所述搅拌溶解温度为20℃-90℃，在此温度下，阿哌沙班粗品在溶剂中的溶解度更高，优选的，所述搅拌溶解温度为40℃-60℃。

26、在一优选的实施方式中，步骤s2中，所述活性炭与阿哌沙班粗品的质量比为(0.5％-10％)：1，优选的，所述活性炭与阿哌沙班粗品的质量比为(1％-5％)：1。

27、在一优选的实施方式中，步骤s2中，所述活性炭脱色温度为20-90℃，活性炭脱色时间为10分钟以上。

28、在一优选的实施方式中，步骤s2中，所述降温析晶温度为0℃-30℃，优选的，所述降温析晶温度为5℃-10℃。

29、在一优选的实施方式中，步骤s2中，所述烘干条件以本领域技术人员所知的装置和条件即可，本发明中不作限定。优选的，所述烘干条件为：在50℃-60℃温度下，以真空干燥或鼓风干燥装置处理1-2h。

30、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述良性溶剂包括甲酰胺、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、氯仿、二氯甲烷中的一种或多种。

31、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述良性溶剂与阿哌沙班纯化品的质量比为(3-30)：1，优选的，所述良性溶剂与阿哌沙班纯化品的质量比为(5-10)：1。

32、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述加热溶解温度为40℃-90℃，优选的，所述加热溶解温度为40℃-60℃。

33、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述不良溶剂包括水、甲苯、乙酸乙酯的一种或多种。

34、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述不良溶剂与阿哌沙班纯化品的质量比为(3-30)：1，优选的，所述不良溶剂与阿哌沙班纯化品的质量比为(5-10)：1。

35、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述良性溶剂与所述不良溶剂的质量比为1:(1-10)，更优选的，所述良性溶剂与所述不良溶剂的质量比为1:(1-2)，最优选的，所述良性溶剂与所述不良溶剂的质量比为1:2。

36、在本发明中，步骤s3中以两种或以上混合溶剂条件下的重结晶，将步骤s2得到的阿哌沙班纯化品先用溶解度大的溶剂(良性溶剂)溶清后，再向该溶液中加入溶解度较小的溶剂(不良溶剂)，使阿哌沙班进行重结晶，以提高产品纯度。

37、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述降温速率为20℃-30℃/h。

38、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述养晶温度为5℃-30℃。所述养晶时间为0.5-5h，更优选的，所述养晶温度为2-3h。

39、在一优选的实施方式中，步骤s3中，所述烘干条件以本领域技术人员所知的装置和条件即可，本发明中不作限定。优选的，所述烘干条件为：在50℃-60℃温度下，以真空干燥或鼓风干燥装置处理2-6h。

40、本发明的另一目的在于提供一种上述任意一项方法制备得到的高纯度阿哌沙班产品。本发明以精简的配方、成本低廉的原料，制备出高品质的阿哌沙班产品，具有良好的经济效益。制备得到的阿哌沙班粗品纯度在98％以上，收率90％以上。制备得到的阿哌沙班精品纯度99.9％以上，最大单杂0.05％以下，收率90％以上。

41、与现有技术相比，本发明的技术方案具有如下优点：

42、1、本发明采用非均相反应条件，并通过相催化剂加入控制，使得反应副产物减少，得到收率较高、质量更好的阿哌沙班产品。

43、2、本发明所用原料配方精简、用量较少，整体制备方法工艺简单、易于操作，对设备和能耗要求低，尤其适合大规模工业化生产。制备得到的阿哌沙班产品纯度均在99.94％以上，收率都在98％以上，具有高收率、高品质的有益效果。