头孢哌酮杂质A的制备方法与流程

本发明涉及头孢哌酮酸领域，具体涉及一种头孢哌酮杂质a的制备方法。

背景技术：

1、头孢哌酮杂质a的化学名为(5ar,6r)-6-[[(2r)-2-[[(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-羰基]氨基]-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基]-5a,6-二氢-3h,7h-氮杂并[2,1-b]呋喃[3,4-d][1,3]噻嗪-1,7(4h)-二酮，其英文名为(5ar,6r)-6-[[(2r)-2-[[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)-carbonyl]amino]-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-5a,6-dihydro-3h,7h-azeto[2,1-b]furo[3,4-d][1,3]thi azine-1,7(4h)-dione，结构式如式(i)所示：

2、

3、头孢哌酮在生产和储存过程中会产生一系列的杂质，这些杂质的产生对头孢哌酮产品的质量有严重的影响，使其失去抗菌活性，影响疗效，甚至是产生毒副作用。各国药典都对头孢哌酮中的杂质进行了严格的控制，其中欧洲药典明确列出了6种有机杂质，杂质a是其中一个。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种工艺简单，产品纯度高的头孢哌酮杂质a的制备方法，通过该方法制备的头孢哌酮杂质a可作为头孢哌酮检测中的对照品。

2、为了实现上述目的，本发明提供一种头孢哌酮杂质a的制备方法，该方法包括：

3、(1)在酰氯化试剂的存在下，对氧哌嗪酸进行酰氯化处理，生成氧哌嗪酸的酰氯化物；

4、(2)在硅烷化试剂存在下，对7-氨基头孢烷酸进行硅烷化处理，生成7-氨基头孢烷酸的硅烷化物；

5、(3)氧哌嗪酸的酰氯化物与7-氨基头孢烷酸的硅烷化物反应，生成中间体化合物(ⅰ)；

6、中间体化合物(i)；

7、(4)中间体化合物(ⅰ)在青霉素酰化酶的作用下水解，生成中间体化合物(ⅱ)；

8、中间体化合物(ii)；

9、(5)在第一析晶溶剂、第一有机溶剂和环合试剂的存在下，对中间体化合物(ii)进行酯化环合反应，得到头孢哌酮杂质a。

10、本发明提供了一种制备头孢哌酮杂质a的方法，该方法具有工艺简单，制备得到的头孢哌酮杂质a的纯度高，可作为头孢哌酮检测中的杂质对照品。

11、本发明中使用青霉素酰化酶实现了中间体化合物(ⅱ)的制备，并使用对甲基苯磺酸类试剂在非水溶剂中实现了头孢哌酮杂质a的环合酯化反应，降低了杂质的产率，提升了产品的纯度。

技术特征：

1.一种头孢哌酮杂质a的制备方法，其特征在于，该方法包括：

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述酰氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷和氯化亚砜中的至少一种，优选为三氯氧磷；

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，步骤(1)中，所述酰氯化处理的方法包括：向含有氧哌嗪酸的第一有机溶剂和第二有机溶剂的混合液中加入酰氯化试剂并进行反应，生成氧哌嗪酸的酰氯化物；

4.根据权利要求1-3中任意一项所述的方法，其中，所述硅烷化试剂选自三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺、n-甲基叔丁基二甲基硅基三氟乙酰胺和n-甲基三甲基硅基三氟乙酰胺中的至少一种，优选为n,o-双(三甲基硅基)乙酰胺；

5.根据权利要求1-4中任意一项所述的方法，其中，步骤(2)中，所述硅烷化处理在第二有机溶剂的存在下进行；

6.根据权利要求1-5中任意一项所述的方法，其中，步骤(3)中，所述反应的方式包括：在-60℃至-20℃条件下将氧哌嗪酸的酰氯化物与7-氨基头孢烷酸的硅烷化物混合，然后在-40℃至-20℃条件下反应，得到中间体化合物(ⅰ)；

7.根据权利要求1-6中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：对步骤(3)中反应后的产物进行结晶处理；

8.根据权利要求1-7中任意一项所述的方法，其中，步骤(4)中，所述水解的条件包括：温度为5-20℃，优选为10-15℃；ph为7-9；

9.根据权利要求1-8中任意一项所述的方法，其中，步骤(5)中，所述第一析晶溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；

10.根据权利要求1-9中任意一项所述的方法，其中，该方法还包括：在第二析晶溶剂的存在下，对酯化环合反应后的产物进行析晶处理；

技术总结
本发明涉及头孢哌酮酸领域，公开了头孢哌酮杂质A的制备方法，该方法包括：(1)在酰氯化试剂的存在下，对氧哌嗪酸进行酰氯化处理，生成氧哌嗪酸的酰氯化物；(2)在硅烷化试剂存在下，对7‑氨基头孢烷酸进行硅烷化处理，生成7‑氨基头孢烷酸的硅烷化物；(3)氧哌嗪酸的酰氯化物与7‑氨基头孢烷酸的硅烷化物反应，生成中间体化合物(Ⅰ)；(4)中间体化合物(Ⅰ)在青霉素酰化酶的作用下水解，生成中间体化合物(Ⅱ)；(5)在第一析晶溶剂、第一有机溶剂和环合试剂的存在下，对中间体化合物(II)进行酯化环合反应，得到头孢哌酮杂质A。本发明所述的方法工艺简单，能够获得纯度高的头孢哌酮杂质A，用于头孢哌酮检测作为对照品。

技术研发人员：刘宏飞,常华,冯涛,雷娜,孔喜
受保护的技术使用者：国药集团威奇达药业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16