一种四价铂酯炔配合物、可降解高聚物、纳米胶束及其制备方法与应用

本发明属于化学合成药物，具体涉及一种四价铂配合物、可降解高聚物、纳米胶束及其制备方法与应用。

背景技术：

1、铂类药物是癌症化疗中不可缺少的一线药物，诸如顺铂、卡铂、奥沙利铂等传统铂类化疗药物占据了目前使用的癌症化疗药物的半壁江山，但其存在的全身性毒性和肿瘤细胞耐药性限制了它的治疗效果和临床应用。因此，有必要探索替代策略来减轻副作用及改善铂类药物的药代动力学特征。

2、四价铂前药因其惰性程度高、轴向配体易修饰、可在癌细胞内部与还原物质作用释放高活性二价铂阻碍细胞分裂以及更长的体循环时间与更低的毒性，受到研究者们的广泛关注，随后上千种新型铂药被相继开发，然而由于小分子单一的治疗模式、稳定性与体循环时间不足、可控性与选择性也待提升等缺陷，使其临床应用大大受限。

3、纳米递送载体不仅能够提升抗癌药物溶解性、延长体循环时间、可控地释放与降解，灵活地嵌入靶向基团与不同药物实现多功能诊疗一体，通过正常组织与肿瘤间的差异(epr效应)实现药物在肿瘤部位的最大化积累，从而极大改善了传统铂药的脱靶毒性与肿瘤细胞耐药性现状。因此新型纳米载体体系的研发尤其是四价铂前药聚合物载药体系的设计对铂药的开发和临床转化具有重要意义，成为了科学家研究的热门。

4、抗癌药物一般通过物理封装、聚合物接枝或者静电络合等方式嵌入载药体系，这些方式往往存在过早释放、载药量少、不可控释放等缺陷，而设计四价铂前药作为单体参与合成聚合物则可以很好克服这一缺陷，比如公开号为cn105254867a的中国专利文献公开了一种四价铂前药的共聚物，其四价铂前药的设计为二羧酸的衍生物，进一步与二胺和聚乙二醇偶联生成两亲性三嵌段配位直链高分子，其纳米颗粒具有极高的载药量、序列精确的链段分布，但其合成需要较长的反应时间，多种催化剂参与，单体转化率低，且难以制备大分子量的聚多肽；公开号为cn105254836a的中国专利文献公开了一种光敏四价铂前药的共聚物，其制备方法通过双氧水氧化得到双羟基配位的光敏四价铂前药，进而与异腈、聚乙二醇共聚得到两亲性三嵌段聚合物，但其单体官能团耐受性不足、异腈气味刺激性强、单体转化率虽有所提升，但聚合物可调控性弱，分子量也不容乐观；黄宇彬课题组报道了一种双叠氮的四价铂前药单体，与酯炔在60℃条件下反应48h得到两亲性的嵌段共聚物(j.mater.chem.b,2017,5,2115-2125)，然而叠氮单体的制备、存储、使用存在潜在的爆炸风险，且反应需要较高温度以及较长的反应时间，进一步限制了它的应用范围。

5、2017年，唐本忠课题组报道了酯基活化的二元炔基单体与二元胺基单体的无催化自发点击聚合反应。该反应条件温和，聚合单体简单易得，聚合物产率高，分子量高，原子经济性高，且具有优异的区域选择性和立体选择性，在室温无催化剂条件下反应3h即可以高产率(最高可达99％)得到高分子量(重均分子量最高可达64400)的反马氏e式加成聚合物(j.am.chem.soc.2017,139,5437-5443)。受此激励，我们设计合成了四价铂前药的酯炔单体，与二胺单体、单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2共聚得到分子量高达40000的三嵌段共聚物，且该聚β烯胺酯结构具有酸性和活性氧响应的性质，为多功能四价铂前药聚合物载体的设计合成提供了新的参考与借鉴思路。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种四价铂酯炔配合物、可降解高聚物、纳米胶束及其制备方法与应用；四价铂酯炔配合物可特异性响应肿瘤微环境中的还原物质，与二胺反应生成的烯胺酯结构还具有酸性环境响应的性质；高聚物制备条件温和简易，分子量可达35200，铂药载药量高达33.91％；纳米胶束可在肿瘤微环境中高效降解、释放抗癌活性药物，具有较高的抗肿瘤活性和较低的细胞毒性。

2、本发明的目的通过以下技术方案实现：

3、本发明首先提供了一种四价铂酯炔配合物，具有式(ⅰ)所示结构：

4、

5、式(ⅰ)中，所述选自：

6、本发明还提供了一种四价铂酯炔配合物的制备方法，包括如下：

7、步骤一：将二价铂配合物与双氧水反应，得到四价铂配合物；

8、步骤二：将步骤一得到的四价铂配合物与三异丙基硅基丙炔酸酐或叔丁基二甲基硅基丙炔酸酐反应，得到四价铂酯炔配合物中间体；

9、步骤三：将步骤二得到的四价铂酯炔配合物中间体加入tbaf、acoh反应，得到四价酯炔铂配合物；

10、优选的是，所述的二价铂配合物为顺铂、卡铂和奥沙利铂中的至少一种。

11、优选的是，所述的步骤二的反应温度为40-70℃，反应时间为12-24h。

12、优选的是，所述的四价铂配合物与三异丙基硅基丙炔酸酐或叔丁基二甲基硅基丙炔酸酐的摩尔比为1：(2-6)。

13、优选的是，所述步骤三的反应温度为室温，反应时间为12-24h。

14、优选的是，所述的四价铂酯炔配合物中间体、tbaf和acoh的摩尔比为1：(2-4)：(4-8)。

15、本发明还提供了一种可降解高聚物，具有式(ⅱ)所示结构：

16、

17、其中，表示单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2；

18、表示二胺；

19、表示上述的四价酯炔铂配合物，所述的四价铂酯炔配合物的数量为10-40个；

20、所述之间通过烯胺键连接。

21、优选的是，所述的单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2的数均分子量为1000-10000。

22、优选的是，所述的二胺为n,n'-二甲基-1,6-己二胺、1,3-二(4-哌啶基)丙烷或4，4‘-((1，2-二苯醚-1，2-二基)双(4，1-苯醚))双(氧))双(n-正丙基丁烷-1-胺)中的至少一种。

23、优选的是，所述的四价铂酯炔配合物具有如下结构：

24、

25、本发明还提供了一种可降解高聚物的制备方法，包括如下：

26、将上述四价铂酯炔配合物和二胺反应，再和单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2反应得到可降解高聚物。

27、优选的是，所述的四价铂酯炔配合物和二胺、单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2反应，具体步骤为：

28、①将二胺加入四价铂酯炔配合物中反应，得到反应溶液；

29、②将单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2加入上述的溶液中反应，得到可降解高聚物。

30、优选的是，所述四价铂酯炔配合物、二胺和单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2的摩尔比为1：(0.8-0.9)：(0.2-0.3)。

31、优选的是，所述的①的反应温度为室温，反应时间为1-3h。

32、优选的是，所述的②的反应温度为室温，反应时间为6-12h。

33、本发明还提供了一种纳米胶束，由上述可降解高聚物制备得到。

34、本发明还提供了一种纳米胶束的制备方法，包括如下：

35、将所述可降解高聚物溶于有机溶剂中，超声下滴加蒸馏水，搅拌，自然挥发除掉有机溶剂，得到纳米胶束。

36、本发明还提供了上述的四价铂酯炔配合物、上述可降解高聚物和上述的纳米胶束在制备抗癌药物中的应用。

37、本发明的有益效果：

38、本发明首先提供了一种四价铂酯炔配合物，结构式如式(i)所示，可特异性响应肿瘤微环境中的还原物质，与二胺反应生成的烯胺酯结构还具有酸性环境响应的性质。

39、本发明还提供了一种可降解高聚物，结构式如式(ⅱ)所示，该可降解高聚物将具有还原响应四价铂酯炔配合物引入聚合物主链，长烷基链或芳香环作为疏水段，单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2封端作为亲水段，通过可酸性响应的烯胺酯结构连接，高聚物分子量可达35200，铂药载药量高达33.91％。

40、本发明还提供了一种可降解高聚物的制备方法，该方法通过的炔-胺基点击聚合简单将四价铂酯炔配合物、二胺、单甲醚聚乙二醇mpeg-nh2一锅法搅拌即可得到分子量高达35200的高聚物，所述方法条件温和，可在室温无催化剂条件下自发进行，聚合单体简单易得，聚合物产率高，分子量高，原子经济性高。

41、本发明还提供上述可降解高聚物制备得到的纳米胶束，纳米胶束可在肿瘤微环境中高效降解、释放抗癌活性药物，具有较高的抗肿瘤活性和较低的细胞毒性。