一种抗雄性激素类药物中间体及其合成方法与应用与流程

本发明涉及一种抗雄性激素类药物中间体及其合成方法与应用，属于医药中间体合成的。

背景技术：

1、前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤，随着人口老龄化以及饮食结构的变化，前列腺癌的患者的发病率和死亡率近年来上升趋势明显。

2、抗雄性激素类药物是治疗前列腺癌的一线药物之一，主要代表药物有阿帕鲁胺，恩杂鲁胺，比卡鲁胺等。

3、

4、关于上述抗雄性激素类药物的共同中间体4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈，公开号为cn1810775a 的专利公开了以间氟三氟甲苯为原料合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的路线：

5、。

6、该专利的工艺路线长，第一步溴代反应需要用到大量的硫酸、醋酸；第二步氰化需要进行蒸馏分离产物；最后氨化步骤需要高温加压条件。该专利的整体路线操作繁琐，氨化步骤生产安全风险大。

7、此外，公开号为cn111072517b 的专利公开了以2-溴-5-氟三氟甲苯为原料合成4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈的路线：

8、。

9、该专利的工艺路线长，第一步反应需要用到格式试剂及二氧化碳气体；第二步氨化反应需要高温加压条件；最后一步脱水反应需要用到氯化亚砜。该专利整体路线的每一步中间体都需分离纯化，整体操作繁琐，使用的试剂及反应条件提高了生产风险。

技术实现思路

1、本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种抗雄性激素类药物中间体及其合成方法与应用，能够通过成本低，操作易于执行、效率高产率高的合成工艺获得一种抗雄性激素类药物中间体 4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈。

2、一方面，本发明提供一种抗雄性激素类药物中间体的合成方法，包括以下步骤：

3、利用一锅法，以间氨基三氟甲苯为原料，进行溴代反应和氰化反应，获得一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈；

4、所述抗雄性激素类药物包括阿帕鲁胺、恩杂鲁胺和比卡鲁胺。

5、进一步的，所述一锅法指溴代反应无需后处理，即未分离纯化得溴代反应产物直接作为氰化反应的原料，简化合成工艺过程。

6、进一步的，氰化反应包括后处理；

7、氰化反应的后处理包括：

8、控制反应液体系内温为室温，向反应液中加入去离子水和乙酸乙酯后，搅拌、过滤、对滤液分层，并用去离子水洗涤有机相；

9、浓缩除去有机相的乙酸乙酯，并用乙醇重结晶，获得一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈。

10、进一步的，氰化反应的后处理中：

11、所述向反应液中加入去离子水和乙酸乙酯中：去离子水的体积为反应液体积的20倍；乙酸乙酯的体积为反应液体积的10倍；

12、所述搅拌的搅拌时间为15分钟；

13、所述用去离子水洗涤有机相中：用去离子水洗涤有机相两次，每次洗涤时，去离子水的体积为有机相体积的5倍；

14、所述用乙醇重结晶中：乙醇为50wt%乙醇，乙醇的体积为有机相体积的10倍。

15、进一步的，所述溴代反应包括以下步骤：

16、将间氨基三氟甲苯溶于有机溶剂中后，控制反应液体系内温恒定，并将溴代试剂分批加入反应液，搅拌反应，获得4 氨基 2 三氟甲基溴苯。

17、进一步的，所述溴代反应中：

18、所述有机溶剂选自n,n-二甲基甲酰胺、n,n-甲基乙酰胺、n-甲基吡咯烷酮或环己酮中的一种或多种；

19、在一些优选的实施例中，所述溴代试剂选自n-溴代琥珀酰亚胺或二溴海因中的一种或多种；

20、在一些优选的实施例中，所述将溴代试剂分批加入反应液为将溴代试剂等分为20批次加入反应液，每批次间隔10分钟；

21、在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与溴代试剂摩尔比为1:（0.95~1.2）中的任一点值；

22、在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与有机溶剂的质量体积比为1:（3~10）w/vol中的任一点值；

23、在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温恒定为0-50 °c中的任一点值；

24、在一些优选的实施例中，所述搅拌反应的反应时间为0.5-3小时中的任一点值。

25、进一步的，所述溴代反应中：

26、所述有机溶剂为n-甲基吡咯烷酮；

27、在一些优选的实施例中，所述溴代试剂为二溴海因；

28、在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与溴代试剂摩尔比为1:1.05；

29、在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与有机溶剂的质量体积比为1:5 w/vol；

30、在一些优选的实施例中，所述反应液体系内温恒定为10-20 °c中的任一点值。

31、进一步的，所述氰化反应包括以下步骤：

32、将氰化亚铜加入溴代反应的产物中，并加热反应，获得一种抗雄性激素类药物中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈。

33、进一步的，所述氰化反应中：

34、所述加热反应的反应温度为140-200 °c中的任一点值；

35、在一些优选的实施例中，所述加热反应的反应时间为3-7小时中的任一点值。

36、在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与氰化亚铜摩尔比为1:（0.8~1.5）中的任一点值。

37、进一步的，所述氰化反应中：

38、所述加热反应的反应温度为150-160 °c中的任一点值；

39、在一些优选的实施例中，所述间氨基三氟甲苯与氰化亚铜摩尔比为1:1.0。

40、另一方面，本发明提供一种抗雄性激素类药物中间体，通过上述的抗雄性激素类药物中间体的合成方法合成；

41、所述抗雄性激素类药物中间体为4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈。

42、进一步的，所述抗雄性激素类药物包括阿帕鲁胺、恩杂鲁胺和比卡鲁胺。

43、另一方面，本发明提供上述的雄性激素类药物中间体或上述合成方法获得的雄性激素类药物中间体在制备雄性激素类药物中的应用。

44、具体实施例：

45、下面对本发明作进一步描述。以下实施例仅用于更加清楚地说明本发明的技术方案，而不能以此来限制本发明的保护范围。

46、本技术利用一锅法，以间氨基三氟甲苯为原料，进行溴代反应和氰化反应，获得一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈，一种合成路线如下：

47、。

48、本技术的抗雄性激素类药物包括阿帕鲁胺、恩杂鲁胺和比卡鲁胺。

49、本技术的一锅法指溴代反应无需后处理，即未分离纯化得溴代反应产物直接作为氰化反应的原料，简化合成工艺过程。

50、本技术的氰化反应包括后处理，氰化反应的后处理包括：

51、控制反应液体系内温为室温，向反应液中加入去离子水和乙酸乙酯后，搅拌过滤、分层，并用去离子水洗涤有机相；

52、浓缩除去有机相的乙酸乙酯，并用乙醇重结晶，获得一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈。

53、实施例

54、本实施例详细介绍了一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈的合成方法。

55、本技术的合成方法包括以下步骤：

56、s1 溴代反应

57、在2 l三口瓶中加入间三氟甲基苯胺100 g，加入n,n-二甲基甲酰胺（dmf） 1 l，将间氨基三氟甲苯溶于n,n-二甲基甲酰胺（dmf）中；

58、控制反应液体系内温为10-20 °c，将114.9 g n-溴代琥珀酰亚胺（nbs）等分为20批次，依次加入反应液中，每批次加入反应液的间隔时间为10分钟；

59、搅拌反应1 h，获得4 氨基 2 三氟甲基溴苯。

60、s2氰化反应

61、溴代反应结束后，向溴代反应的应液中加入氰化亚铜55.7 g，将反应液体系的内温升至150-160 °c，并搅拌反应5 h，获得一种抗雄性激素类药物中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈。

62、应用时，本实施例的氰化反应包括后处理。

63、氰化反应结束后，将反应液降至室温，向反应液中加入水2 l和乙酸乙酯1 l后，搅拌15 min、过滤、对滤液分层， 并用500 ml×2去离子水洗涤有机相两次；

64、浓缩除去有机相中的乙酸乙酯，并用50wt%乙醇1 l对有机相重结晶后，过滤，获得一种抗雄性激素类药物的中间体78.1 g。

65、用1h nmr检测法检测，抗雄性激素类药物的中间体为4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈：1h nmr (400 mhz, dmso) δ 7.64 (d, j= 8.4 hz, 1h), 7.00 (s, 1h), 6.81 (d, j= 8.1hz, 1h), 6.70 (s, 2h)。

66、本实施例获得的4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈的纯度为99.1%，两步收率为67%。

67、实施例

68、本实施例详细介绍了一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈的合成方法。

69、本技术的合成方法包括以下步骤：

70、s1 溴代反应

71、在2 l三口瓶中加入间三氟甲基苯胺100 g，加入n,n-二甲基甲酰胺（dmf）1 l，将间氨基三氟甲苯溶于n,n-二甲基甲酰胺（dmf）中；

72、控制反应液体系内温为10-20 °c，将93.2 g 二溴海因等分为20批次，依次加入反应液中，每批次加入反应液的间隔时间为10分钟；

73、搅拌反应1 h，获得4 氨基 2 三氟甲基溴苯。

74、s2氰化反应

75、溴代反应结束后，向溴代反应的应液中加入氰化亚铜56 g，将反应液体系的内温升至150-160 °c，并搅拌反应5 h，获得一种抗雄性激素类药物中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈。

76、应用时，本实施例的氰化反应包括后处理。

77、氰化反应结束后，将反应液降至室温，向反应液中加入水2 l和乙酸乙酯1 l后，搅拌15 min、过滤、对滤液分层， 并用500 ml×2去离子水洗涤有机相两次；

78、浓缩除去有机相中的乙酸乙酯，并用50wt%乙醇1 l对有机相重结晶后，过滤，获得一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈73.2 g。

79、本实施例获得的4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈的纯度为99.2%，两步收率为63%。

80、实施例

81、本实施例详细介绍了一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈的合成方法。

82、本技术的合成方法包括以下步骤：

83、s1 溴代反应

84、在2 l三口瓶中加入间三氟甲基苯胺100 g，加入n –甲基吡咯烷酮1 l，将间氨基三氟甲苯溶于n –甲基吡咯烷酮中；

85、控制反应液体系内温为10-20 °c，将115 g n-溴代琥珀酰亚胺 （nbs）等分为20批次，依次加入反应液中，每批次加入反应液的间隔时间为10分钟；

86、搅拌反应1 h，获得4 氨基 2 三氟甲基溴苯。

87、s2氰化反应

88、溴代反应结束后，向溴代反应的应液中加入氰化亚铜56 g，将反应液体系的内温升至150-160 °c，并搅拌反应5 h，获得一种抗雄性激素类药物中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈。

89、应用时，本实施例的氰化反应包括后处理。

90、氰化反应结束后，将反应液降至室温，向反应液中加入水2 l和乙酸乙酯1 l后，搅拌15 min、过滤、对滤液分层， 并用500 ml×2去离子水洗涤有机相两次；

91、浓缩除去有机相中的乙酸乙酯，并用50wt%乙醇1 l对有机相重结晶后，过滤，获得一种抗雄性激素类药物的中间体4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈82.1 g。

92、本实施例获得的4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈的纯度为99.0%，两步收率为71%。

93、实施例1以 n,n-二甲基甲酰胺（dmf）作为有机溶剂，n-溴代琥珀酰亚胺（nbs）为溴代试剂，两步后的总收率为67%；实施例2以n,n-二甲基甲酰胺（dmf）作为有机溶剂，二溴海因为溴代试剂，两步后的总收率为63%；实施例3以n-甲基吡咯烷酮（nmp）作为有机溶剂，n-溴代琥珀酰亚胺（nbs）为溴代试剂，步后的总收率为71%。综上实施例可知：以间氨基三氟甲苯为原料时，以n-甲基吡咯烷酮（nmp）作为有机溶剂，n-溴代琥珀酰亚胺（nbs）为溴代试剂获得的4 氨基 2 三氟甲基苯甲腈的收率最高。

94、以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变形，这些改进和变形也应视为本发明的保护范围。