一种具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用

本发明属于截短侧耳素衍生物，具体涉及一种具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、截短侧耳素是上世纪50年代首次从高等真菌pleurotus multilus(fr.)sacc.和pleurotus passecke-rianuspilat中分离出的一种具有抗菌活性的双萜类化合物。尽管截短侧耳素抑菌活性较低，但通过对该化合物经过结构改造，尤其在c-14位酯基上连接一个硫醚基的侧链，可显著提高该类化合物的抑菌活性。截短侧耳素及其衍生物是在核糖体水平上抑制细菌蛋白质的合成，该类化合物结合在核糖体肽基转移酶(ptc)的v结构域，其中，三元母核结合于a位点的活性口袋中，而侧链部分覆盖了trna与核糖体结合的p位点，通过抑制细菌蛋白质的合成而达到抑菌目的。正是由于这种特殊的作用机制，截短侧耳素及其衍生物在体内和体外均有着良好的抗阳性耐药菌的活性，以及较好的药代动力学性质和较低的耐药性。cn 114853782 a公开了具有嘧啶侧链的截短侧耳素衍生物，不同结构的衍生物对耐药菌的抑制作用差异明显，具有较强抑菌作用的衍生物具有嘧啶环连接5元含s杂环结构，而且其对支原体的抑制效果未知。

2、通过对截短侧耳素结构改造，已研发出泰妙菌素、沃尼妙林、瑞他莫林和lefamulin四种药物。其中，前两种作为兽用药物用于治疗或预防由brachyspirahyodysenteriae和mycoplasma spp.引起的疾病。后两种作为人用药物，分别治疗由葡萄球菌和链状球菌引起的伤口感染皮肤感染和社区获得性细菌性肺炎。

技术实现思路

1、本发明的第一个目的是为了提供一种对耐药菌和支原体都具有明显抑制作用的化合物，该化合物是具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物。

2、本发明的第二个目的是提供上述化合物的应用。

3、本发明的第三个目的是提供上述化合物的制备方法。

4、本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：

5、一种具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物，其结构特点是：所述化合物具有如下结构式：

6、

7、结构式中，r为脂肪族胺基。

8、作为优选的，所述化合物的结构式如式(ⅰ)、式(ⅱ)：

9、

10、上述具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物在制备抗耐药菌和抗支原体药物中的应用。

11、作为优选的，所述抗耐药菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、无乳链球菌，所述支原体包括鸡毒支原体、猪鼻支原体。

12、上述具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物的制备方法，所述方法的步骤如下：

13、

14、步骤i：式1化合物与对甲苯磺酰氯在65℃、碱性条件下反应生成式2化合物；

15、步骤ii：式2化合物与硫脲在65℃、碱性条件下反应生成式3化合物；

16、步骤iii：式3化合物与焦亚硫酸钠在90℃反应生成式4化合物；

17、步骤iv：式4化合物与2,4-二氯-1,3,5-三嗪在0℃、碱性条件下反应生成式5化合物；

18、步骤v：式5化合物与二甲胺在30℃反应生成式(ⅰ)化合物；

19、步骤vi：式5化合物在碱性条件下，先与2-溴乙胺盐酸盐在-10℃反应，再与二甲胺反应得式(ⅱ)化合物；

20、其中，步骤i、步骤ii和步骤iii采用一锅法实现。

21、本发明具有以下有益效果：

22、相较于现有的截短侧耳素类化合物，本发明提供的具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物对多种阳性菌，如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、鸡毒支原体、猪鼻支原体等，均具有显著的抑制作用，抑制作用优于泰妙菌素，为同时具有抗耐药菌和抗支原体的药物提供了新的选择。

技术特征：

1.一种具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物，其特征是：所述化合物具有如下结构式：

2.根据权利要求1所述的具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物，其特征是：所述化合物的结构式如式(ⅰ)、式(ⅱ)：

3.权利要求1或2所述的具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物在制备抗耐药菌和抗支原体药物中的应用。

4.根据权利要求3所述的应用，其特征是：所述抗耐药菌包括金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、无乳链球菌，所述支原体包括鸡毒支原体、猪鼻支原体。

5.权利要求2所述的具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物的制备方法，其特征是：所述方法的步骤如下：

技术总结
本发明公开了一种具有三嗪侧链的截短侧耳素类化合物，侧链的三嗪环上含有脂肪族胺基取代基；并提供了其制备方法和应用。该化合物对多种阳性菌，如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、鸡毒支原体、猪鼻支原体等，均具有显著的抑制作用，为同时具有抗耐药菌和抗支原体的药物提供了新的选择。

技术研发人员：尚若锋,刘勤勤,张红娟,王胜义,王盼盼,刘宇,王学红,郝宝成
受保护的技术使用者：中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16