一种新型2-甲基吲哚啉抗肿瘤化合物及其制备方法与应用

本发明属于医药领域，具体涉及一种新型2-甲基吲哚啉抗肿瘤化合物及其制备方法与应用。

背景技术：

1、癌症是全球范围内的重大公共卫生问题。癌症病人不仅要承受沉重的经济负担，心理上也备受折磨。在全球癌症中，胃癌的发病率居第5位，死亡率居第4位。前列腺癌是男性泌尿生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一。据国际癌症研究机构对2020年全球癌症发病率和病死率统计，前列腺癌的发病率和病死率分别居男性实体恶性肿瘤的第2位和第5位。肝癌为世界上发病率排名第6的恶性肿瘤。近年来，肝癌治疗手段不断发展，但肝癌复发率仍处于较高水平。研究显示，肝癌患者术后5年内复发转移率高达40％～70％。开发能够治疗胃癌、前列腺癌和肝癌的新颖广谱抗肿瘤药物对治疗恶性肿瘤具有重要的临床意义。

2、吲哚啉(英文名称indoline)又名2,3－二氢吲哚(2,3-dihydroindole)；2,3-二氢-1h-吲哚(2,3-dihydro-1h-indole)；简称idn；吲哚啉在常温常压下为无色至黄色透明液体，可燃，对眼睛、皮肤有刺激作用，对人体有害。微溶于水，稳定。化学式为c8h9n。吲哚啉主要用于合成吲哚类的衍生产品，例如吲哚啉类染料、太阳能电池的敏剂，具有良好的光电转化性能。它也是医药、植物生长调节剂的中间体。近年来，研究发现含有吲哚啉片段的小分子化合物具有潜在的抗肿瘤活性。但目前尚未有相关药物和简单合成方法。

技术实现思路

1、为解决上述问题，本发明提供了一种新型2-甲基吲哚啉化合物，结构式如下：其中，r1与r2取代基片段包括

2、

3、

4、进一步的，上述新型化合物包括：

5、

6、本发明还提供了上述新型2-甲基吲哚啉化合物的制备方法，其特包括以下步骤：2-甲基吲哚啉a与氯乙酰氯b溶解于二氯甲烷中，在碱性条件下，适宜温度反应若干时间；加入水萃取2—4次，加入饱和食盐水萃取2—4次，无水硫酸钠干燥10—14小时；抽滤，有机层浓缩制备中间体c；有机溶剂中，加入二硫化碳、含有不同取代基的仲胺，在碱性条件下，适宜温度反应若干时间；抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解完全；乙酸乙酯有机层加入水萃取三次，加入饱和食盐水萃取三次，干燥剂干燥10—14小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物d1-d12；洗脱剂选择乙酸乙酯及石油醚混合。

7、进一步的，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4－二氧六环、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种。

8、进一步的，所述碱性条件的ph为8-13。

9、进一步的，所述反应的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、硅胶、分子筛的任意一种或者两种混合物。

10、进一步的，所述适宜温度反应的温度为0-60℃，反应时间为5-16h。

11、进一步的，所述洗脱剂中乙酸乙酯及石油醚的比例为：乙酸乙酯/石油醚＝8/1-12/1。

12、本发明公开了上述化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

13、本发明还提供了一种抗肿瘤药物组合物，所述药物组合物以上述化合物为活性成分；所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

14、本发明具有以下有益效果：

15、本发明采用简单高效的反应合成了一类新颖结构2-甲基吲哚啉化合物，由中间体c制备目标化合物d-d12的总收率达70％以上。本发明中化合物体外抗肿瘤活性试验发现新颖结构2-甲基吲哚啉化合物对人胃癌细胞mgc803、人前列腺癌细胞22rv1、人肝癌细胞hepg2的生长具有明显抑制作用，表明该类新颖结构2-甲基吲哚啉化合物可以作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。

技术特征：

1.一种新型2-甲基吲哚啉化合物，其特征在于，结构式如下：其中，r1与r2取代基片段包括

2.根据权利要求1所述的一种新型2-甲基吲哚啉化合物，其特征在于，所述新型化合物包括：

3.如权利要求1-2所述任意一项新型2-甲基吲哚啉化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：2-甲基吲哚啉a与氯乙酰氯b溶解于二氯甲烷中，在碱性条件下，适宜温度反应若干时间；加入水萃取2—4次，加入饱和食盐水萃取2—4次，无水硫酸钠干燥10—14小时；抽滤，有机层浓缩制备中间体c；有机溶剂中，加入二硫化碳、含有不同取代基的仲胺，在碱性条件下，适宜温度反应若干时间；抽滤，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解完全；乙酸乙酯有机层加入水萃取三次，加入饱和食盐水萃取三次，干燥剂干燥10—14小时，柱层析洗脱制备新颖结构化合物d1-d12；洗脱剂选择乙酸乙酯及石油醚混合。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、二氯甲烷、氯仿、甲苯、1,4－二氧六环、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯中的至少一种。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述碱性条件的ph为8-13。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述反应的干燥剂为无水硫酸钠、无水硫酸镁、硅胶、分子筛的任意一种或者两种混合物。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述适宜温度反应的温度为0-60℃，反应时间为5-16h。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述洗脱剂中乙酸乙酯及石油醚的比例为：乙酸乙酯/石油醚＝8/1-12/1。

9.一类如权利要求1或2所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

10.一种抗肿瘤药物组合物，其特征在于，所述药物组合物以权利要求1或2中所述的化合物为活性成分；所述药物组合物还包括药学上可接受的载体或赋形剂。

技术总结
本发明公开了一类新型2‑甲基吲哚啉抗肿瘤化合物及其制备方法与应用，属于医药领域。本发明采用简单高效的合成方法制备了新颖结构的抗肿瘤药物。其具有如下结构通式：本发明中化合物体外抗肿瘤活性试验发现新颖结构2‑甲基吲哚啉化合物对人胃癌细胞MGC803、人前列腺癌细胞22RV1、人肝癌细胞HePG2的生长具有明显抑制作用，表明该类新颖结构2‑甲基吲哚啉化合物可以作为抗肿瘤药物开发的先导化合物或者候选化合物。

技术研发人员：付冬君
受保护的技术使用者：北京中医药大学
技术研发日：
技术公布日：2024/1/16