杂环类化合物及其医药用途的制作方法

本公开涉及杂环化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其作为krasg12d抑制剂在治疗癌症中的用途。

背景技术：

1、ras基因是重要的原癌基因，因发现于大鼠肉瘤病毒而得名，其编码的ras蛋白定位于细胞膜内侧，能与gtp/gdp结合并可在gtp酶激活蛋白(gap)的协助下水解gtp。通过在活性(gtp结合型)和非活性(gdp结合型)构象之间相互转化，ras蛋白控制着生长因子和细胞因子等信号传递过程中的“开”与“关”，在细胞增殖、分化、衰老和凋亡等生命过程起重要作用(bos j l等人，cell,2007,129(5):865-877)。人类ras基因家族有三个成员：哈维大鼠肉瘤病毒致癌同源物(hras)、神经母细胞瘤大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(nras)和克尔斯滕大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物(kras)，其中kras主要在肠、肺和胸腺中表达(rajalingamk等人，biochim biophys acta,2007,1773(8):1177-1195)。

2、研究表明，超过30％的人类肿瘤中存在ras基因突变，其中kras突变约占86％(riely g j等人，proc am thorac soc,2009,6(2):201-205)。对于kras突变，12位甘氨酸(g12)的突变约占80％，而g12d突变(12位甘氨酸突变为天冬氨酸)是g12突变的主要突变形式。(prior i a等人，cancer res,2012,72(10):2457-2467)。g12处突变会降低gap的催化活性，最终促使ras持续激活，使之无法有效调控细胞信号转导，进而促进肿瘤的发生与发展。

3、目前，krasg12d已成为颇具吸引力的抗癌靶点。

技术实现思路

技术特征：

1.式(i)化合物或其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述r1选自卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；

3.根据权利要求1或2所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，x选自单键、-s-、-o-、或任选地被一个或多个rx取代的如下基团：-nh-、或-n(c1-6烷基)-；

4.根据权利要求1-3任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述y选自任选地被一个或多个ry取代的c1-4亚烷基；

5.根据权利要求1-4任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述r2选自-oh、-nh2、-cn、c1-3烷基氨基、二c1-3烷基氨基、或任选地被一个或多个r2a取代的如下基团：3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；

6.根据权利要求1-5任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述z选自单键、-s-、-o-、或任选地被一个或多个rz取代的如下基团：-nh-、或-n(c1-6烷基)-；

7.根据权利要求1-6任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r3选自h或任选地被一个或多个r3a取代的如下基团：c1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、3-10元环烷基c1-4亚烷基、3-10元杂环基c1-4亚烷基、6-10元芳基c1-4亚烷基、或5-10元杂芳基c1-4亚烷基；

8.根据权利要求1-7任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，r4选自h、卤素、-cn、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c1-6卤代烷基、c1-6卤代烷氧基、3-12元环烷基、3-12元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；

9.根据权利要求1-8任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述环a选自任选地被一个或多个r5取代的如下基团：3-6元环烷基、5-10元杂环基、6-10元芳基、或5-10元杂芳基；

10.根据权利要求1-9任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述每个r5独立地选自卤素、-cn、-oh、-nh2、或任选被一个或多个r5a取代的如下基团：c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c1-6烷氧基、c1-6烷基氨基、二c1-6烷基氨基、c1-6烷硫基、3-12元环烷基、6-10元芳基、5-10元杂芳基、或3-12元杂环基；

11.根据权利要求1-10任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其选自式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)或式(vi)化合物或其药学上可接受的盐，

12.根据权利要求1-11任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

13.根据权利要求1-12任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐，其选自：

14.一种药物组合物，其包含权利要求1-13任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐；进一步地，还包括药学上可接受的辅料。

15.权利要求1-13任意一项所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或者权利要求14所述的药物组合物在制备治疗疾病的药物中的用途。

技术总结
本申请属于医药领域，涉及杂环类化合物及其医药用途，结构如式(I)所示。本申请还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物以及其在治疗疾病中的用途。

技术研发人员：朱益忠,诸丽娟,梁潮根,王路路,张艳阳,马雪琴,陆源,刘杰,芮伟,刘飞
受保护的技术使用者：正大天晴药业集团股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/5