二氯一甲巯咪唑合镍及其制备方法和应用

本发明属于抗菌药物制备技术及抗菌应用领域，具体而言，涉及二氯一甲巯咪唑合镍及其制备方法和应用。

背景技术：

1、

2、甲巯咪唑(mmi)是一种治疗甲状腺的药物，其结构如图1所示。从中可以看出，氮原子和硫原子可以与金属离子结合，生成配位化合物。经过在剑桥晶体数据库检索查询，甲巯咪唑与镍的配位化合物未见报道。

3、mmi在医学临床上是治疗甲状腺功能亢进的重要药品，其与钴的配合物在抗菌方面的应用也未见报道。由于致病细菌对现有抗生素产生耐药性，导致现有抗生素的疗效大打折扣，甚至失效，因此急需合成制备新的抗菌药物。

技术实现思路

1、为了解决上述现有技术中的不足，本发明提供一种新型抗菌材料即二氯一甲巯咪唑合镍[ni(mmi)cl2]配位化合物，公开了其结构、制备方法以及抗菌方面的应用。我们设计合成了[ni(mmi)cl2]新型配位化合物，利用x射线单晶衍射、粉末衍射、红外反射光谱和热重分析测试对配合物进行了结构表征，通过测定最小抑菌浓度(mic)和最小杀菌浓度(mbc)、抑菌圈实验和平板实验等手段证明了[ni(mmi)cl2]对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强抗菌活性，[ni(mmi)2cl2]抗菌活性能达到常见抗生素的水平，具备成为广谱抗菌剂的潜能。

2、为实现上述目的，本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

3、二氯一甲巯咪唑合镍配位化合物，其化学分子式为[ni(mmi)cl2]，其中ni代表金属镍离子，mmi代表甲巯咪唑，cl代表氯离子。

4、二氯一甲巯咪唑合镍配位化合物，成单晶或粉末形态，所述二氯一甲巯咪唑合镍以ni离子为中心离子，以甲巯咪唑(mmi)和cl离子为配体，mmi上的s与两个ni离子进行配位，并且两个ni离子之间通过两个cl-桥连，最终形成一维双链结构(c12/c1多维结构)。

5、优选的是，该配位化合物的x-射线粉末衍射图在2θ＝11.53°、12.13°、14.50°、15.60°、16.18°、16.43°、19.85°、21.02°、22.11°、23.41°、23.96°28.41°、29.34°、29.69°、31.79°处具有特征衍射峰，且该配合物具有抗菌功能。

6、上述任一方案中优选的是，傅里叶红外光谱测试，在408cm-1、600cm-1、664cm-1、772cm-1、1080cm-1、1144cm-1、1276cm-1、1326cm-1、1564cm-1处有与mmi对应的特征峰，ni(mmi)cl2分别在696cm-1、728cm-1、1456cm-1、1576cm-1处有不同的特征峰。

7、上述任一方案中优选的是，[ni(mmi)cl2]的热重分析数据，失重阶段可分为70℃～160℃和185℃～450℃两段，并在450℃之后持续氧化分解。

8、本发明还公开一种二氯一甲巯咪唑合镍的制备方法，其单晶的制备方法为界面扩散法、乙醚扩散法或水热合成法中的任意一种，大量制备时采用水热合成法。

9、二氯一甲巯咪唑合镍为粉末或晶体，采用六水合氯化镍和甲巯咪唑为原料。

10、上述任一方案中优选的是，所述水热合成法包括以下步骤：

11、(1)取适量六水合氯化镍溶解于第一溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取适量甲巯咪唑溶解于第二溶剂中，超声充分溶解得溶液b；

12、(2)在磁力搅拌下均匀快速地将溶液b滴入溶液a中，搅拌均匀后取适量混合溶液放入反应釜中，重复多次；

13、(3)将反应釜放入高温烘箱中，均匀升温后，保温，再以均匀速度降温至室温，结束后在显微镜下挑取黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

14、优选的是，所述步骤(1)中取0.4g-0.8g六水合氯化镍溶解于40-60ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.2-0.6g甲巯咪唑溶解于20-40ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

15、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.4g六水合氯化镍溶解于40ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.2g甲巯咪唑溶解于20ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

16、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.6g六水合氯化镍溶解于50ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.3g甲巯咪唑溶解于30ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

17、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.8g六水合氯化镍溶解于60ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.6g甲巯咪唑溶解于40ml溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

18、上述任一方案中优选的是，所述第一溶剂和第二溶剂均为无水乙醇。

19、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)搅拌均匀后取8ml混合溶液放入15ml反应釜中，重复8次。

20、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以4-6min/℃升温，在86-92℃保温2880min，再以4-6min/℃降温至室温。

21、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以4min/℃升温，在86℃保温2880min，再以4min/℃降温至室温。

22、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以5min/℃升温，在90℃保温2880min，再以5min/℃降温至室温。

23、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中将反应釜放入高温烘箱中以6min/℃升温，在92℃保温2880min，再以6min/℃降温至室温。

24、上述任一方案中优选的是，所述界面扩散法包括以下步骤：

25、(1)取适量六水合氯化镍溶解于第一溶剂中，超声充分溶解得溶液a，取适量甲巯咪唑溶解于第二溶剂中，超声充分溶解得溶液b，取适量第一溶剂与第二溶剂混合得溶液c；

26、(2)依次取适量溶液a、溶液c、溶液b缓慢滴入试管内，溶液a、溶液c、溶液b按照顺序先后滴入试管内，溶液a为第一层，溶液c为第二层，溶液b为第三层；

27、(3)将试管封口，并在封口处扎多个孔，在试管架上静置，结束后可在试管中部挑出黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

28、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中第一溶剂为去离子水，第二溶剂为无水乙醇。

29、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.2-0.4g六水合氯化镍溶解于20-30ml去离子水中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.1-0.3g甲巯咪唑溶解于10-20ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取30ml去离子水与30ml无水乙醇溶液混合得溶液c。

30、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.2g六水合氯化镍溶解于20ml去离子水中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.1g甲巯咪唑溶解于10ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取30ml去离子水与30ml无水乙醇溶液混合得溶液c。

31、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.3g六水合氯化镍溶解于25ml去离子水中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.15g甲巯咪唑溶解于15ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取35ml去离子水与35ml无水乙醇溶液混合得溶液c。

32、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中将0.4g六水合氯化镍溶解于30ml去离子水中，超声3min充分溶解得溶液a，取0.3g甲巯咪唑溶解于20ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b，取40ml去离子水与40ml无水乙醇溶液混合得溶液c。

33、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中先取1.5-2.5ml溶液a缓慢滴入试管内，为第一层；再取6-10ml溶液c沿试管壁缓慢滴入试管，以密度差始终保持与溶液a分层，为第二层；然后取2-4ml溶液b沿试管壁缓慢滴入试管，为第三层。

34、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中先取1.5ml溶液a缓慢滴入试管内，为第一层；再取6ml溶液c沿试管壁缓慢滴入试管，以密度差始终保持与溶液a分层，为第二层；然后取2ml溶液b沿试管壁缓慢滴入试管，为第三层。

35、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中先取2ml溶液a缓慢滴入试管内，为第一层；再取8ml溶液c沿试管壁缓慢滴入试管，以密度差始终保持与溶液a分层，为第二层；然后取3ml溶液b沿试管壁缓慢滴入试管，为第三层。

36、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中先取2.5ml溶液a缓慢滴入试管内，为第一层；再取10ml溶液c沿试管壁缓慢滴入试管，以密度差始终保持与溶液a分层，为第二层；然后取4ml溶液b沿试管壁缓慢滴入试管，为第三层。

37、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中用保鲜膜将试管封口，并用针头在封口处扎3～6个孔，重复8次后在试管架上静置7～14日，结束后可在试管中部挑出黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

38、上述任一方案中优选的是，所述乙醚扩散法包括以下步骤：

39、(1)取适量六水合氯化镍溶解于溶剂中，超声充分溶解得溶液a，再取适量甲巯咪唑溶解于溶剂中，超声充分溶解得溶液b；

40、(2)取适量溶液a与溶液b在试管中摇匀混合，并封口，在封口处扎多个孔，重复备用；

41、(3)在集气瓶中倒入适量乙醚后，将备用的试管放入，并将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存后取出，在试管内壁出挑取黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

42、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.2-0.4g六水合氯化镍溶解于40-60ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.1-0.3g甲巯咪唑溶解于20-40ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

43、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.2g六水合氯化镍溶解于40ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.1g甲巯咪唑溶解于20ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

44、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.3g六水合氯化镍溶解于50ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.15g甲巯咪唑溶解于30ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

45、上述任一方案中优选的是，所述步骤(1)中取0.4g六水合氯化镍溶解于60ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液a，再取0.3g甲巯咪唑溶解于40ml无水乙醇溶剂中，超声5min充分溶解得溶液b。

46、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取8-12ml溶液a与4-8ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

47、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取8ml溶液a与4ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

48、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取10ml溶液a与6ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

49、上述任一方案中优选的是，所述步骤(2)中取12ml溶液a与8ml溶液b在试管中摇匀混合，并用保鲜膜封口，在封口处扎3～6个孔，重复四次备用。

50、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入18-22ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

51、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入18ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

52、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入20ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

53、上述任一方案中优选的是，所述步骤(3)中在干净得集气瓶中倒入22ml乙醚，再将备用的试管放入，再用保鲜膜将集气瓶封口，于干燥阴暗处保存10～14日取出，在试管内壁出挑取黄绿色晶体[ni(mmi)cl2]。

54、本技术采用水热合成法和溶剂扩散法首次合成了二氯一甲巯咪唑合镍配位化合物的单晶，通过四元衍射法测定了其单晶结构，并通过xrd、ft-ir、tg等手段进行了表征。通过常量稀释法、打孔法和平板实验法测试了两种配位物对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌的抗菌活性。结果表明，[ni(mmi)cl2]对大肠杆菌和枯草芽孢杆菌均具有抗菌能力。

55、本发明还公开了根据上述的制备方法制备获得的二氯一甲巯咪唑合镍在灭菌或制备抗菌消炎药物方面的应用。

56、本发明公开了二氯一甲巯咪唑合镍[ni(mmi)cl2]的结构及其制备方法和抗菌方面的应用。以抗菌应用为目标，设计合成了[ni(mmi)cl2]新型配位化合物。通过界面扩散法或乙醚扩散法培养了其单晶，采用水热法合成了大量粉末，利用x-射线单晶衍射、红外光谱和热重分析对配合物进行了表征；通过测定最小抑菌浓度(mic)和最小杀菌浓度(mbc)、抑菌圈实验、平板实验等手段证明了[ni(mmi)cl2]对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较强抗菌活性，具备成为广谱抗菌剂的潜能。[ni(mmi)cl2]配合物基本已达到与典型抗生素类似的抗菌效果，[ni(mmi)cl2]对枯草芽孢杆菌的抗菌效果与抗生素基本持平，对大肠杆菌的抗菌效果甚至更为优异。

57、与现有技术相比，本发明的有益效果为:

58、本发明设计合成了一种结构新颖的配位化合物二氯一甲巯咪唑合镍，其x射线单晶衍射数据如表1所示，对应的分子结构如图1所示，对应的x射线粉末衍射如图2所示，对应的红外光谱如图3所示，对应的热重分析如图4所示。在表征了结构的基础上，通过抗菌实验证明，[ni(mmi)cl2]具有抗菌能力。