一种皮质类固醇药物杂质化合物、其制备方法及其用途与流程

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种皮质类固醇药物杂质化合物、其制备方法及其用途。

背景技术：

1、皮质类固醇药物包括糖皮质类固醇药物、盐皮质类固醇药物和性激素等。含氟的皮质类固醇药物典型的包括氟轻松、双氟拉松等。氟轻松(fluocinolone acetonide)为含氟的糖皮质激素类药物，化学名11β,21-二羟基-16α,17-[(1-甲基亚乙基)-双(氧)]-6α,9-二氟孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。氟轻松的化学结构如下：

2、

3、氟轻松局部外用可使真皮毛细血管收缩，由于能抑制dna的合成而影响细胞代谢，因而能抑制表皮细胞的增殖或再生，也能抑制结缔组织内纤维细胞的新生和色素细胞的生成，还可稳定细胞内溶酶体膜，防止细胞内溶酶体酶释放组胺而引起组织损伤。氟轻松具有抗炎、止痒、抗增生及免疫抑制等多种作用，临床中可用于各种皮炎、湿疹、银屑病、扁平苔癣及皮肤瘙痒症等。

4、临床药物常用氟轻松的游离形式，或者氟轻松醋酸酯的形式(即醋酸氟轻松，化学名6α,9α-二氟-11β，21-二羟基-16α,17α-[(1-甲基亚乙基)双氧]孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮-21-醋酸酯)。氟轻松可制成单方制剂，也可与其他外用药物制成复方制剂使用。目前已经上市的单方制剂包括乳膏剂、软膏剂、油剂、凝胶剂、外用溶液剂、搽剂、喷雾剂、洗剂等。氟轻松或醋酸氟轻松还可以与水杨酸、冰片、新霉素、维b6、维a酸、氢醌、尿素等组成双组分或三组分或多组分复方，并且全球已有多款复方上市，例如氟轻松维b6乳膏、新霉素氟轻松乳膏、氟轻松氢醌维a酸乳膏等。

5、双氟拉松及醋酸双氟拉松与氟轻松、醋酸氟轻松结构相似且用途相似，上市剂型包括乳膏、软膏等，用于皮炎、瘙痒等炎症。

6、由于氟轻松、醋酸氟轻松及双氟拉松、醋酸双氟拉松等皮质类固醇药物在临床中的大量使用，其安全性需要严格控制，而原料药或制剂制备过程中杂质的引入或生成是导致潜在安全性的重要原因，因此需要对杂质进行充分的研究，确认杂质结构及其对药物安全性的影响。氟轻松、醋酸氟轻松、双氟拉松、醋酸双氟拉松作为已经在临床使用多年的老药，其在欧洲、美国、中国等全球各个地区都已经形成了公认的药物标准，很早以前就确证了数十种相关药物杂质。

7、由于多年来既有标准的存在和参考，国内外企业都忽略了皮质类固醇药物例如氟轻松、醋酸氟轻松、双氟拉松、醋酸双氟拉松的药物杂质的进一步研究，因此近些年来鲜有对皮质类固醇药物杂质新发现的研究报道。然而实际上，随着新的检测技术的发展以及氟轻松原料及制剂制备工艺的改进，对于皮质类固醇药物杂质的研究应当处于不断的变化之中，发现和研究之前未发现的药物杂质对于保证皮质类固醇药物杂质的临床安全性、减少毒副反应等方面具有非常重要的作用。

8、说明书内容

9、现有技术中存在对皮质类固醇药物的杂质种类及其对药物安全性的影响的研究不持续、不充分的问题。为了解决上述技术问题，本发明对皮质类固醇药物杂质进行了持续深入的研究，在现有技术报道的药物杂质以外，发现了全新结构的皮质类固醇药物杂质化合物，此外还提供了该皮质类固醇药物杂质化合物的制备和纯化方法，并且具体研究了其中一种皮质类固醇药物杂质(氟轻松杂质化合物n)的安全性。

10、一方面，本发明提供了一种皮质类固醇药物杂质化合物及其盐，其中皮质类固醇药物杂质化合物结构如式i所示：

11、

12、其中r1选自-h,-coch3；r2选自-oh,-h,-ococh3；r3选自-ch3、-ch2ch3、-h；或r2r3选自-oc(ch3)2o-；优选地，其中r1选自-h,-coch3，r2r3选自-oc(ch3)2o-。

13、皮质类固醇药物杂质化合物存在于皮质类固醇药物原料或含皮质类固醇药物的制剂中，所述皮质类固醇药物原料或制剂在制备过程中使用到含硫试剂或溶剂。

14、进一步地，所述皮质类固醇药物杂质化合物为氟轻松杂质化合物醋酸氟轻松杂质化合物，其选自如下结构：

15、

16、进一步地，所述皮质类固醇药物杂质化合物是双氟拉松杂质化合物或醋酸双氟拉松杂质化合物，其选自如下结构：

17、

18、进一步地，所述的皮质类固醇药物杂质化合物存在于皮质类固醇药物原料或含皮质类固醇药物的制剂中，所述皮质类固醇药物原料或制剂在制备过程中使用到含硫试剂或溶剂。

19、进一步地，所述的含硫试剂或溶剂是指试剂或溶剂本身含有硫，或者试剂或溶剂中所包含的杂质含有硫。

20、进一步地，所述的使用到含硫试剂的氟轻松制剂包括氟轻松氢醌维a酸乳膏等。

21、另一方面，本发明提供了上述皮质类固醇药物杂质化合物的制备方法，其以如下式ii所述的化合物为原料在含硫的氧化剂的存在下反应得到，

22、

23、其中r1选自-h,-coch3；r2选自-oh,-h,-ococh3；r3选自-ch3、-ch2ch3、-h；或r2r3选自-oc(ch3)2o-；优选地，所述r1选自-h,-coch3，r2r3选自-oc(ch3)2o-。

24、进一步地，所述的含硫的氧化剂包括na2s2o5、nahso3、na2so3、硫单质。

25、进一步地，所述的含硫的氧化剂优选na2s2o5或nahso3。

26、进一步地，所述皮质类固醇药物杂质化合物为氟轻松杂质化合物或醋酸氟轻松杂质化合物，所述氟轻松杂质化合物或醋酸氟轻松杂质化合物的制备方法包括如下步骤：将式ii化合物与过量的含硫氧化剂在反应溶剂中搅拌反应获得，反应温度控制在25-80℃，反应1-15天。

27、进一步地，所述的反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、二氧六环中的一种或多种，优选为水、乙醇、乙腈及三者的混合溶液。

28、进一步地，所述的氟轻松杂质化合物或醋酸氟轻松杂质化合物的制备方法中，在反应中用碱性试剂调节反应溶液ph为5-9，优选为调整ph为中性。

29、进一步地，所述的氟轻松杂质化合物或醋酸氟轻松杂质化合物的制备方法，还包括将反应液浓缩、纯化、干燥得到目标杂质化合物的步骤。

30、进一步地，将反应液真空浓缩，浓缩液用相当于原料化合物ii的100-350v/w的甲醇溶解稀释，过滤除去固体或离心取上清液；过滤或离心所得溶液，进一步过滤，采用半制备或制备液相进行分离纯化。

31、进一步地，采用体积比为0.1％三氟乙酸水溶液:乙腈＝(1-9):(1-9)的梯度作流动相，以流量为10-1000ml/min通过液相色谱柱，得到含有所述氟轻松杂质或醋酸氟轻松杂质的溶液，溶液直接浓缩除去溶剂获得浓缩物，冷冻干燥，获得所述氟轻松杂质或醋酸氟轻松杂质。

32、进一步地，为进一步提高氟轻松杂质或醋酸氟轻松杂质的纯度，采用相同的色谱条件进行两次及以上的色谱柱分离纯化。

33、同样地，双氟拉松杂质化合物及醋酸双氟拉松杂质化合物可通过上述相同的方法制备得到。

34、此外，本发明还提供了皮质类固醇药物杂质化合物及其盐作为药物相关物质对照品或药物杂质标准品的用途。

35、进一步地，本发明所述的氟轻松杂质化合物或醋酸氟轻松杂质化合物及其盐作为氟轻松、醋酸氟轻松或氟轻松的其他药用形式的原料药、制剂中的药物相关物质对照品或药物杂质标准品。

36、进一步地，本发明所述的双氟拉松杂质化合物或醋酸双氟拉松杂质化合物及其盐作为双氟拉松、醋酸双氟拉松或双氟拉松的其他药用形式的原料药、制剂中的药物相关物质对照品或药物杂质标准品

37、需要说明的是，如下具体结构的氟轻松杂质化合物在本发明中被称作氟轻松杂质n：

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39、本发明首次发现并制备合成得到了全新结构的皮质类固醇药物杂质化合物，尤其是氟轻松杂质化合物或醋酸氟轻松杂质化合物，通过动物毒性试验验证了其中重要的一种氟轻松杂质化合物n的毒性，给氟轻松的杂质控制及氟轻松制剂的临床安全性研究提供了参考依据。

40、说明书附图说明

41、图1是氟轻松杂质n的高分辨质谱图；

42、图2是氟轻松杂质n的氢谱图；

43、图3是氟轻松杂质n的碳谱图；

44、图4是氟轻松杂质n的dept谱图；

45、图5是氟轻松杂质n的cosy谱图；

46、图6是氟轻松杂质n的hsqc谱图；

47、图7是氟轻松杂质n的noesy谱图。

技术实现思路