一种烷基胺衍生物的制备方法与流程

本发明涉及烷基胺衍生物领域，尤其是涉及一种烷基胺衍生物的制备方法。

背景技术：

1、现有技术中，对于像腹泻、消化性溃疡、甲状旁腺功能亢进症、维持性透析中的继发性甲状旁腺功能亢进症等疾病，可以通过casr（calcium-sensing receptor，钙敏感受体）的激活而改善。

2、其中，casr在人体内广泛表达，尤其在甲状旁腺和肾脏中大量存在。在这些组织中，casr负责细胞外ca2+的精确控制，以保持全身游离的ca2+浓度在1.2-1.4mmol/l之内。casr会因ca2+浓度的升高而负调节甲状旁腺激素(parathyroid hormone, pth)的分泌。在肾脏内，casr会对浓度升高的ca2+作出独立于甲状旁腺激素的反应，进一步降低ca2+的重吸收。当前，casr被发现在甲状旁腺功能亢奋，高钙血症，骨质疏松等疾病中发挥重要作用，显然，具有激活casr的化合物有望作为治疗剂或预防剂用于前述疾病的治疗或预防中。

3、国际专利wo2011108690a1公开了一种具有如下结构的烷基胺衍生物，其不仅具有casr激动剂作用；而且通过casr的激活能够有效治疗或预防相关疾病。所述烷基胺衍生物的结构式为：

4、。

5、同时，欧洲专利ep3305760a1又公开了上述烷基胺衍生物的合成方法，其采用两个含氨基的中间体为原料，通过羰基引入基团形成脲键，然后脱除保护基团，制得烷基胺衍生物。其具体反应步骤如下：

6、。

7、但是，该烷基胺衍生物的制备过程中，中间体之一为取代苯胺，需要采用的羰基引入试剂为羰基二咪唑cdi、光气、三光气、氯甲酸苯酯、碳酸二甲酯等羰基源物料，而这些取代苯胺存在有来源受限或者价格昂贵的问题；同时，在实际制备过程中，还存在有收率不稳定，收率偏低的问题，产品收率不理想，反应效果不佳。由此，基于该类烷基胺衍生物的应用前景，提供一种原料价格较低且易于获取，产品收率理想且稳定，制备过程高效，有利于工业化生产的烷基胺衍生物的制备方法具有重要意义。

技术实现思路

1、为解决现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种烷基胺衍生物的制备方法，原料价格低廉且易于获取，产品收率理想且稳定，制备过程高效，有利于工业化生产。

2、为解决以上技术问题，本发明采取的技术方案如下：

3、一种烷基胺衍生物的制备方法，所述烷基胺衍生物为(s)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸，所述烷基胺衍生物具有如下结构式：

4、。

5、所述烷基胺衍生物的制备方法为，以3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸为原料，通过buchwald-hartwig（布赫瓦尔德-哈特维希）交叉偶联反应或ullman（乌尔曼）偶联反应后，脱除保护基团制得。

6、优选的，所述烷基胺衍生物的制备方法，以3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸和(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯为原料，在催化剂催化下，进行buchwald-hartwig（布赫瓦尔德-哈特维希）交叉偶联反应或ullman（乌尔曼）偶联反应，得到(s)-3-(3-(3-(叔丁氧基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧丙基)脲基)-5-氯-4-甲苯磺酸后，脱除保护基团，制得(s)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。具体反应式如下：

7、；

8、进一步的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸具有如下结构式：

9、；

10、所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的结构式中，x为以下之一的卤族元素：氯、溴、碘。

11、所述(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯具有如下结构式：

12、。

13、优选的，所述催化剂为，含有以下至少一种成分的无机或有机金属化合物：钯、铜、钌。

14、优选的，所述脱除保护基团是采用脱保护试剂，在酸性条件或碱性条件下进行；更优选的，采用脱保护试剂在酸性条件下脱除保护基团；

15、酸性条件下的脱保护试剂，采用以下至少之一：盐酸、溴化氢/乙酸、硫酸、甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸；或采用在乙酰氯/甲醇体系中生成酸的方法；

16、碱性条件下的脱保护试剂，采用无机碱或有机碱。

17、进一步优选的，所述脱除保护基团是在酸性条件下进行，具体是在水和盐酸环境中，升温脱除保护基团。

18、进一步的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的制备方法为，以对甲苯磺酰氯为原料，经氯化反应制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯后，与n-溴代丁二酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺卤化制得3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酰氯，3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酰氯经水解制得3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸。具体反应式如下：

19、。

20、优选的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸，为3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸。所述3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸与(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的具体反应式如下：

21、。

22、优选的，采用对甲苯磺酰氯与n-氯代丁二酰亚胺，氯化制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯。

23、优选的，采用对甲苯磺酰氯与n-氯代丁二酰亚胺，氯化制得3-氯-4-甲基苯磺酰氯；3-氯-4-甲基苯磺酰氯与n-溴代丁二酰亚胺，溴化制得3-溴-5-氯-4-甲苯磺酰氯后，经水解反应制得3-溴-5-氯-4-甲苯磺酸。具体反应式如下：

24、。

25、进一步的，所述水解反应可以采用碱，比如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，胺；或采用水，在1,4-二氧六环环境中加热进行。优选的，所述水解反应，采用水，在1,4-二氧六环环境中加热进行。

26、具体的，所述3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸的制备方法为，室温条件下，将对甲苯磺酰氯加入到浓硫酸中，然后加入n-氯代丁二酰亚胺，加热反应后，冷却至常温，继续加入n-溴代丁二酰亚胺或n-碘代丁二酰亚胺，加热反应后，冷却后冰浴，过滤收集固体物；然后将固体物投入至1,4-二氧六环和水的混合物中，加热反应后，冷却至室温，干燥，得到3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸。

27、进一步的，所述(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备方法为，以(s)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐为原料，与氰酸钠或氰酸钾或氯磺酰异氰酸酯反应，制得(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯。

28、具体的，所述(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯的制备方法为，将(s)-3-氨基-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸叔丁酯盐酸盐投入至去离子水中，升温，保温搅拌条件下，加入氰酸钾或氰酸钾或氯磺酰异氰酸酯；同时维持ph在7.5；然后保温搅拌后，冷却至室温，滤出沉淀物，沉淀物经去离子水洗涤后，干燥，得到(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯。

29、具体的，所述烷基胺衍生物的制备方法为，将3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸、(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯、三(二亚苄基丙酮)二钯-氯仿加合物、3,5-(cf3)2xantphos、干燥cs2co3和1,4-二氧六环混合，在氮气气氛环境中，搅拌加热至100℃，保温搅拌反应后，冷却至室温后，采用乙酸乙酯稀释，过滤除去不溶物后，减压浓缩，获得浓缩残余物；浓缩残余物经脱除保护基团后，制得烷基胺衍生物(s)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。

30、进一步的，浓缩残余物脱除保护基团的方法为，将浓缩残余物与去离子水混合，搅拌加热至50℃，保温滴加盐酸后，保温反应后，升温至70℃，保温反应后，降温至50℃，停止搅拌，保温静置后，冷却，滤出固体沉淀物；固体沉淀物经乙腈和水的混合液洗涤后，干燥，制得(s)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸。

31、与现有技术相比，本发明的有益效果为：

32、（1）本发明的烷基胺衍生物的制备方法，原料价格低廉且易于获取，产品收率理想且稳定，制备过程高效，有效减少生产过程中的废水量，环境友好度高，有利于大规模工业化生产。

33、（2）本发明的烷基胺衍生物的制备方法，采用3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸与(s)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-脲基丙酸叔丁酯为原料，反应制备(s)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸，收率可达90-91%，纯度可达98.05%（hplc面积归一法）。

34、（3）本发明的烷基胺衍生物的制备方法，制备的(s)-2-氨基-3-(3-(3-氯-2-甲基-5-磺基苯基)脲基)丙酸，综合收率可达67.0-68.4%。

35、（4）本发明的烷基胺衍生物的制备方法中，针对3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸进行有效合成，有效提高产品收率，制备过程简洁、高效，制备的3-卤素-5-氯-4-甲苯磺酸收率可达92-95%；相比于现有技术，无需采用硝基的还原过程，有效减少环境污染；同时也无需使用氯甲酸酯、羰基二咪唑cdi、光气、三光气等羰基引入剂，避免有毒试剂的使用，生产过程安全性高，且反应条件温和，有效降低生产成本。