具有抗癌活性的茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物及其合成方法

本发明属于有机合成和药物发现，具体涉及具有抗癌活性的茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物及其合成方法。

背景技术：

1、氮杂稠环类化合物具有多样、高效的药物活性，在新药开发中占有不可替代的重要地位。其中，吡唑并吡唑烷酮衍生物具有显著的抗癌、抗阿尔茨海默氏症、除草和杀虫等活性；茚稠合吡唑则表现出抗抑郁、抗分枝杆菌、抗精神病、抗高血压和抗肿瘤等功效。另外，茚稠合吡唑骨架还是一些具有良好光电应用前景的有机功能材料的主要成分。

2、鉴于吡唑并吡唑烷酮以及茚并吡唑的重要性，构建由这两种特定骨架组成的杂化体化合物——茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物是非常必要的，有望据此发现具有更强生物活性的先导化合物。

3、因此，研究并开发从简单易得的原料出发，经过简便的步骤合成茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物的绿色高效新方法，具有十分重要的理论意义和实用前景。

技术实现思路

1、本发明解决的技术问题是提供了一种新的茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物及其合成方法，该合成方法通过芳基偶氮甲碱亚胺与1-取代环丙醇的反应来实现，具有原料简单易得、条件温和、底物适用范围广、原子经济性高等优点。另外，这类化合物具有显著的抗癌活性，因此具有潜在的药用价值。

2、本发明提供了具有抗癌活性的茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3(包括3a和3b)，其结构通式为：

3、

4、其中r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素或三氟甲基，r1为一元或二元取代；或者r1与苯环共同组成二氧六环并苯基、萘基或n-取代咔唑基，n-取代咔唑基上的取代基为c1-4烷基；r2为取代甲基，取代甲基上的取代基为一元或二元取代的c1-4烷基、苯基、取代苯基、苄基或苯氧基，取代苯基苯环上的取代基为一元或二元取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基或卤素；r3为c1-4烷基、苯基、取代苯基或苄基，取代苯基苯环上的取代基为一元或二元取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基或卤素；r4为c1-4烷基。

5、本发明还提供了上述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3的合成方法，采用的技术方案为：

6、a、茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3a的合成方法，包括如下操作：将芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应制得茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3a，反应方程式为：

7、

8、其中：r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素或三氟甲基，r1为一元或二元取代；或者r1与苯环共同组成二氧六环并苯基、萘基或n-取代咔唑基，n-取代咔唑基上的取代基为c1-4烷基；r2为取代甲基，取代甲基上的取代基为一元或二元取代的c1-4烷基、苯基、取代苯基、苄基或苯氧基，取代苯基苯环上的取代基为一元或二元取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基或卤素；r3为c1-4烷基、苯基、取代苯基或苄基，取代苯基苯环上的取代基为一元或二元取代的c1-4烷基、c1-4烷氧基或卤素。

9、进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂为醋酸铜、单水合醋酸铜、六氟锑酸银或者它们的混合物。

10、进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯或四氢呋喃。

11、进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体([rhcp*cl2]2)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体([ircp*cl2]2)或二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(iii)([rhcp*(mecn)3](sbf6)2)。

12、进一步地，在上述技术方案中，所述芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂的投料摩尔比为1-2:1-3:0.01-0.1:0.5-2。

13、进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为60-90℃。

14、进一步地，在上述技术方案中，所述反应可以在空气或惰性气体氛围中进行。

15、b、茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3b的合成方法，包括如下操作：将芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂和c1-4烷醇混合，升温反应制得茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3b，反应方程式为：

16、

17、其中：r1为氢、c1-4烷基、c1-4烷氧基、卤素或三氟甲基，r1为一元或二元取代；或者r1与苯环共同组成二氧六环并苯基、萘基或n-取代咔唑基，n-取代咔唑基上的取代基为c1-4烷基；r2为异丙基或苯氧基取代甲基；r4为c1-4烷基。

18、进一步地，在上述技术方案中，所述添加剂为醋酸铜、单水合醋酸铜、六氟锑酸银或者它们的混合物。

19、进一步地，在上述技术方案中，所述催化剂为二氯(五甲基环戊二烯基)合铑(iii)二聚体([rhcp*cl2]2)、二氯(五甲基环戊二烯基)合铱(iii)二聚体([ircp*cl2]2)或二(六氟锑酸)三乙腈(五甲基环戊二烯基)铑(iii)([rhcp*(mecn)3](sbf6)2)。

20、进一步地，在上述技术方案中，所述芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂的投料摩尔比为1-2:1-3:0.01-0.1:0.5-2。

21、进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为60-90℃。

22、进一步地，在上述技术方案中，所述反应可以在空气或惰性气体氛围中进行。

23、本发明还提供了上述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3在合成抗癌活性药物中的应用，所述抗癌活性主要为抗a-549、抗ramos和抗hela。

24、发明有益效果：

25、本发明与现有技术相比具有以下优点：(1)合成过程简单、高效，通过芳基偶氮甲碱亚胺与1-取代环丙醇类化合物的一锅串联反应，可以便捷地构建出四环稠和的分子骨架，合成得到茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物，反应原子经济性高，效率高；(2)原料价廉易得，反应条件温和，操作简便；(3)适用范围广，官能团耐受性好；(4)茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物具有显著的抗癌活性，为药物筛选提供了新的结构单元。

26、说明书附图

27、图1为实施例3中化合物3aa的x-射线单晶衍射图；

28、图2为实施例3中化合物3as的x-射线单晶衍射图。

技术特征：

1.茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物，其特征在于，化学结构通式为：

2.如权利要求1所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3a的合成方法，其特征在于，包括如下操作：将芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应制得茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3a，反应方程式为：

3.根据权利要求2所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3a的合成方法，其特征在于：所述添加剂为醋酸铜、单水合醋酸铜、六氟锑酸银中的一种或多种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、甲苯或四氢呋喃；反应温度为60-90℃。

4.根据权利要求2所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3a的合成方法，其特征在于：所述催化剂为[rhcp*cl2]2、[ircp*cl2]2或[rhcp*(mecn)3](sbf6)2。

5.根据权利要求2所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3a的合成方法，其特征在于：所述芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂摩尔比为1-2:1-3:0.01-0.1:0.5-2。

6.如权利要求1所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3b的合成方法，其特征在于，包括如下操作：将芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂和c1-4烷醇混合，升温反应制得茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3b，反应方程式为：

7.根据权利要求6所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3b的合成方法，其特征在于：所述添加剂为醋酸铜、单水合醋酸铜、六氟锑酸银中的一种或多种；反应温度为60-90℃。

8.根据权利要求6所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3b的合成方法，其特征在于：所述催化剂为[rhcp*cl2]2、[ircp*cl2]2或[rhcp*(mecn)3](sbf6)2；所述芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1-取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂摩尔比为1-2:1-3:0.01-0.1:0.5-2。

9.如权利要求1所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物在合成抗癌活性药物中的应用。

10.根据权利要求9所述茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物在合成抗癌活性药物中的应用，其特征在于：所述抗癌活性为抗a-549、抗ramos和抗hela。

技术总结
具体公开了具有抗癌活性的茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物及其合成方法，属于有机合成和药物发现技术领域。将芳基偶氮甲碱亚胺类化合物1、1‑取代环丙醇类化合物2、催化剂、添加剂和有机溶剂混合，升温反应制得茚并吡唑并吡唑烷酮类化合物3A或3B，该类化合物具有显著的抗A‑549、抗Ramos和抗Hela活性，为药物筛选提供了新的结构单元，同时本发明合成过程简单、高效，通过芳基偶氮甲碱亚胺与1‑取代环丙醇类化合物的一锅串联反应，可便捷地构建出四环稠和的分子骨架。

技术研发人员：范学森,杨雪莹,蔡炘原,张新迎
受保护的技术使用者：河南师范大学
技术研发日：
技术公布日：2024/2/25