一种GPR183拮抗剂及其合成方法和应用与流程

本发明涉及药物化学和药物治疗学，尤其涉及一种gpr183拮抗剂及其合成方法和应用，上述gpr183拮抗剂可用于治疗骨关节炎。

背景技术：

1、维持软骨细胞的正常代谢对于改善骨关节炎的发生发展至关重要，软骨细胞中胆固醇代谢的ch25h-cyp7b1-rorα轴在骨关节炎发病机制中发挥重要作用。不同类型的胆固醇羟化酶通过将细胞内胆固醇转化为循环的氧甾醇，参与肝外组织的胆固醇代谢，调节多种生理过程。其中胆固醇羟化酶ch25h和cyp7b1会将胆固醇转化为7α,25-ohc。最新的实验数据显示ch25h和cyp7b1在骨关节炎的软骨细胞中表达上调，关节内注射ch25h和cyp7b1会导致软骨糖胺聚糖减少并引起滑膜炎，敲除ch25h的小鼠在dmm诱导的或代谢相关的创伤后骨关节炎(oa)中具有较轻的骨关节炎病理症状。因此，针对ch25h和cyp7b1参与的代谢轴可能为治疗骨关节炎提供新的治疗途径。

2、ch25h和cyp7b1参与将胆固醇转化为7α,25-ohc的生理过程，ch25h和cyp7b1的上调也会导致软骨细胞中7α,25-ohc水平显著上升。如上文所述，7α,25-ohc被鉴定为gpr183的内源性配体，鉴于ch25h和cyp7b1在骨关节炎中的重要作用及与7α,25-ohc的密切相关性，7α,25-ohc和gpr183构成的氧甾醇信号通路参与调控骨关节炎的发生发展。前期实验证实gpr183在软骨细胞中表达，且敲除gpr183的小鼠在dmm中的oa症状指标低于野生型小鼠。因此，gpr183可能是一个参与调控骨关节炎发生机制的新靶点，gpr183小分子拮抗剂也很可能是一类可以治疗骨关节炎的新型小分子候选药物。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种gpr183拮抗剂，其制备工艺简单，可用于制备治疗和缓解骨关节炎的药物。

2、为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

3、本发明的第一个方面是提供式(ⅰ)所示的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐，

4、

5、其中，linker不存在或选自下组：-o-、-so-、-so2-、-conh-、-nhco-、-nh-、-co-、-nhconh-、-ch2-；

6、r1、r2各自独立地选自下组：氢、c1-8烷基及其异构体、卤素、硝基、氨基、氰基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基；

7、环m选自下组：苯基、含一个或多个杂原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及取代的五元或六元杂环芳香基、c3-8环烷基及其异构体；所述取代是指被选自下组的一个或多个基团取代：-oh、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c6-14芳基、c3-8环烷基、、卤素、羧基、氨基；上述取代基任选被选自下组的一个或多个基团进一步取代：c6-14芳基、卤素、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c3-8环烷基、氨基。

8、在另一优选例中，环m选自下组：

9、

10、在另一优选例中，linker选自下组：-so2-、-nhco-、-co-、-ch2-。

11、在另一优选例中，r1、r2各自独立地选自下组：氢、c1-8烷基及其异构体、卤素、甲氧基。

12、在另一优选例中，所述化合物包括：[4-(4-氯苯基)吡啶-2-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；4-(4-甲氧基苄基)-[4-(4-氯苯基)吡啶]-2-哌嗪；1-{2-[4-(4-氯苯基)吡啶-]}-(4-甲氧基苯基)-1-甲酰胺哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-甲苯磺酰基哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2吡啶}-4-[(4-氯苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(3-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪；1-{[4-(4-氯苯基)]-2-吡啶}-4-[(3-氟苯基)磺酰基]哌嗪；[6-(4-氯苯基)吡啶-2-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；[5-(4-氯苯基)吡啶-3-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；1-{[6-(4-氯苯基)]-4-嘧啶}-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪；4-[6-(4-氯苯基)嘧啶-4-基]-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺；4-(4-氯苯基)-6-{4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪}嘧啶；[2-(4-氯苯基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[6-(4-氯苯基)-2-甲基嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-(4-氯苯基)-5-甲基嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[2-(4-氯苯基)-6-甲基嘧啶]-4-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[2-(4-氯苯基)-5-甲氧基嘧啶]-4-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-氨基-6-(4-氯苯基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-(4-氯苯基)-6-(三氟甲基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；[2-(4-氯苯基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-哌嗪]-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[2-三氟甲基-6-(4-氯苯基)]嘧啶-4-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；1-{[2-三氟甲基-4-(4-氯苯基)]-2-嘧啶}-4-(4-甲氧基苄基)哌嗪；1-{2-(三氟甲基)-6-[4-(4-氯苯基)]-2-嘧啶}-4-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]哌嗪；{4-[4-(4-氯苯基)-1,3,5-三嗪-2-哌嗪]}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{4-[2-(4-氯苯基)喹唑啉-4-哌嗪]}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{4-[(1,1’-联苯基)-3-哌嗪]}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{4-[5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑]-2-哌啶}-(4-甲氧基苯基)甲酮；{[4-(4-氯苯基)噻唑]-2-哌嗪}-(4-甲氧基苯基)甲酮；1-[4-(4-甲氧基苯甲酰基)哌嗪]-[(2r)-2-(4-氯苯基)环丙基]甲酮。上述化合物对应的结构式选自下组：

13、

14、

15、在水的存在下(例如使用含水溶剂的反应)制造时，可制得式(ⅰ)化合物的水合物；在无水反应体系中，则可制得式(ⅰ)化合物。上述“水合物”可通过加热处理或脱水处理而形成式(ⅰ)化合物。

16、上述“药学上可接受的盐”为化合物与酸形成的酸加成盐，或为化合物与碱形成的碱加成盐；其中，所述酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、苹果酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乳酸、丙酮酸、马来酸、琥珀酸；所述碱加成盐包括从无机碱衍生的盐和从有机无毒碱衍生的盐，所述从无机碱衍生的盐包括但不限于：铝、铵、钾、钠、铁、铜、钙、亚铁、镁、锂、锰，所述从有机无毒碱衍生的盐包括但不限于：一级、二级和三级胺盐、取代胺包括天然取代胺、环胺、乙醇胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、葡萄胺。

17、本发明的第二个方面是提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体和一种或多种安全有效量的如本发明的第一个方面中任一所述的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐。可理解的是，上述药物组合物被配制成可注射流体、气雾剂、乳膏、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、透皮贴剂或赋形剂等。

18、“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，其适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。

19、本发明的第三个方面是提供一种本发明的第一个方面中任一的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐作为gpr183拮抗剂的用途。

20、本发明的第四个方面是提供一种本发明的第一个方面中任一的化合物、其水合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备治疗或缓解骨关节炎的药物。

21、上述化合物抑制mmp-3和mmp-13的表达，具有软骨组织修复能力，促进软骨细胞分化。

22、本发明的第五个方面是提供式(ⅰ)化合物的合成方法，包括如下步骤：

23、首先由各类含氯杂环在碱性条件下与n-boc-哌嗪进行取代反应生成相应的连环化合物，然后在盐酸二氧六环溶液脱去boc基团；该中间体可与苯甲酸衍生物进行酰胺反应、与苄溴衍生物和苯磺酰氯衍生物进行取代反应、和苯异氰酸酯衍生物进行加成反应生成目标化合物；反应完毕后一般用冰水淬灭，用乙酸乙酯或二氯甲烷等溶剂萃取，分别用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂，经柱层析得到最终产物；得到的产物用核磁共振、质谱、高效液相色谱等方法证明化合物结构和纯度。

24、在一优选例中，上述某些式(ⅰ)化合物的合成化学式如下所示：

25、

26、试剂和条件：(a)n-boc-哌嗪，dipea，dmf，r.t.；(a*)-boc-哌嗪，t-buona，xantphos，pd2(dba)3，甲苯，ar，80℃；(b)4-氯苯基硼酸，pd(pph3)4,2n aq na2co3，甲苯，ar，80℃，12h；(c)3n hcl-1,4-二氧六环，r.t.。

27、与现有技术相比，本发明采用上述技术方案具有以下有益效果：

28、本发明制得的化合物能够用于治疗骨关节炎，具有促软骨分化效果，并对基质金属蛋白酶mmp-13和mmp-3的表达具有一定的抑制作用；且其合成方法为成熟路线，对小试、中试及放大具有重大的指导价值。