一种有机分子笼、有机分子笼纳米酶滴眼液及其制备方法

本发明涉及滴眼液药物，具体来讲，涉及一种有机分子笼及其制备方法，一种有机分子笼纳米酶滴眼液及其制备方法。

背景技术：

1、真菌性角膜炎是由茄病镰刀菌、白色念珠菌、烟曲霉菌、链霉菌等病原真菌引起的一种致盲率较高的感染性角膜疾病。引发真菌性角膜炎的常见因素包括角膜外伤、隐形眼镜佩戴、长期使用抗生素和糖皮质激素。这种感染通常在发病几天内导致角膜溃疡，如果不及时干预，可能会导致失明。近二十年来，两性霉素b、伏立康唑和纳他霉素被广泛用于真菌性角膜炎的早期临床治疗。由于角膜独特的解剖和生理结构，这些药物常存在渗透性差、溶解度低和生物利用度低的问题。为应对这些挑战，科研人员发展了各种药物递送系统，如微针阵列贴片、壳聚糖衍生物等，以增强角膜渗透性，提高药物的生物利用度。除这些载体外，先进抗真菌纳米材料，如季铵化壳聚糖/纳米银/氧化石墨烯/含伏立康唑的隐形眼镜，溶酶体/镓离子集成纳米系统，以及乙二胺四乙酸修饰的agcu2o纳米颗粒，在治疗真菌性角膜炎方面也显示出治疗前景。这些固体纳米颗粒可以释放金属离子或生物活性分子，表现出显著的抗真菌活性。结合药物递送系统和先进纳米材料的优点，开发可有效渗透角膜基质的抗真菌先进纳米药物制剂，对于治疗真菌性角膜炎具有重要意义。

技术实现思路

1、针对真菌性角膜炎现有治疗药物渗透性差、溶解度低和生物利用度低的问题，亟需发展新型抗菌药物，本发明提供一种有机分子笼纳米酶滴眼液的制备方法，首先，在碱存在下，将三醛基间苯三酚(简称tfp)与含羧基脂肪族邻二氨化合物进行[2+3]环亚胺化反应制备得到亲水性的有机分子笼。然后将有机分子笼与可溶性亚铁盐和银盐配位得到有机分子笼纳米酶。本发明的制备方法操作简便且制备时间短；所得滴眼液对多种细菌和真菌具有广谱杀菌效果，对真菌性角膜感染具有良好的治疗效果。

2、本发明第一方面提供了一种有机分子笼的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

3、s1：将含羧基脂肪族邻二氨化合物的溶液和碱溶液进行混合并超声溶解得到透明溶液；

4、s2：将步骤s1得到的透明溶液加入tfp水溶液中，进行静置；

5、s3：将步骤s2静置后的溶液依次进行浓缩、沉淀、洗涤以及干燥，得到有机分子笼；

6、其中，所述tfp与含羧基脂肪族邻二氨化合物的摩尔比为2：3。

7、本发明第二方面提供了一种有机分子笼，所述有机分子笼采用上述制备方法制备得到，所述有机分子笼中含有羧基负离子，为亲水性有机分子笼；所述有机分子笼的溶解度超过400mg/ml。

8、本发明第三方面提供了一种有机分子笼纳米酶滴眼液的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

9、s4：将上述有机分子笼溶解在去离子水中，得到有机分子笼溶液；

10、s5：向有机分子笼溶液中加入可溶性亚铁盐和银盐混悬液，进行加热得到混合物；

11、s6：将步骤s5得到的混合物依次进行透析、冻干，得到有机分子笼纳米酶；将有机分子笼纳米酶溶于水，得到有机分子笼纳米酶滴眼液。

12、其中，有机分子笼：可溶性亚铁盐：银盐的质量比为20-35：3-7：5-14。

13、本发明第四方面提供了一种有机分子笼纳米酶滴眼液，有机分子笼纳米酶滴眼液采用上述制备方法制备得到，有机分子笼纳米酶滴眼液的抗菌率不低于90％。

14、与现有技术相比，本发明至少取得以下有益效果中的一项：

15、(1)本发明制备得到的有机分子笼具有良好的水分散性、过氧化物酶活性、体内外生物相容性和高角膜穿透性等优点。例如，有机分子笼的溶解度超过400mg/ml，为后续有机分子笼纳米酶滴眼液的制备奠定基础。

16、(2)本发明制备得到的有机分子笼纳米酶滴眼液，制备方法操作简便且制备时间短；所得滴眼液对多种细菌和真菌显示了广谱杀菌的效果，对真菌性角膜感染具有良好的治疗效果。

17、(3)本发明有机分子笼纳米酶滴眼液抗菌率不低于90％，优选的，有机分子笼纳米酶滴眼液抗菌率不低于99％。

技术特征：

1.一种有机分子笼的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含羧基脂肪族邻二氨化合物的溶液浓度为11.0-15.0mg/ml；

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述含羧基脂肪族邻二氨化合物中脂肪族含碳数为3-5；优选的，所述含羧基脂肪族邻二氨化合物为dapa。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤s3中沉淀为加入乙醇进行沉淀，得到混悬液并进行离心得到褐黄色沉淀物；

5.一种有机分子笼，其特征在于，有机分子笼采用上述权利要求1-4任意一项制备方法制备得到，所述有机分子笼中含有羧基负离子，为亲水性有机分子笼；所述有机分子笼的溶解度超过400mg/ml。

6.一种有机分子笼纳米酶滴眼液的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机分子笼溶液的浓度为20.0-30.0mg/ml；

8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述可溶性亚铁盐为硫酸亚铁、氯化亚铁、硝酸亚铁中的一种或多种；优选的，所述可溶性亚铁盐为硫酸亚铁；

9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤s5中加热温度为55-65℃。

10.一种有机分子笼纳米酶滴眼液，其特征在于，有机分子笼纳米酶滴眼液采用权利要求6-9任意一项制备方法制备得到，有机分子笼纳米酶滴眼液的体外抗菌率不低于90％。

技术总结
本发明提供了一种有机分子笼、有机分子笼纳米酶滴眼液及其制备方法，涉及滴眼液药物技术领域。有机分子笼的制备方法包括以下步骤：S1：将含羧基脂肪族邻二氨化合物的溶液和碱溶液进行混合并超声溶解得到透明溶液。S2：将步骤S1得到的透明溶液加入TFP水溶液中，进行静置。S3：将步骤S2静置后的溶液依次进行浓缩、沉淀、洗涤以及干燥，得到有机分子笼。然后将有机分子笼与可溶性亚铁盐和银盐配位得到有机分子笼纳米酶。本发明的制备方法操作简便且制备时间短；所得滴眼液对多种细菌和真菌具有广谱杀菌效果，对真菌性角膜感染具有良好的治疗效果。

技术研发人员：史伟云,王红卫,周庆军,祁霞,宋方英
受保护的技术使用者：山东第一医科大学附属眼科研究所（山东省眼科研究所、山东第一医科大学附属青岛眼科医院）
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4