一种联芳基轴手性吡咯化合物及其合成方法和应用

本发明涉及有机合成，具体涉及一种联芳基轴手性吡咯化合物及其合成方法和应用。

背景技术：

1、由于在天然产物、生物活性分子和不对称催化中具有广泛，重要的应用价值。近年来，联芳基轴手性化合物受到了合成化学家们的极大关注，在对映选择性合成联芳基轴手性化合物方面取得了巨大的进展。然而联芳基轴手性吡咯化合物的对映选择性合成仍旧是一个巨大的挑战。联芳基轴手性吡咯化合物存在的主要技术问题在于联芳基-吡咯轴手性化合物中芳基取代基之间的距离增加导致了旋转能垒降低，尤其是c-n轴的结构不稳定性进一步加大了合成的挑战性。

2、将联芳基吡咯结构应用于药物和天然产物中，其在一系列有机转化中可以作为关键模块从而体现出联芳基吡咯结构的重要意义。现有技术中已有对联芳基轴手性中引入杂原子将有利于提高生物活性和合成应用的报道，这些合成方法主要包括c-n轴手性芳基吡咯的对映选择性的合成，然而，c-c2轴手性芳基吡咯的对映选择性合成的方法的报道却极为有限。显然，c-n、c-c2轴手芳基吡咯性化合物以及c-c2和c-n双轴手芳基吡咯性化合物尽管其具有结构的新颖性和潜在的生物活性和催化潜力，但还没有对映选择性合成该结构的方法。

3、进一步地，现有的合成策略中包括以多样性为导向的合成，通过利用具有不同转化的通用合成子，构建不同的有机化学物质，且这种合成策略具有更高的步骤经济性和合成效率，但是该合成策略在联芳基轴手性吡咯化合物的合成中并未能成功。中国发明专利cn113185404a提供了一种1,2-双轴手性联芳基化合物及其制备方法和应用，不对称芳基碘化物、不对称芳基溴化物、不对称芳基或杂芳基三氟硼酸盐在钯催化剂、手性降冰片烯衍生物、碱以及分子筛的作用下于110～130℃的有机溶剂中反应，得到1,2-双轴手性联芳基化合物，该合成方法能够实现对映选择性为99％，但是合成工艺相对较为复杂，且对c-n、c-c2轴手芳基吡咯性化合物并不具有兼容性。

4、基于上述分析，本发明提供了一种以1,5-烯炔酯作为c4合成子，芳基伯胺作为双亲核试剂发生不对称4+1环化反应，再通过中心手性向轴手性转移策略，使具有不同位阻的1,5-烯炔酯和芳基伯胺可以一种策略多样性的合成c-n轴手性芳基吡咯、c-c2轴手性芳基吡咯以及c-n、c-c2双轴手性芳基吡咯化合物。

技术实现思路

1、有鉴于此，为解决上述问题，本发明提供了一种联芳基轴手性吡咯化合物及其合成方法和应用，利用不对称4+1环化反应和手性转移策略合成c-n轴手性芳基吡咯和/或c-c2轴手性芳基吡咯化合物。

2、为了达到上述目的，本发明提供了一种联芳基轴手性吡咯化合物，以1,5-烯炔酯化合物作为c4合成子，芳基伯胺作为双亲核试剂与1,5-烯炔酯化合物发生不对称4+1的环化反应，通过中心手性向轴手性转移策略，使具有不同取代基的1,5-烯炔酯化合物和芳基伯胺合成轴手性芳基吡咯化合物。

3、所述联芳基轴手性芳基吡咯化合物包括具有c-n轴手性的芳基吡咯化合物，或c-c2轴手性的芳基吡咯化合物，或具有c-n和c-c2双轴手性的芳基吡咯化合物。

4、优选地，所述轴手性芳基吡咯化合物包括具有c-n轴手性的芳基吡咯化合物，如式ⅰ所示；或，具有c-c2轴手性的芳基吡咯化合物，如式ⅱ所示；或，具有c-n和c-c2双轴手性的芳基吡咯化合物，如式ⅲ所示；其中，

5、式ⅰ的结构式为式ⅱ的结构式为式ⅲ的结构式为

6、其中，r1选自取代或未取代的c2～c6的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基中的任意一种；r2选自卤素、羟基、取代或未取代的奈基、取代或未取代的c1～c4的烷基、取代或未取代的烯基、苯基或烷氧基中的任意一种；r3选自卤素、羟基、烷氧基、三氟烷氧基、缩醛、酯基、烯基、炔基、酰胺、萘基、取代或未取代的烷基中的任意一种；r4选自取代或未取代的c1～c4的烷基、苯基、取代或未取代的烯基中的任意一种；r5选自氢或甲基或卤素；r6选自氢或卤素；r7选自取代或未取代的萘基、羟基、烷氧基、氨基烷氨基、羰基、酯基、炔基、烯基、酰胺或卤素中的任意一种；r8选自取代或未取代的c1～c3的烷基、苯基、炔基或烯基中的任意一种或几种的组合；r9选自甲基或氢；r10选自羟基或氢；r11选自羟基或氢或酰胺。

7、优选地，r1选自取代或未取代的c2～c6的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；当r1为取代的苯基时，r1中的取代基选自烷基、甲氧基、氰基、酯基、醛基或卤素中的任意一种。

8、更优选地，r1选自下列结构的基团中的一种：

9、

10、优选地，r2选自卤素，羟基，取代或未取代的奈基，取代或未取代的c1～c4的烷基；当r2为取代的萘基时，r.2中的取代基选自羟基、甲氧基、卤素中的任意一种。

11、进一步地，所述1,5-烯炔酯化合物的结构式为包括：中任意一种；其中，lg或pg相同或不同，选自取代的乙酰基或取代的苯甲酰基；r1、r4、r5、r6、r8、r9与上同。

12、优选地，所述1,5-烯炔酯化合物包括但不限于一下结构式中的任一种：

13、

14、

15、其中r为me、ome、ph的任一种。

16、所述芳基伯胺结构式为：中任意一种；优选地，所述芳基伯胺的结构式包括但不限于下列结构式中的任意一种：

17、

18、

19、具体地，所述合成方法包括将所述1,5烯炔酯、所述芳基伯胺、铜盐催化剂以及碱于-10℃～0℃的有机溶剂中溶解并进行环化反应，即得到所述轴手性芳基吡咯化合物。

20、所述碱选自n,n-二异丙基乙胺(dipea)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、三乙胺(et3n)、4-二甲氨基吡啶(dmap)、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种。

21、所述1,5-烯炔酯、所述芳基伯胺、所述铜离子配合物以及所述碱的摩尔比1：(0.5～2)：(1％～10％)：(1.5～3)。

22、铜离子配合物包括所述铜盐和手性配体。

23、所述铜盐的添加量为芳胺化合物的6～12mol％。

24、所述铜盐包括cux(x＝cl、br或i)、cu(ch3cn)4bf4、cu(ch3cn)4pf6、cutc、cu(otf)2·(c6h6)1/2、cu(oac)2·h2o或cu(clo4)2·6h2o中的任一种或几种的组合。

25、所述有机溶剂包括醇类、氯代烷烃、乙醚、乙腈、丙酮、n,n-二甲基甲酰胺中的任一种或多种的组合；优选地，所述醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的组合；所述氯代烷烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种或几种的组合。

26、优选地，所述铜离子配合物的制备包括步骤：在干燥、n2条件下，将铜盐与手性配体在室温条件下搅拌0.5～3h，进行配位反应，得到所述铜离子配合物；优选地，所述配位反应在所述有机溶剂中进行。在进行环化反应时，分别将铜盐和手性配体加入反应体系中，进行配位反应后，得到的铜离子配合物作为催化剂催化芳基伯胺与1,5-烯炔酯化合物进行不对称4+1的环化反应。

27、更优选地，所述铜盐和所述手性配体的摩尔比为1：(1～2.5)。

28、当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为的芳基伯胺、铜离子配合物以及所述碱进行环化反应，合成得到具有c-c2轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为作为一种优选的实施方式，所述手性配体的结构式为时，得到的产物具有更佳的收率和对应选择性；反应机理包括：

29、

30、当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为的芳基伯胺、铜盐配合物以及所述碱进行环化反应，合得到成到具有c-n轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为作为一种优选的实施方式，所述手性配体的结构式为时，得到的产物具有更佳的收率和对应选择性；反应机理包括：

31、

32、当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为的芳基伯胺、铜盐配合物以及所述碱进行环化反应，合成得到具有c-n和c-c2双轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为作为一种优选的实施方式，所述手性配体的结构式为时，得到的产物具有更佳的收率和对应选择性；反应机理包括：

33、

34、本发明所获得的有益技术效果：

35、1.本发明以烯炔酯化合物和芳胺化合物进行不对称4+1的环化反应，通过中心手性向轴手性转移策略，得到具有c-c2和/或c-n轴手性芳基吡咯化合物或双轴手性芳基吡咯化合物，试剂无需特殊处理，能够通过不同取代基合成多种轴手性芳基吡咯化合物，合成方法简单，且取代基具有较高的普适性，芳基、杂芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、苄氧基、烯基、炔基、卤原子，兼容性高。

36、2.采用本发明技术方案能够实现90％以上的对映选择性，所得产物的能够实现ee值高达99％，dr.值高达20：1。

37、3.本发明选用铜离子配合物作为催化剂，其手性配体选择性广泛，且反应条件温和。

38、4.采用本发明技术方案合成得到c-c2和/或c-n轴手性芳基吡咯化合物或双轴手性芳基吡咯化合物，将得到的产物与硫代异氰酸酯反应在三氯化铈氧化条件下转化为轴手性醛配体；尤其地，该技术方案能够实现克级合成，为工业化生产奠定了良好的基础。