一种帕利哌酮的精制方法与流程

本发明属于药物，具体涉及一种帕利哌酮的精制方法。

背景技术：

1、帕利哌酮又名9-羟基利培酮，cas号为144598-75-4，化学名为[3-{2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基}-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮(即化合物(1))，主要通过阻断5-羟色胺2a(5-ht2a)和多巴胺(da)d2受体发挥抗精神病作用。棕榈酸帕利哌酮是帕利哌酮与棕榈酸缩合得到的产物。由于棕榈酸帕利哌酮水溶性极低，在肌肉注射后缓慢溶解，最终水解为帕利哌酮并被吸收至全身循环。单次肌肉注射给药后，血浆中帕利哌酮的浓度逐渐升高，血药浓度达峰时间(tmax)的中位数为13天，药物释放最早开始于第1天，可持续126天。帕利哌酮口服缓释剂型为每日给药，而棕榈酸帕利哌酮为按月给药。

2、发明专利us5158952和cn115974870a中均公开了以3-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮为起始原料，经取代、还原反应制备-(2-羟乙基)-2-甲基-9-苄氧基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，进一步与6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异噁唑盐酸盐缩合得到帕利哌酮，合成路线如下：

3、

4、该方法在缩合反应制备帕利哌酮成品过程中，以甲醇为溶剂、二异丙胺为碱性试剂回流反应过夜的工艺，无法避免长时间高温回流反应，导致杂质6-甲氧基帕利哌酮的生成，且后处理使用柱层析纯化，由于杂质化学结构相似，除杂效果较差，不利于大规模工业化生产。且采用该方法制备的帕利哌酮中，杂质6-甲氧基帕利哌酮含量不能控制在0.10％以下，不符合药典对原料药中的有关杂质的要求，后续合成棕榈酸帕利哌酮，不能得到满足原料药标准的产品。

5、作为广泛应用在患者体内的药物，其含有的杂质会影响药物稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系，规范地进行杂质的研究，将直接关系到上市药品的质量及安全性。通过对原料制备工艺的优化、确立合适的分离与检测条件，使杂质能得到很好控制，从而保证上市药品质量可控，安全有效。

6、鉴于此，本领域亟需提供一种适合工业化生产且能将杂质6-甲氧基帕利哌酮控制在低含量的帕利哌酮的精制方法。

技术实现思路

1、为了解决上述问题，本发明提供了一种帕利哌酮的精制方法，所述方法能有效能分离杂质6-甲氧基帕利哌酮，获得高收率、高纯度的帕利哌酮，适合工业化生产。

2、为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：

3、本发明提供了一种帕利哌酮的精制方法，所述方法包括将帕利哌酮粗品溶于醇和水的混合溶液中进行养晶，陈化。

4、优选地，所述陈化的温度为10-20℃，陈化的时间为1-6h。

5、优选地，所述醇选自乙醇、异丙醇和甲醇中的任意一种。

6、优选地，所述帕利哌酮粗品与醇和水的混合溶液的质量体积比为1g:15-20ml。

7、优选地，所述醇和水的体积比为1-3:1。

8、优选地，所述养晶的温度为25-35℃，养晶的时间为1-6h。

9、优选地，所述养晶前需加热，所述陈化后还进行过滤，干燥。

10、优选地，所述加热时氮气保护，所述加热的温度为60-85℃，加热的时间为0.5-1.5h。

11、优选地，所述洗涤的溶液为体积比为1-3:1的乙醇和水的混合物。

12、优选地，所述干燥的温度为40-60℃，干燥的时间为6-8h，干燥后进行hplc检测。

13、本发明帕利哌酮有关物质检测方法参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录vd)测定：hplc的色谱条件包括色谱柱的规格为3μm，4.6mm×150mm，色谱柱的温度为35℃，色谱柱的流速为1ml/min，检测波长为276nm，填充剂为十八烷基硅烷键合硅胶，溶剂为体积比为1:1的流动相a和流动性b的混合物，其中流动相a为0.05mol/l磷酸二氢钾溶液，流动相b为乙腈。

14、hplc的梯度洗脱程序如表1所示。

15、表1洗脱程序

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17、本发明还提供了帕利哌酮粗品的制备方法：将3-(2-氯乙基)-6,7,8,9-四氢-9-羟基-2-甲基-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(4-哌啶基)-1,2-苯并异唑盐酸盐在n,n-二异丙基乙胺(dipea)和无水甲醇溶剂中进行亲核取代反应，反应完全后降温，加水，陈化，过滤，再用体积比为2:1的甲醇和水的混合物打浆2h，干燥得到。

18、本发明还提供了棕榈酸帕利哌酮的制备方法：反应瓶中加入精制后的帕利哌酮和甲苯，依次加入棕榈酸、4-二甲氨基吡啶，氮气保护，滴加n'n-二异丙基碳二亚胺，升温至30-40℃反应2-4h，降温至20-25℃，过滤，滤饼用10ml的甲苯：乙醇＝1:1(v,v)的溶液洗涤，粗品用20ml二氯甲烷复溶，15ml 10％柠檬酸洗涤两次，10ml纯水洗涤，15ml饱和碳酸氢钠洗涤两次，10ml纯化水洗涤两次，加入硫酸镁搅拌干燥0.5h，过滤浓缩至干，加入30ml无水乙醇升温至75-80℃溶清，缓慢降温至20-30℃析晶，过滤产品在50℃下真空干燥6h，得棕榈酸帕利哌酮。

19、相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

20、(1)本发明通过对帕利哌酮粗品的精制，能够将帕利哌酮中的杂质6-甲氧基帕利哌酮含量控制在0.10％以下，杂质含量少、稳定性高，符合原料药的的标准要求，可进一步作为原料用于制备棕榈酸帕利哌酮。

21、(2)本发明通过调整结晶过程中醇的种类、醇和水的体积比以及陈化温度等条件，能有效分离和帕利哌酮化学结构相似的杂质6-甲氧基帕利哌酮，相比于柱层析具有更好的分离纯化效果。

22、(3)本发明精制后帕利哌酮收率大于90％，纯度高达99.86％，以本发明制得的帕利哌酮合成的棕榈酸帕利哌酮纯度达到99.88％，可以满足现代药物领域的要求。

23、(4)本发明的精制方法简单，操作方便，工艺稳定，且不需要特殊的设备，绿色环保，更适合工业化大规模生产。

技术特征：

1.一种帕利哌酮的精制方法，其特征在于，所述精制方法包括将帕利哌酮粗品溶于醇和水的混合溶液中进行养晶、陈化。

2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述陈化的温度为10-20℃，陈化的时间为1-6h。

3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述醇选自乙醇、异丙醇和甲醇中的任意一种。

4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述帕利哌酮粗品与醇和水的混合溶液的质量体积比为1g:15-20ml。

5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述醇和水的体积比为1-3:1。

6.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述养晶的温度为25-35℃，养晶的时间为1-6h。

7.根据权利要求1-6任一项所述的精制方法，其特征在于，所述养晶前需加热，所述陈化后还进行过滤，干燥。

8.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于，所述加热时氮气保护，所述加热的温度为60-85℃，加热的时间为0.5-1.5h。

9.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于，所述过滤后对滤饼进行洗涤，所述洗涤的溶液为体积比为1-3:1的乙醇和水的混合物。

10.根据权利要求7所述的精制方法，其特征在于，所述干燥的温度为40-60℃，干燥的时间为6-8h，所述干燥后进行hplc检测。

技术总结
本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种帕利哌酮的精制方法。所述方法包括将帕利哌酮粗品溶于醇和水的混合溶液中，加热至溶清，降温养晶，陈化，过滤，干燥，即可。本发明帕利哌酮的精制方法，能有效的分离帕利哌酮化学结构相近的杂质6‑甲氧基帕利哌酮，精制后帕利哌酮收率大于90％，纯度高达99.86％，以本发明制得的帕利哌酮合成的棕榈酸帕利哌酮纯度达到99.88％。本发明的精制方法简单，操作方便，工艺稳定，且不需要特殊的设备，绿色环保，更适合工业化大规模生产。

技术研发人员：彭耀堂,张子莲,阮东,吴桂宝,左联,王廷春
受保护的技术使用者：博济医药科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/4