一种光催化醇脱氧转化的方法

本发明涉及有机合成，涉及一种光催化醇脱氧转化的方法。

背景技术：

1、由于醇是一种极具广泛应用前景的碳偶联前体，因此近年来醇的脱氧官能团化的发展十分引人瞩目。利用廉价易得的三价膦活化醇是一种理想的醇活化方式，但当下并没有成熟的三价膦活化醇工艺。

2、因此，开发一种成本低廉且反应效率较高的三价膦活化醇工艺极具现实意义。

技术实现思路

1、由于现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种成本低廉且反应效率较高的三价膦活化醇工艺，具体为一种全新的光催化醇脱氧转化的方法，该工艺反应底物简单，活化剂廉价易得，反应效率高。

2、为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

3、一种光催化醇脱氧烷基化的方法，在惰性气体保护下将醇类化合物、光催化剂、还原剂、缩合剂、二苯基氯膦、碱、分子筛与超干溶剂充分混合后，向其中依次加入烯烃和单质碘，在光的照射下搅拌反应，制得醇脱氧烷基化产物。该方法可以对甾体激素类药物表雄酮进行脱氧烷基化修饰(如实施例3)。

4、烷基化以及芳基化的反应方程式分别如式v和式vi所示：

5、

6、本发明首先利用非常廉价的二苯基氯膦与醇原位缩合得到三价氧膦的中间体，再与碘发生反应，并进一步与烯烃或芳基碘偶联得到官能团化的产物，相比于现有技术，本发明提供一种全新的醇脱氧转化方法(本发明首次提出)，本发明的方法具有底物普适性好、活化剂廉价易得、反应效率高以及反应温和等众多优点，此外本发明的方法能够应用于合成药物分子，同时也为多醇化合物的顺序脱氧官能团化提供了合成途径，应用前景好。

7、作为优选的技术方案：

8、如上所述的一种光催化醇脱氧烷基化的方法，所述惰性气体是指氮气、氦气或氩气；所述充分混合是指至少搅拌20min；所述光是指波长为400～780nm的可见光；所述反应的时长为0.1～72h；所述醇类化合物包括一级醇、二级醇、三级醇或它们的同位素取代物；所述缩合剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)；

9、反应后将反应产物淬灭、洗涤、萃取和干燥，再通过层析柱分离即可得到醇脱氧烷基化产物。

10、如上所述的一种光催化醇脱氧烷基化的方法，所述碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙酸钠、乙酸铯、氟化铯、三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、二异丙基甲基胺、二环己基胺、二环己基甲基胺、二甲胺、二乙胺、二甲基苯胺、二甲基苄胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺(tmeda)和四甲基胍(tmg)的一种以上；

11、所述分子筛为分子筛、分子筛或分子筛；

12、所述超干溶剂为1,4-二氧六环、n,n’-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、甲苯、苯、三甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸苄酯、乙酰乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、二异丙醚、乙基丁基醚、3-甲基呋喃、二氧戊环、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢吡喃、n-甲基吡咯烷酮和甲基环戊基醚中的一种以上；

13、所述反应的温度为-40～80℃，时间为0.1～72h；

14、所述光催化剂为2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4czipn)、三联吡啶氯化钌六水合物ru(bpy)3cl2·6h2o、三(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶)合铱fac-ir(ppy)3、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2'-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐[ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6、2,4,6-三(二苯基氨基)-5-氟间苯二甲腈(3dpafipn)、2,3,5,6-四(9-咔唑基)-对苯二腈(4cztpn)以及以此类核心骨架进行修饰的光敏剂中的一种；

15、所述还原剂为2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(heh)、锌(zn)、锰(mn)、镁(mg)、四三(二甲胺基)乙烯(tdea)或联硼酸频那醇酯(b2pin2)；

16、所述光由10～40w的蓝光灯、紫光灯或节能灯(cfl)提供；

17、所述碱为所述醇类化合物的10～600％摩尔当量；

18、所述还原剂为所述醇类化合物的100～600％摩尔当量；

19、所述光催化剂为所述醇类化合物的0.01％～10％摩尔当量；

20、所述缩合剂为所述醇类化合物的5％～20％摩尔当量；

21、所述醇类化合物与烯烃的摩尔比为1:5～5:1；

22、所述二苯基氯膦为所述醇类化合物的100～600％摩尔当量；

23、所述分子筛为0.1～1000克每摩尔；

24、所述单质碘为所述醇类化合物的10～300％摩尔当量；

25、所述醇类化合物在混合液中的浓度为0.0001～1mol/l。

26、如上所述的一种光催化醇脱氧烷基化的方法，所述碱为碳酸铯和磷酸钾的一种以上；

27、所述分子筛为分子筛；

28、所述超干溶剂为乙二醇二甲醚；

29、所述反应的温度为15～30℃；

30、所述光催化剂为2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4czipn)；

31、所述还原剂为2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(heh)；

32、所述光由30w蓝光灯提供；

33、所述碱为所述醇类化合物的200～500％摩尔当量；

34、所述还原剂为所述醇类化合物的150～300％摩尔当量；

35、所述光催化剂为所述醇类化合物的1％～2％摩尔当量；

36、所述醇类化合物与烯烃的摩尔比为1:3～2:1；

37、所述二苯基氯膦为所述醇类化合物的110％摩尔当量；

38、所述分子筛为500克每摩尔；

39、所述单质碘为所述醇类化合物的100％摩尔当量。

40、如上所述的一种光催化醇脱氧烷基化的方法，所述烯烃的化学式如式i所示：

41、

42、式i中，r1为氢原子或芳基，r2、r3独立选自氢原子、卤原子、丙烯酸烷基酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸芳基酯、丙烯腈、丙烯醛、丙烯酮、丙烯砜和丙烯磷酸酯中的两种。

43、此外，本发明还提供一种光催化醇脱氧芳基化的方法，在惰性气体保护下将醇类化合物、光催化剂、金属催化剂、配体、还原剂、缩合剂、二苯基氯膦、碱、分子筛与超干溶剂充分混合后，向其中依次加入芳基碘和单质碘，在光的照射下搅拌反应，制得醇脱氧芳基化产物。该方法可以实现白细胞介素-2诱导性t细胞激酶关键中间体的快速合成(如实施例8)。

44、作为优选的技术方案：

45、如上所述的一种光催化醇脱氧芳基化的方法，所述惰性气体是指氮气、氦气或氩气；所述充分混合是指至少搅拌20min；所述光是指波长为400～780nm的可见光；所述搅拌反应的时长为0.1～72h；所述醇类化合物包括一级醇、二级醇、三级醇或它们的同位素取代物；所述缩合剂为4-二甲氨基吡啶(dmap)；

46、反应后将反应产物淬灭、洗涤、萃取和干燥，再通过层析柱分离即可得到醇脱氧芳基化产物。

47、如上所述的一种光催化醇脱氧芳基化的方法，所述碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸钾、磷酸氢二钾、碳酸锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇锂、甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙酸钠、乙酸铯、氟化铯、三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、二异丙基甲基胺、二环己基胺、二环己基甲基胺、二甲胺、二乙胺、二甲基苯胺、二甲基苄胺、n,n,n',n'-四甲基乙二胺(tmeda)和四甲基胍(tmg)的一种以上；

48、所述分子筛为分子筛、分子筛或分子筛；

49、所述超干溶剂为1,4-二氧六环、n,n’-二甲基乙酰胺、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙腈、丙酮、甲苯、苯、三甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、乙酸仲丁酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸异丙酯、甲酸丁酯、甲酸异丁酯、甲酸戊酯、甲酸苄酯、乙酰乙酸乙酯、乙醚、二丙醚、二异丙醚、乙基丁基醚、3-甲基呋喃、二氧戊环、甲基叔丁基醚、苯甲醚、四氢吡喃、n-甲基吡咯烷酮和甲基环戊基醚中的一种以上；

50、所述反应的温度为-40～80℃，时间为0.1～72h；

51、所述光催化剂为2,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4czipn)、三联吡啶氯化钌六水合物ru(bpy)3cl2·6h2o、三(2-(4-三氟甲基苯基)吡啶)合铱fac-ir(ppy)3、二[2-(2,4-二氟苯基)-5-三氟甲基吡啶][2-2'-联(4-叔丁基吡啶)]铱二(六氟磷酸)盐[ir(df(cf3)ppy)2(dtbbpy)]pf6、2,4,6-三(二苯基氨基)-5-氟间苯二甲腈(3dpafipn)、2,3,5,6-四(9-咔唑基)-对苯二腈(4cztpn)以及以此类核心骨架进行修饰的光敏剂中的一种；

52、所述金属催化剂为乙二醇二甲醚溴化镍(nibr2·dme)、双-(1，5-环辛二烯)镍ni(cod)2、乙酰丙酮镍ni(acac)2、乙二醇二甲醚氯化镍(nicl2·dme)、溴化镍、氯化镍、碘化镍、三氟甲烷磺酸镍ni(otf)2、氯化钯(pdcl2)、三氟甲烷磺酸铜cu(otf)2或乙酰丙酮钴co(acac)2；

53、所述配体为4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(dtbpy)、4,4'-二甲基-2,2'-联吡啶、4,4'-二甲氧基-2,2'-联吡啶、4,4'-双磷酸二乙酯-2,2'-联吡啶、2,2'-二甲基-2,2'-联吡啶、3,3'-二甲基-2,2'-联吡啶、2,2'-联吡啶、1,10-邻菲啰啉、三联吡啶、4,7-二甲基1,10-邻菲啰啉、4,7-二苯基1,10-邻菲啰啉、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲罗啉、2,9-二甲基-1,10-菲罗啉、2,2':6',2"-三联吡啶、4,4',4”-三叔丁基-2,2':6',2”-三联吡啶、2,6-二(1-吡唑基)吡啶、三苯基膦、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦、双(二苯基膦基)甲烷、1,2-双(二苯基膦)乙烷、1,3-双(二苯基膦)丙烷、1,4-双(二苯基膦)丁烷、双二苯基膦二茂铁、(s)-4-异丙基-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑、双((s)-4-苯基-4,5-二氢恶唑-2-基)甲烷或(s)-2-(2-(二苯基膦基)苯基)-4-异丙基-4,5-二氢恶唑；

54、所述还原剂为2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(heh)、锌(zn)、锰(mn)、镁(mg)、四三(二甲胺基)乙烯(tdea)或联硼酸频那醇酯(b2pin2)；

55、所述光由10～40w的蓝光灯、紫光灯或节能灯(cfl)提供；

56、所述碱为所述醇类化合物的10～600％摩尔当量；

57、所述还原剂为所述醇类化合物的100～600％摩尔当量；

58、所述光催化剂为所述醇类化合物的0.01％～10％摩尔当量；

59、所述缩合剂为所述醇类化合物的5％～20％摩尔当量；

60、所述金属催化剂为所述醇类化合物的0.01％～100％摩尔当量；

61、所述配体为所述醇类化合物的0.012％～120％摩尔当量；

62、所述醇类化合物与芳基碘的摩尔比为1:5～5:1；

63、所述二苯基氯膦为所述醇类化合物的100～600％摩尔当量；

64、所述分子筛为0～1000克每摩尔；

65、所述单质碘为所述醇类化合物的10～300％摩尔当量；

66、所述醇类化合物在混合液中的浓度为0.0001～1mol/l。

67、如上所述的一种光催化醇脱氧芳基化的方法，所述碱为磷酸钾；

68、所述分子筛为分子筛；

69、所述超干溶剂为乙酸乙酯；

70、所述反应的温度为15～30℃；

71、所述光催化剂为,4,5,6-四(9-咔唑基)-间苯二腈(4czipn)；

72、所述金属催化剂为乙二醇二甲醚溴化镍(nibr2·dme)；

73、所述配体为4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(dtbpy)；

74、所述还原剂为2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(heh)；

75、所述光由30w的蓝光灯提供；

76、所述碱为所述醇类化合物的300％摩尔当量；

77、所述还原剂为所述醇类化合物的250％摩尔当量；

78、所述光催化剂为所述醇类化合物的1％～2％摩尔当量；

79、所述金属催化剂为所述醇类化合物的5％摩尔当量；

80、所述配体为所述醇类化合物的6％摩尔当量；

81、所述醇类化合物与芳基碘的摩尔比为1:1.5；

82、所述二苯基氯膦为所述醇类化合物的110％摩尔当量；

83、所述分子筛为500克每摩尔；

84、所述单质碘为所述醇类化合物的100％摩尔当量。

85、如上所述的一种光催化醇脱氧芳基化的方法，所述芳基碘的化学式如式ii所示或式iii所示：

86、

87、式ii中，r1为甲基、甲氧基、氰基、醛基、酯基、酮、三氟甲基或卤素原子；

88、

89、式iii中，r1、r2、r4、r5独立选自甲氧基、酯基、氟原子、氯原子、溴原子、氢原子中的一种，r3为(三甲基硅)乙氧基甲基。

90、上文中dmap、heh、4czipn的结构如下：

91、

92、上述发明具有如下优点或者有益效果：

93、(1)本发明的光催化醇脱氧转化的方法，以廉价易得的非活化的醇为初始原料，大大减少了合成步骤，提高了合成效率；

94、(2)本发明的光催化醇脱氧转化的方法，利用廉价的二苯基氯膦作为活化剂，大大降低了合成成本；

95、(3)本发明的光催化醇脱氧转化的方法，与现有合成方法相比，利用外加自由基激发产生三价膦自由基，使得底物的普适性更强，可以方便应用于药物中间体的合成以及多醇化合物的多官能团转化，应用前景好。