包含嘧啶衍生物化合物为有效成分的Tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物的制作方法

本发明涉及嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物。

背景技术：

1、tam受体(receptor)被称为tam家族(family)，是作为tyro3、axl及mer(mertk)三种受体的总称的酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase，rtk)。tam受体是一种存在于与细胞外部的信号物质结合并向内部传递信号的细胞膜中的蛋白质，激活细胞内部的激酶(kinase)，从而将信号传递至细胞内部(lemke，g.，2013)。

2、tam受体的典型配体(ligand)是生长抑制特异性基因6(growth arrest-specificgene 6，gas6)及蛋白质s(protein s，pros1)。这两个配体是溶解性循环蛋白，尽管具有42％的蛋白质同一性，仍对tam受体具有独特的特异性(lew，e.d.，等，2014)。

3、tam配体具有富含γ-羧基谷氨酸的(γ-carboxyglutamic acid-rich，gla)结构域(domain)。tam受体通过ca2+结合到凋亡细胞(apoptotic cell)、活化血小板、包膜病毒(enveloped virus)及作为暴露于被激活的t细胞的细胞膜的磷脂(phospholipid)的磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，ptdser)需要gla结构域中的谷氨酸残基的维生素k-依赖性-羧化(vitamin k-dependent-carboxylation)。重要的是，只有与ptdser结合的羧化的配体才能显著激活tam信号传导过程(lew，e.d.，等，2014；tsou，w.i.，等，2014)。

4、tam受体的信号转导涉及血小板聚集(platelet aggregation)及血栓形成(thrombus formation)、红细胞形成(erythropoiesis)及内皮细胞和血管平滑肌的稳态调节。另外，还已知tam-依赖性途径还参与精子发生(spermatogenesis)、视网膜及泌乳期乳腺的功能维持、骨骼生理学、动脉粥样硬化症、神经系统生物学及血脑屏障通透性(linger，r.m.a.，等，2008；paolino m.，等，2016)。

5、观察作为tam受体的tyro3、axl及mer基因敲除(knockout)动物模型的表型(phenotype)，在单独敲除tyro3、axl及mer时，共同表现出抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，apc)和自身抗体产生的过活性，并保护血栓形成(thrombosis)。一方面，在敲除mer时，会诱发凋亡细胞的排泄功能障碍、视网膜色素变性(retinitispigmentosa)、炎症加剧等。另外，在敲除axl时，已知会表现出严重的自身免疫性脑脊髓炎(autoimmune encephalomyelitis)、脱髓鞘增强、凋亡细胞的排泄功能缺陷等的副作用。相反，在敲除tyro3时，未发现特异性问题。因此，tam受体，尤其是tyro3的选择性抑制剂的开发作为克服tam受体抑制的副作用的方案而备受瞩目。

6、到目前为止，对tam受体的研究大多数都是关于在癌症发展和免疫调节两个过程中的作用。关于tam受体的癌症发展，最近，提出了tyro3靶标抑制剂作为用于乳腺癌治疗剂的药物靶标，并且研究结果表明tyro3的表达比肝癌患者中正常组织强两倍以上，并在参与癌的生长和肝脏的破坏等中发挥重要作用，因此，调节对于tyro3的抑制或过表达可能是开发肝癌治疗剂的重要目标(duan，y.，等，2016)。

7、被确诊为卵巢癌三期时，存活率为5年以下，据报道，在一种对作为抗癌剂的紫杉醇(taxol)具有耐药性的卵巢癌细胞系即skov3/tr中，tyro3的rna表达增加，而axl、mer的rna表达减少。这种tyro3的表达量增加可增加skov3/tr中癌细胞的存活，并使其获得对紫杉醇的耐药性(lee，c.，2015)。另外，已知在皮肤癌中tyro3的表达增加，并且在黑色素瘤细胞中敲除(knockdown)tyro3时能够抑制细胞的增殖和集落形成(colony formation)。

8、因此，期待能够通过开发tyro3选择性抑制剂，来开发最少化副作用且癌症治疗效果优异，并且能够克服抗癌剂耐药性的癌症治疗剂。

9、本发明的发明人在研究tam受体抑制化合物的过程中，发现了新型tam受体抑制化合物，特别是确认了tam受体中tyro3选择性抑制效果优异，从而完成了本发明。

技术实现思路

1、发明要解决的问题

2、本发明的目的在于提供一种嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的tyro3相关疾病的预防或治疗用组合物。

3、用于解决问题的手段

4、本发明涉及以下述化学式1表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。

5、[化学式1]

6、

7、在所述化学式1中，

8、r1是氢、卤素、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10烷氧基、取代或未取代的c4-10芳基、或取代或未取代的c4-10杂芳基，

9、其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、羟基、氰基、氨基、硝基、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10烷氧基或取代或未取代的哌啶基构成的组中的一种以上的取代基取代，

10、再其中，所述取代的烷基、取代的烷氧基或取代的哌啶基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c4-c10环烷基、c4-c10杂环烷基、c4-c10芳基或c4-c10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；

11、r2是取代或未取代的c4-c10环烷基、取代或未取代的c4-c8杂环烷基、取代或未取代的c4-c10芳基、取代或未取代的c4-c10杂芳基、或c4-c10芳基与c4-c8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，

12、其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或稠合环被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c4-c10环烷基、c4-c8杂环烷基、c4-c10芳基、c4-c10杂芳基、取代或未取代的氨基、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10烷氧基或取代或未取代的c4-10芳基c1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，

13、再其中，所述取代的氨基、取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基烷基被选自由卤素、氧代(＝o)或取代或未取代的c1-c10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，

14、又其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代(＝o)中的一种以上的取代基取代；及

15、r3及r4各自独立为氢、卤素、取代或未取代的c4-c10环烷基、取代或未取代的c4-c8杂环烷基、取代或未取代的c4-c10芳基、取代或未取代的c4-c10杂芳基、取代或未取代的c4-10芳基c1-10烷基、取代或未取代的c4-c10杂芳基c1-10烷基、或c4-c10芳基与c4-c10环烷基或c4-c8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，

16、其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的芳基烷基、取代的杂芳基烷基或取代的稠合环被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、氧代(＝o)、c4-c10环烷基、c4-c8杂环烷基、c4-c10杂芳基、取代或未取代的c1-c10烷基、取代或未取代的c1-c10烷氧基或取代或未取代的c4-c10芳基构成的组中的一种以上的取代基取代，

17、再其中，取代的烷基、取代的烷氧基或取代的芳基被选自由卤素、氧代(＝o)或取代或未取代的c1-c10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，

18、又其中，所述取代的烷基被选自卤素或氧代(＝o)中的一种以上的取代基取代，

19、或者，当r3及r4一同与它们所连接的氮原子形成取代或未取代的c4-c8杂环烷基时，

20、所述取代的杂环烷基被选自由卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、取代或未取代的c4-10芳基c1-10烷基或c4-c10杂芳基c1-10烷基构成的组中的一种以上的取代基取代，

21、其中，所述取代的芳基烷基或杂芳基烷基被选自卤素或氧代(＝o)中的一种以上的取代基取代。

22、所述术语“烷基”是指单键的直链或支链的烃基，例如有甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、1-甲基丙基等。

23、所述术语“烷氧基”是指结合有单键的直链或支链的饱和烃基的氧基，例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、1-甲基丙氧基等。

24、所述术语“环烷基”是环状的单键的饱和烃基，根据碳原子数有环丁基、环戊基、环己基等。

25、所述术语“杂环烷基”是指包含一个以上的如n、o、或s等杂原子的环状的单键的饱和烃基，根据环中包含的杂原子的数量及类型、及碳原子数，有氮丙啶、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、四氢呋喃、四氢吡喃等。

26、所述术语“芳基(aryl)”是指具有至少一个具有共轭π电子体系的环的芳香族取代基。

27、所述术语“杂芳基”是指包含一个以上如n、o或s等杂原子的芳香族环化合物，根据环中包含的杂原子的数量及类型、及碳原子数，有吡啶、吲哚、异吲哚等。

28、所述芳基或杂芳基的例可举出苯基、呋喃、吡喃、吡啶基、嘧啶基、三嗪等，但不限于此。

29、进一步具体示例出本发明的所述化学式1的化合物，则选自由

30、5-溴-n4-环己基-n2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物1)、

31、n4-环己基-n2，5-二-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物2)、

32、5-溴-n4-环己基-n2-(3，5-二氯苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物3)、

33、2-氯-n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-胺(化合物4)、

34、n4-环己基-n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物5)、

35、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基嘧啶-2，4-二胺(化合物6)、

36、n2-(3-氯苯基)-n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物7)、

37、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物8)、

38、n2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物9)、

39、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物10)、

40、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(5-甲基异噁唑-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物11)、

41、n2-(5-叔丁基异噁唑-3-基)-n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物12)、

42、n4-环己基-n2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物13)、

43、n4-环己基-5-(呋喃-3-基)-n2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物14)、

44、n4-环己基-n2-(3，5-二氯苯基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物15)、

45、n4-环己基-n2-(2，2-二氟-2-(4-甲氧基苯基)乙基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物16)、

46、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(2-(吡啶-4-基)乙基)嘧啶-2，4-二胺(化合物17)、

47、(4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基)哌嗪-1-基)(噻吩-2-基)甲酮(化合物18)、

48、4-(4-(环己基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-1，5-二甲基-2-苯基-1，2-二氢吡唑-3-酮(化合物19)、

49、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲基异噁唑-5-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物20)、

50、n4-环己基-n2-(5-乙基-1，3，4-噻二唑-2-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物21)、

51、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(噻唑-2-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物22)、

52、n4-环己基-n2-金刚烷基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物23)、

53、n4-环己基-n2-(2-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物24)、

54、n4-环己基-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物25)、

55、n-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物26)、

56、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物27)、

57、n4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物28)、

58、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物29)、

59、n2-(3，5-二氯苯基)-n4-((1s，4s)-4-(二甲基氨基)环己基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物30)、

60、n-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-乙酰胺(化合物31)、

61、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1-甲基哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物32)、

62、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)乙酮(化合物33)、

63、1-(4-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物34)、

64、1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物35)、

65、n2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物36)、

66、1-(4-(2-(4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物37)、

67、n4-(1-苄基哌啶-4-基)-n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物38)、

68、1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物39)、

69、n2-(4-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物40)、

70、n2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物41)、

71、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物42)、

72、1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物43)、

73、1-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物44)、

74、1-(4-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物45)、

75、n2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物46)、

76、n2-(4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)

77、嘧啶-2，4-二胺(化合物47)、

78、n2-(3-氯-4-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物48)、

79、1-(4-(2-(对甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物49)、

80、1-(4-(2-(间甲苯胺基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物50)、

81、5-(呋喃-3-基)-n4-(哌啶-4-基)-n2-(对甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物51)、

82、5-(呋喃-3-基)-n4-(哌啶-4-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物52)、

83、1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物53)、

84、1-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(呋喃-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物54)、

85、n2-(3-氟苯基)-5-(呋喃-3-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物55)、

86、n2-(3-氯苯基)-5-(呋喃-3-基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物56)、

87、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-苯基嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物57)、

88、n2-(3，5-二氯苯基)-5-苯基-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物58)、

89、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3-甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物59)、

90、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(3-甲氧基苯基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物60)、

91、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物61)、

92、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物62)、

93、1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物63)、

94、1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物64)、

95、1-(4-(5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物65)、

96、n2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物66)、

97、5-(3，4-二甲氧基苯基)-n2-(4-甲氧基苯基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物67)、

98、5-(3，4-二甲氧基苯基)-n2-(2-甲氧基苯基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物68)、

99、1-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物69)、

100、1-(4-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物70)、

101、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物71)、

102、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(哌啶-4-基)-n2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物72)、

103、n2-(3，5-二氯苯基)-n4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物73)、

104、n2-(3-氯苯基)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-n4-(哌啶-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物74)、

105、2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物75)、

106、1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物76)、

107、1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物77)、

108、1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物78)、

109、2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物79)、

110、2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物80)、

111、2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物81)、

112、1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物82)、

113、1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物83)、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物84)、

114、n2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物85)、

115、n-((1s，4s)-4-(5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物86)、

116、1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物87)、

117、n4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物88)、

118、2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物89)、

119、n-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物90)、

120、n-((1s，4s)-4-(2-(3-乙酰苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物91)、

121、n-((1s，4s)-4-(2-(间甲苯胺基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物92)、

122、1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物93)、

123、1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物94)、

124、n-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物95)、

125、n-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物96)、

126、n4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-n2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物97)、

127、n4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-n2-(3-乙酰苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物98)、

128、n4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物99)、

129、n-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物100)、

130、2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物101)、

131、2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物102)、

132、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物103)、

133、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物104)、

134、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物105)、

135、n-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物106)、

136、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物107)、

137、n-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物108)、

138、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物109)、

139、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物110)、n4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物111)、

140、n4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物112)、

141、2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物113)、

142、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物114)、

143、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物115)、n4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物116)、

144、2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物117)、

145、n4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物118)、

146、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物119)、

147、n4-((1r，4r)-4-氨基环己基)-n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物120)、

148、2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物121)、

149、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物122)、

150、1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物123)、

151、1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物124)、

152、1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物125)、

153、1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物126)、

154、2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物127)、

155、2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物128)、

156、2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物129)、

157、2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物130)、

158、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物131)、

159、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物132)、

160、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物133)、

161、n2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物134)、

162、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物135)、

163、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物136)、

164、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物137)、

165、1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物138)、

166、1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物139)、

167、1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物140)、

168、n2-(3，5-二氟苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物141)、

169、n2-(3，5-二氯苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物142)、

170、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物143)、

171、n2-(2，3-二氯苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物144)、

172、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物145)、

173、n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物146)、

174、2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物147)、

175、2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物148)、

176、n2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物149)、

177、n2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物150)、

178、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物151)、

179、n2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物152)、

180、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物153)、

181、n2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物154)、

182、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物155)、

183、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物156)、

184、n2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物157)、

185、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物158)、

186、n2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物159)、

187、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物160)、

188、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物161)、

189、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物162)、

190、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物163)、

191、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物164)、

192、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物165)、

193、n2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物166)、

194、n2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物167)、

195、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物168)、

196、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物169)、

197、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物170)、

198、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物171)、

199、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物172)、

200、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物173)、

201、n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物174)、

202、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物175)、

203、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物176)、

204、n2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物177)、

205、n2-(3-氯苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物178)、

206、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物179)、

207、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物180)、

208、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物181)、

209、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物182)、

210、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物183)、

211、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物184)、

212、n2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物185)、

213、n2-(3-氯苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物186)、

214、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物187)、

215、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物188)、

216、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物189)、

217、n2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物190)；

218、n2-(2，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物191)、

219、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-(2-异丙基苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物192)、

220、2-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物193)、

221、2-(4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物194)、

222、2-(4-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物195)、

223、2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物196)、

224、2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物197)、

225、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物198)、

226、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物199)、

227、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物200)、

228、2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物201)、

229、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物202)、

230、n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(4-(哌啶-4-基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物203)、

231、2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物204)及

232、2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物205)构成的组中的一种以上。

233、另外，本发明是涉及以下述化学式2表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。

234、[化学式2]

235、

236、在所述化学式2中，

237、r1′是羟基或取代或未取代的哌啶基，

238、其中，所述取代的哌啶基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、羟基、氰基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、硝基、氧代(＝o)、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c4-c10环烷基、c4-c10杂环烷基、c4-c10芳基或c4-c10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；

239、r2′是取代或未取代的c4-c10环烷基、取代或未取代的c4-c8杂环烷基、取代或未取代的c4-c10芳基或取代或未取代的c4-c10杂芳基，

240、其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基或取代的杂芳基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c4-c10环烷基、c4-c8杂环烷基、c4-c10芳基或c4-c10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；

241、r3′是取代或未取代的c4-c10环烷基、取代或未取代的c4-c8杂环烷基、取代或未取代的c4-c10芳基、取代或未取代的c4-c10杂芳基或c4-c10芳基和c4-c8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，

242、其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的稠合环被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c4-c10环烷基、c4-c8杂环烷基、c4-c10芳基或c4-c10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代；及

243、n是0至4的整数。

244、优选地，在所述化学式2中，

245、r1′是羟基或取代或未取代的哌啶-4-基，

246、其中，所述取代的哌啶-4-基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基或c1-c10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代；

247、r2′是取代或未取代的c4-c10环烷基或取代或未取代的c4-c8杂环烷基，

248、其中，所述取代的环烷基或取代的杂环烷基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基或c1-c10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基；及

249、r3′是取代或未取代的c4-c10芳基、或c4-c10芳基与c4-c8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，

250、其中，所述取代的芳基或取代的稠合环被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基或c1-c10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代。

251、进一步具体示例出本发明的所述化学式2的化合物，则选自由

252、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物71)、

253、n2-(3，5-二氯苯基)-n4-(哌啶-4-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物73)、

254、2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物75)、

255、1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物76)、

256、1-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物77)、

257、1-(4-(5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物78)、

258、2-(4-(4-(哌啶-4-基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物79)、

259、2-(4-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物80)、

260、2-(4-(2-(4-甲氧基苯基氨基)-4-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物81)、

261、n-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物95)、

262、n-((1s，4s)-4-(5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)-2-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物96)、

263、n-((1s，4s)-4-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物100)、

264、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物103)、

265、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物104)、

266、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物105)、

267、n-((1s，4s)-4-((2-((4-氯-3-甲基苯基)氨基)-5-(1-(2-羟苯基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基)氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物106)；

268、2-(4-(4-((1s，4s)-4-氨基环己基氨基)-2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物107)、

269、n-((1s，4s)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物108)、

270、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物110)、n4-((1s，4s)-4-氨基环己基)-n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物111)、

271、2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氯苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物113)、

272、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物115)、

273、2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-二氟苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物117)、

274、n-((1r，4r)-4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物119)、

275、2-(4-(4-((1r，4r)-4-氨基环己基氨基)-2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物121)、

276、1-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)环己基)-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物122)、

277、2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物201)、

278、2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物204)及

279、2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(4-(哌啶-4-基)苯基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物205)构成的组中的一种以上。

280、另外，本发明涉及以下述化学式3表示的嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐。

281、[化学式3]

282、

283、在所述化学式3中，

284、r1″是氢、取代或未取代的c1-c10烷基或取代或未取代的哌啶基，

285、其中，所述取代的烷基或取代的哌啶基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c4-c10环烷基、c4-c10杂环烷基、c4-c10芳基或c4-c10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基；

286、r2″是氨基、乙酰氨基或三卤乙酰氨基；及

287、r3″是取代或未取代的c4-c10环烷基、取代或未取代的c4-c8杂环烷基、取代或未取代的c4-c10芳基、取代或未取代的c4-c10杂芳基、或c4-c10芳基与c4-c8杂环烷基稠合的取代或未取代的稠合环，

288、其中，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基或取代的稠合环被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基、c1-c10烷氧基、c4-c10环烷基、c4-c8杂环烷基、c4-c10芳基或c4-c10杂芳基构成的组中的一种以上的取代基取代。

289、优选地，在所述化学式3中，

290、r1″是氢、取代或未取代的c1-c10烷基或取代或未取代的哌啶-4-基，

291、其中，所述取代的烷基或取代的哌啶-4-基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基或c1-c10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代；

292、r2″是氨基、乙酰氨基或三卤乙酰氨基；及

293、r3″是取代或未取代的c4-c10芳基，

294、其中，所述取代的芳基被选自由卤素、c1-c10卤代烷基、氧代(＝o)、羟基、氰基、硝基、氨基、乙酰氨基、三卤乙酰氨基、三卤乙酰、c1-c10烷基或c1-c10烷氧基构成的组中的一种以上的取代基取代。

295、进一步具体示例出本发明的所述化学式3的化合物，则选自由

296、1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物82)、

297、1-(7-(2-(3-甲基-4-氯苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物83)、

298、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物84)、

299、n2-(3-甲基-4-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物85)、

300、1-(7-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物87)、

301、2-(4-(2-(3，5-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物89)、

302、1-(7-(2-(3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物93)、

303、1-(7-(2-(3-氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物94)、

304、2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物101)、

305、2-(4-(2-(3-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙醇(化合物102)、

306、1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物123)、

307、1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物124)、

308、1-(7-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物125)、

309、1-(7-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-5-(1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙酮(化合物126)、

310、2-(4-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物127)、

311、2-(4-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-4-((1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物128)、

312、2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物129)、

313、2-(4-(2-(2-甲基-3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)-乙-1-醇(化合物130)、

314、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物131)、

315、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物132)、

316、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物133)、

317、n2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物134)、

318、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物135)、

319、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物136)、

320、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物137)、

321、1-(7-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物138)、

322、1-(7-(2-(3，5-双(三氟甲基)苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物139)、

323、1-(7-(2-(3，5-二氟苯基氨基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)嘧啶-4-基氨基)-3，4-二氢异喹啉-2(1h)-基)-2，2，2-三氟乙烷-1-酮(化合物140)、

324、n2-(3，5-二氟苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物141)、

325、n2-(3，5-二氯苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物142)、

326、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物143)、

327、n2-(2，3-二氯苯基)-n4-(2-(2，2，2-三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-5-(1-(哌啶-4-基)-1h-吡唑-4-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物144)、

328、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物145)、

329、n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物146)、

330、2-(4-(2-(3-氯-5-氟苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物147)、

331、2-(4-(2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物148)、

332、n2-(3-氯苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物149)、

333、n2-(3-氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物150)、

334、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(3-(三氟甲基)苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物151)、

335、n2-(3-甲氧基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物152)、

336、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物153)、

337、n2-(2-异丙基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物154)、

338、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(3-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2，4-二胺(化合物155)、

339、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(邻甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物156)、

340、n2-(2，6-二氟苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物157)、

341、5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物158)、

342、n2-(5-氟-2-甲基苯基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物159)、

343、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物160)、

344、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物161)、

345、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物162)、

346、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物163)、

347、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物164)、

348、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物165)、

349、n2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物166)、

350、n2-(3-氯苯基)-5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物167)、

351、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物168)、

352、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物169)、

353、5-(1-异丙基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物170)、

354、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物171)、

355、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物172)、

356、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物173)、

357、n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物174)、

358、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物175)、

359、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物176)、

360、n2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物177)、

361、n2-(3-氯苯基)-5-(1-丙基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物178)、

362、n2-(3，5-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物179)、

363、n2-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物180)、

364、n2-(3，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物181)、

365、n2-(3-氯-5-氟苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物182)、

366、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物183)、

367、n2-(3，5-二甲氧基苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物184)、

368、n2-(3，5-二甲基苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物185)、

369、n2-(3-氯苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物186)、

370、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-(3-甲氧基苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物187)、

371、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)-n2-(间甲苯基)嘧啶-2，4-二胺(化合物188)、

372、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-苯基-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物189)、

373、n2-(2，3-二氯苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物190)、

374、n2-(2，5-二氟苯基)-5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物191)、

375、5-(1-异丁基-1h-吡唑-4-基)-n2-(2-异丙基苯基)-n4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基)嘧啶-2，4-二胺(化合物192)、

376、2-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物193)、

377、2-(4-(2-(3，5-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物194)、

378、2-(4-(2-(2，3-二甲基苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物195)、

379、2-(4-(2-(3-氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物196)及

380、2-(4-(2-(2，3-二氯苯基氨基)-4-(1，2，3，4-四氢异喹啉-7-基氨基)嘧啶-5-基)-1h-吡唑-1-基)乙-1-醇(化合物197)构成的组中的一种以上。

381、另外，本发明的以所述化学式1至3表示的化合物是以在韩国专利申请号第10-2017-0056002号中公开的方法即下述反应式1的方法制备。

382、提供以所述化学式1至3表示的化合物的制备方法，包括：

383、通过使以化合物b表示的化合物与nh2r2反应，制备以化合物c表示的化合物的步骤(步骤1)；

384、从在所述步骤1中制备的以化合物c表示的化合物制备以化合物d表示的化合物的步骤(步骤2)；及

385、从在所述步骤2中制备的以化合物d表示的化合物制备以化合物a表示的化合物的步骤(步骤3)。

386、[反应式1]

387、

388、在所述反应式1中，

389、r1、r2、r3及r4如在所述化学式1至3中所定义；

390、x1、x2及x3是卤素。

391、以下，按各步骤详细说明本发明的以化学式1至3(或化合物a)表示的化合物的制备方法。

392、在本发明的以化学式1至3(或化合物a)表示的化合物的制备方法中，所述反应式1的步骤1是通过使以化合物b表示的化合物和nh2r2反应，制备以化合物c表示的化合物的步骤。

393、此时，可将所述步骤1理解为将-nh-r2取代基引入到本发明的化合物的母核结构中的步骤。只要是能够在以所述化合物b表示的化合物的x1位置引入-nh-r2取代基来制备以化合物c表示的化合物的方法，则可无限制地包括在本发明中，作为一实施例，可优选地在1，4-二噁烷中使n，n-二异丙基乙胺(n，n-diisopropylethylamine，dipea)及以化合物b表示的化合物进行反应来执行。

394、此时，可用于反应的溶剂，只要是能够溶解以化合物b表示的化合物及dipea的溶剂，则可无限制地使用，作为一例可使用四氢呋喃(thf)、二噁烷、包括乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶剂、包括甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低级醇、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、二氯甲烷(dcm)、二氯乙烷、水、乙酰氮杂磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸酯、酒石酸酯、甲烷磺酸酯、丙烷磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯及其混合物，可使用1，4-二噁烷。

395、另外，反应温度没有特别的限制，优选在0℃至100℃下执行，例如，可在室温下执行。进而，反应时间没有特别的限制，例如可设定为2小时至10小时，作为另一例，加热时可在20分钟至8小时进行反应。

396、在本发明的以化学式1至3(或化合物a)表示的化合物的制备方法中，所述反应式1的步骤2是从在所述步骤1中制备的以化合物c表示的化合物中制备以化合物d表示的化合物的步骤。

397、此时，可将所述步骤2理解为将r1取代基引入到以化合物c表示的化合物中的步骤，根据目标化合物，选择性地引入r1以制备以化合物d表示的化合物的步骤。

398、一方面，作为不限于此的一例，作为引入所述r1的方法的一个环节，可通过使na2co3和以化合物c表示的化合物、以表示的化合物及pd(dppf)2cl2在dmf中反应来进行，只要能够通过与此相同的本领域现有技术中使用的方法，如本发明的步骤2所述，能够制备以化合物d所表示的化合物的步骤执行，则可包括在本发明中。

399、此时，可用于反应的溶剂没有特别的限制，作为一例可使用二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、二氯甲烷(dcm)、二氯乙烷、水、乙酰氮杂磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、苯丙酸甲酯、苯丁酸、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸、酒石酸酯、甲磺酸酯、丙磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯、四氢呋喃(thf)、二噁烷、醚溶剂(包括乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等)、低级醇(包括甲醇、乙醇、丙醇及丁醇)及其混合物，可优选使用dmf。

400、另外，反应温度没有特别的制约，优选在50℃至150℃下执行，例如，可在90℃下执行。进而，反应时间没有特别的限制，例如可设定为10小时至40小时，作为另一例，可经过20小时至30小时进行反应。

401、在本发明的以化学式1至3(或化合物a)表示的化合物的制备方法中，所述反应式1的步骤3是从在所述步骤2中制备的以化合物d表示的化合物中制备以化学式1至3(或化合物a)表示的化合物的步骤。

402、此时，可将所述步骤3理解为将-nr3r4取代基引入到以化合物d表示的化合物中的步骤，根据目的化合物，选择性地引入-nr3r4取代基以制备以化学式1至3(或化合物a)表示的本发明的化合物的步骤。

403、一方面，但不限于此，作为一例，作为引入所述-nr3r4取代基的方法的一部分，可通过使以化合物d表示的化合物及以nhr3r4表示的化合物在酸处理的乙氧基乙醇中反应来进行，只要是能够通过如本发明的步骤3制备以化学式1至3(或化合物a)表示的化合物的步骤执行的，则可包括在本发明中。

404、此时，可用于反应的溶剂没有特别的限制，作为一例可使用乙氧基乙醇、1，4-二噁烷、二甲基甲酰胺(dmf)、二甲基亚砜(dmso)、二氯甲烷(dcm)、二氯乙烷、水、乙酰氮杂磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸苯酯、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸酯、酒石酸酯、甲磺酸酯、丙磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯、四氢呋喃(thf)、二噁烷、包括乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等的醚溶剂、包括甲醇、乙醇、丙醇及丁醇的低级醇及其混合物，可优选使用乙氧基乙醇。

405、另外，反应温度没有特别的制约，优选在50℃至150℃下执行，例如，可在100℃下执行。进而，反应时间没有特别的限制，例如可设定为10小时至40小时，作为另一例，可经过10小时至20小时进行反应。

406、一方面，在本发明的以化学式1至3(或化合物a)表示的化合物的制备方法中，按照所述反应式1进行，作为优选一例，可按照下述反应式2进行。

407、[反应式2]

408、

409、所述反应式2中，

410、r1、r2、r3及r4如在所述化学式1至3中所定义。

411、进而，在本发明的以化学式1至3表示的化合物的制备方法中，作为更优选的具体例，可举出下述本发明的实施例化合物的制备方法。在所述反应式1、反应式2及下述本发明的实施例化合物的制备方法中所示的本发明的以化学式1至3表示的化合物的制备方法应理解为用于制备本发明的化合物的方法的一例，只要是能够制备本发明所制备的以化学式1至3表示的化合物的方法，则无限制地包括在本发明中。另外，应当理解，还应当包括本发明说明书中所阐述的方法及本领域技术人员可以由此容易地进行变更及修改的制备方法也包括在本发明的范畴，这对本领域技术人员是显而易见的。

412、本发明的以所述化学式1至3表示的化合物可以以药学上可接受的盐的形式使用，盐中，通过药学上可接受的游离酸(free acid)形成的酸加成盐为有用。酸加成盐从如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、亚硝酸、亚磷酸等无机酸类、脂肪族单及二羧酸酯、苯基取代的链烷酸酯、羟基链烷酸酯及链烷二酸酯、芳香族酸类、脂肪族及芳香族磺酸类等无毒性有机酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、乳酸、马来酸、葡萄糖酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、酒石酸、富马酸等有机酸中获得。这种药学上无毒的盐的种类包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐氯化物、溴化物、碘化物、氟化物、醋酸酯、丙酸酯、癸酸酯、辛酸酯、丙烯酸酯、甲酸酯、异丁酸酯、癸酸酯、庚酸酯、丙酸酯、草酸酯、丙二酸酯、琥珀酸酯、过硫酸酯、癸二酸酯、富马酸酯、苹果酸酯、1，4-丁二酸丁酯、1，6-己酸己酯、苯甲酸酯、氯苯甲酸酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸二硝基酯、羟基苯甲酸酯、甲氧基苯甲酸酯、邻苯二甲酸酯、对苯二甲酸、苯磺酸酯、甲苯磺酸酯、氯苯磺酸酯、二甲苯磺酸酯、乙酸苯酯、丙酸苯酯、丁酸酯苯、柠檬酸酯、乳酸酯、β-羟基丁酸酯、乙醇酸、苹果酸酯、酒石酸酯、甲磺酸酯、丙磺酸酯、萘-1-磺酸酯、萘-2-磺酸酯、扁桃酸酯等。

413、本发明的酸加成盐可以通过常规的方法制备，例如，可将化学式1至3的衍生物溶于如甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈等有机溶剂，并将通过添加有机酸或无机酸生成的沉淀物过滤并干燥而制备，或者，减压蒸馏溶剂和过量的酸并干燥，在有机溶剂下结晶而制得。

414、另外，可使用碱来制备药学上可接收的金属盐。碱金属或碱土金属盐例如通过将化合物溶解在过量的碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物溶液中，过滤不溶性化合物盐，并蒸发、干燥滤液而获得。此时，药学上适合制备钠盐、钾盐或钙盐作为金属盐。另外，通过使碱金属或碱土金属盐与合适的银盐(例如硝酸银)反应，也可获得相应的盐。

415、进而，本发明不仅包括以所述化学式1至3表示的化合物及其药学上可接受的盐，还包括可由此制备的溶剂化物、立体异构体、水合物等。

416、另外，本发明涉及包含以所述化学式1至3表示的化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐，及以其为有效成分的tyro3(tyrosine-protein kinase receptor：酪氨酸蛋白激酶受体)相关疾病的预防或治疗用组合物。

417、所述药学组合物从靶向tyro3以抑制其活性中表现出预防或治疗tyro3相关疾病的效果，所述tyro3相关疾病的例子可包括tyro3的异常表达、异常活动等导致的非正常的tyro3的作用引起的所有疾病的种类，另外，只要是被鉴定为是通过抑制如癌等疾病的tyro3活性来缓解状态或改善或预防或治疗的疾病，则均为可理解为可使用以本发明的化学式1至3表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐为有效成分的药学组合物，表现出预防、改善、治疗等有效的效果的tyro3相关疾病，其包括在本发明的范畴内。

418、另外，例如，与tyro3相关疾病包括所有已知的tyro3相关疾病，例如在本发明的背景技术中所述的被鉴定为与tyro3相关的癌症，如乳腺癌、卵巢癌等。

419、所述癌症，也被称为恶性肿瘤(malignant tumor)，是由于身体组织的自主过度生成而异常生长的团块，指一种浸润周围组织并迅速生长扩散转移到身体各部位以威胁生命的疾病，包括癌(carcinoma)和肉瘤(sarcoma)。更详细地可包括假性黏液瘤、肝内胆道癌、肝母细胞瘤、肝癌、甲状腺癌、结肠癌、睾丸癌、骨髓增生异常综合症、胶质母细胞瘤、口腔癌、唇裂癌、蕈状真菌病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、基底细胞癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞癌、男性乳腺癌、脑癌、垂体腺瘤、多发性骨髓瘤、胆囊癌、胆道癌、大肠癌、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤、壶腹癌、膀胱癌、腹膜癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、非窦性癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、舌癌、星形细胞瘤、小细胞肺癌、儿童期脑癌、儿童期淋巴瘤、儿童期白血病、小肠癌、脑膜瘤、食道癌、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肾盂癌、肾癌、心脏癌、十二指肠癌、恶性软组织癌、恶性骨癌、恶性淋巴瘤、恶性间皮瘤、恶性黑素瘤、眼癌、外阴癌、输尿管癌、尿道癌、原发部位不明癌、胃淋巴瘤、胃癌、胃类癌、胃肠道间质癌、威尔姆斯癌、乳腺癌、肉瘤、阴茎癌、咽癌，妊娠绒毛膜疾病、宫颈癌、子宫内膜癌、子宫肉瘤、前列腺癌、转移性骨癌、转移性脑癌、纵隔癌、直肠癌、直肠类癌、阴道癌、脊髓癌、前庭神经鞘瘤、胰腺癌、唾液腺癌、卡波济肉瘤、佩吉特氏病、扁桃体癌、鳞状细胞癌、肺腺癌、肺癌、肺鳞状细胞癌、皮肤癌、肛门癌、横纹肌肉瘤、喉癌、胸膜癌及胸腺癌等。

420、本发明的药学组合物可以与通常使用的药学上可接受的载体配置成合适的形式。“药学上可接受的”是指生理上允许的且施用于人时通常不会引起肠道疾病、头晕等过敏反应或与其类似的反应的组合物。另外，所述组合物可分别根据通常的方法制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、气雾剂等的口服剂型、外用药、栓剂和灭菌注射溶液的形式以制剂化使用。

421、所述组合物中可包含的载体、赋形剂及稀释剂可包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、藻酸酯、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁及矿物油，但不限于此。进行制剂化的情况下，可使用通常使用的填充剂、稳定剂、结合剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来制备。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体制剂在本发明的化合物中混合至少一种以上的赋形剂而混合制备，例如淀粉、微晶纤维素、蔗糖或乳糖、低取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。另外，除了单纯的赋形剂以外，也可以使用硬脂酸镁、滑石之类的润滑剂。作为用于口服的液态制剂，有悬浮液、内溶液剂、乳剂、糖浆剂等除了常用的单纯稀释剂水、液体石蜡以外，还可以包含各种赋形剂，例如润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等。作为用于非口服给药的制剂，可包括灭菌的水溶液、非水溶性剂、悬浮剂、乳剂、冻结干燥制剂、栓剂等。作为非水性溶剂、悬浮剂，可使用例如丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油，例如油酸乙酯等可注射的酯等。作为栓剂的基质，可使用威泰索尔(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可豆酯、月桂酸甘油酯、甘油、明胶等。为制剂化非口服给药剂型，将以所述化学式1至3表示的化合物或其的药学上可接受的盐与灭菌/已灭菌的防腐剂、稳定剂、保湿剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐、及/或缓冲剂等的辅助剂、及其他在治疗上有用的物质混合到水中，以制成溶液或悬浮液，可以制成安瓿或小瓶单位给药型。

422、所述药学组合物提供包含以化学式1至3表示的化合物及赋形剂的药学组合物。所述化合物相对于整体组合物总重量，优选添加0.001重量％至50重量％，更优选添加0.001重量％至40重量％，最优选为0.001重量％至30重量％。

423、本发明的包含以化学式1至3的化合物为有效成分的药学组合物可以对鼠、家畜、人等哺乳动物按多种途径进行给药。可以预料到给药的所有方式，例如可通过口服、直肠或静脉、肌肉、皮下、子宫内硬膜或脑血管内注射来进行给药。给药量可根据接受治疗的对象的年龄、性别、体重、需要治疗的特定疾病或病理状态、疾病或病理状态的严重程度、给药时间、给药途径、药物的吸收、分布及排泄率、所使用的其他药物的种类及处方人的判断等而不同。基于这种因素的给药量决定在本领域技术人员的水平内，通常的给药量为0.01㎎/㎏/日至大约2000㎎/㎏/日的范围。更优选的给药量为1㎎/㎏/日至500㎎/㎏/日。可以一天给药一次，或分数次给药。所述给药量并非限定本发明的范围。

424、发明效果

425、本发明涉及嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐及包含其为有效成分的癌症预防或治疗用组合物。本发明的所述嘧啶衍生物化合物、其光学异构体或其药学上可接受的盐在tam受体抑制效果中，尤其对tyro3的选择性抑制效果优异，可以用作优异的癌症预防或治疗用组合物，而不会因抑制axl和mer而产生副作用。