一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及应用

本发明涉及一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。

背景技术：

1、苯并咪唑类化合物具有良好的生物活性，在抗消化性溃疡、抗癌、抗寄生虫、抗菌、抗病毒和镇痛消炎等方面有很重要的药用价值。

2、

3、近年来，已有多个苯并咪唑类靶向抗肿瘤药物上市。阿贝西利是由礼来制药研发的一种小分子苯并咪唑类药物，是一种cdk6抑制剂和cdk4抑制剂。2017年09月28日，阿贝西利获得美国食品药品管理局fda批准，用于治疗乳腺癌。glasdegib是由辉瑞公司研发的一种hedgehog信号通路抑制剂，于2018年11月21日获fda批准上市，该药物用于治疗急性髓细胞白血病。binimetinib是由array biopharma研发的另一种苯并咪唑类小分子药物，2018年06月27日获美国食品药品管理局fda批准，用于治疗黑色素瘤。

技术实现思路

1、本发明要解决的技术问题是克服现有技术中抗肿瘤靶向药物活性低，靶点选择性差的缺陷。为此，提供了一种苯并咪唑类化合物、其制备方法、药物组合物及应用。本发明化合物满足如下效果优势中的一个或多个：(1)结构新颖；(2)具有良好的活性；(3)对癌细胞a498、mda-mb-231和/或hela肿瘤细胞具有良好的抑制作用。

2、本发明提供了如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中，

5、n为0、1、2或3；

6、r4为卤素、c1-c6烷基或-o-c1-c6烷基；

7、x为o或nr5；

8、r5为c1-c6烷基或c3-c6环烷基；

9、环a为c6-c10芳环或5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中，杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个；

10、m为0、1、2、3或4；

11、各个r1-1各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；

12、r2和r3各自独立地为氢、卤素、c1-c6烷基、羟基、巯基、氨基、-or’、-sr’、-nhr’或-nr’r”，

13、各个r’和r”各自独立地为c1-c6烷基、c3-c6烯丙基、c2-c6炔基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、c6-c10芳基、5-12元杂芳基或5-12元杂环基；所述5-12元杂芳基和5-12元杂环基中，杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个。

14、在一些实施方式中，环a中，所述c6-c10芳环为苯环或萘环，优选为苯环。

15、在一些实施方式中，环a中，所述5-12元杂芳环中，杂原子选自n和o；杂原子个数优选为1个或2个；所述5-12元杂芳环更优选为5-9元(例如5元、6元、7元、8元或9元)杂芳环，进一步优选为5元或6元单环杂芳环，最优选吡啶环、例如吡啶环。

16、在一些实施方式中，r1-1中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯；更优选为氟。

17、在一些实施方式中，r1-1中，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。

18、在一些实施方式中，r2和r3中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟。

19、在一些实施方式中，r2和r3中，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。

20、在一些实施方式中，r4中，所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氟。

21、在一些实施方式中，r4中，所述c1-c6烷基和所述-o-c1-c6烷基中的c1-c6烷基各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。

22、在一些实施方式中，r5中，所述c1-c6烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基或异丙基。

23、在一些实施方式中，r5中，所述c3-c6环烷基为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；优选为环戊基。

24、在一些实施方式中，环a为5-12元杂芳环；所述5-12元杂芳环中，杂原子选自n、o和s中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个、3个或4个。

25、在一些实施方式中，r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基。

26、在一些实施方式中，r2为氢、卤素或c1-c6烷基；优选为氢或c1-c6烷基；更优选为氢。

27、在一些实施方式中，r3为氢、卤素或c1-c6烷基。

28、在一些实施方式中，n为1。

29、在一些实施方式中，r4为卤素。

30、在一些实施方式中，x为nr5。

31、在一些实施方式中，r5为c1-c6烷基。

32、在一些实施方式中，所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(i’)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

33、

34、其中，m、r1-1、环a、r2和r3的定义如前所述；

35、优选的，式(i-1)中，

36、环a为5-12元杂芳环，优选为5-9元杂芳环；所述5-9元杂芳环中，杂原子选自n和o，杂原子数为1个或2个；

37、r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基；

38、r2为氢或c1-c6烷基；

39、r3为氢、卤素或c1-c6烷基。

40、在一些实施方式中，所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐为如式(i-1)、(i-1-1)、(i-2)、(i-2-1)、(i-3)、(i-3-1)、(i-4)或(i-4-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

41、

42、式(i-1)、(i-1-1)、(i-2)、(i-2-1)、(i-3)、(i-3-1)、(i-4)和(i-4-1)中，

43、m、r1-1、n、r4和x的定义如前所述。

44、在一些实施方式中，所述式(i-1)或式(i-1-1)为以下任一方案：

45、方案1：m为0、1或2；

46、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；

47、方案2：m为0、1或2；

48、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；且当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的间位；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的间位；

49、方案3：m为0、1或2；

50、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；且当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的间位。

51、在一些实施方式中，所述式(i-2)或式(i-2-1)为以下方案：

52、m为0、1或2；

53、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基。

54、在一些实施方式中，所述式(i-3)或式(i-3-1)为以下方案：

55、方案1：m为1或2；

56、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；且当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位；

57、方案2：m为1；

58、r1-1为-cn或卤素；且当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位；当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的间位；

59、方案3：m为1；

60、r1-1为卤素；所述卤素位于吡啶环上n原子的间位。

61、在一些实施方式中，所述式(i-4)或式(i-4-1)为以下方案：

62、方案1：m为0、1或2；

63、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；且当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的间位；

64、方案2：m为0、1或2；

65、各个r1-1为各自独立地为-cn、卤素或c1-c6烷基；且当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位；当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的间位；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的间位；

66、方案3：m为0或1；

67、各个r1-1为各自独立地为-cn或卤素；且当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位；

68、方案4：m为0或1；

69、各个r1-1为各自独立地为-cn或卤素；当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位；当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的间位。

70、在一些实施方式中，所述如式(i-1)、(i-1-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基；当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位或间位；当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为间位；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为间位。

71、在一些实施方式中，所述如式(i-2)、(i-2-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为间位。

72、在一些实施方式中，所述如式(i-3)、(i-3-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基；优选为-cn或卤素；更优选为卤素；当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为邻位；当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为间位；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为间位。

73、在一些实施方式中，所述如式(i-4)、(i-4-1)所示的化合物或其药学上可接受的盐中，r1-1为-cn、卤素或c1-c6烷基；优选为-cn或卤素；当r1-1为-cn时，-cn位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为邻位；当r1-1为卤素时，所述卤素位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为间位；当r1-1为c1-c6烷基时，c1-c6烷基位于吡啶环上n原子的邻位或间位；优选为间位。

74、在一些实施方式中，为

75、在一些实施方式中，r2为氢或甲基。

76、在一些实施方式中，r3为氢、氟或甲基。

77、在一些实施方式中，所述如式(i)所示的化合物为如下任一结构：

78、

79、

80、本发明还提供了所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂、催化剂和碱的存在下，将如式(ii)所示的化合物和如式(iii)所示的化合物进行如下所示的偶联反应，得到所述如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

81、

82、其中，m、r1-1、环a、r2、r3、n、r4和x的定义均如前所述。

83、在一些实施方式中，所述反应在氮气保护下进行。

84、在一些实施方式中，所述溶剂为有机溶剂，优选为醚类溶剂，更优选为环醚类溶剂，更优选为1,4-二氧六环或四氢呋喃。

85、在一些实施方式中，所述催化剂为此类反应常规的催化剂，优选为pd(例如二价pd)催化剂；例如pd(oac)2。

86、在一些实施方式中，所述碱优选为碱式碳酸盐；更优选为cs2co3。

87、在一些实施方式中，所述偶联反应还可进一步包括配体，所述配体优选为4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽。

88、在一些实施方式中，所述如式(ii)所示的化合物和所述如式(iii)所示的化合物的摩尔比为1:0.8～1:1.2，优选为1:1。

89、在一些实施方式中，所述如式(ii)所示的化合物和所述催化剂的摩尔比为1:0.1～1:0.5，优选为1:0.25。

90、在一些实施方式中，所述如式(ii)所示的化合物和所述碱的摩尔比为1:1～1:5，优选为1:3.1。

91、在一些实施方式中，所述如式(ii)所示的化合物和所述溶剂的摩尔体积比为0.01～0.05mol/l；优选为0.025mol/l。

92、在一些实施方式中，所述配体和所述催化剂的摩尔比为1:1～3:1，优选为2:1。

93、在一些实施方式中，所述偶联反应的反应温度为90～120℃；优选为110℃。

94、在一些实施方式中，所述偶联反应的进程可通过本领域常规的手段进行监控(例如tlc、hplc或lcms)，一般以所述的如式(ii)所示的化合物消失或含量不再减少时为反应终点；所述的偶联反应的时间优选1～15h；例如5h。

95、在一些实施方式中，所述制备方法中，所述步骤为：依次加入所述如式(ii)所示的化合物、所述如式(iii)所示的化合物、所述催化剂、所述碱、所述配体和所述溶剂，在90～120℃的温度下，进行所述的偶联反应。

96、在一些实施方式中，所述制备方法还可进一步包括如下后处理步骤：除去溶剂，分离纯化即可。所述除去溶剂优选减压除去。所述分离纯化优选柱层析分离。所述柱层析分离的填料优选为硅胶，例如200～300目硅胶。所述柱层析分离的洗脱液为卤代烷烃类溶剂(例如二氯甲烷)和醇类溶剂(例如甲醇)的混合溶剂；所述的卤代烷烃类溶剂和醇类溶剂的体积比可为50:1～150:1(例如100:1)。

97、本发明还提供了一种药物组合物，其包含物质z以及药用辅料，所述物质z为如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，

98、

99、式(i)中，m、r1-1、环a、r2、r3、n、r4和x的定义均如前所述。

100、本发明还提供一种物质z或如上所述的药物组合物在制备抗肿瘤的药物中的应用，所述物质z为如式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐；所述肿瘤可为白血病、乳腺癌、宫颈癌或肾癌；

101、

102、式(i)中，m、r1-1、环a、r2、r3、n、r4和x的定义均如前所述。

103、术语说明

104、本发明中，术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物接触的方式获得碱加成盐。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物接触的方式获得酸加成盐。具体可参见handbook of pharmaceutical salts:properties,selection,anduse(p.heinrich stahl,camille g.wermuth,2011,2nd revised edition)。

105、本发明中，结构片段中的是指该结构片段通过该键与分子其余部分相连。例如，是指环丙基。

106、本发明中，基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子其余部分相连。例如，-oh是指羟基。

107、本发明中，术语“一个或多个”是指1个、2个、3个、4个或5个，例如1个、2个或3个。

108、本发明中，术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

109、本发明中，术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c1-c6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

110、本发明中，术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c3-c6)的、环状的、饱和的一价烃基。环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基或环己基等。

111、本发明中，术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如，5～10元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、不饱和的基团，其为单环或多环，单环之间共用两个原子和一根键，且至少一个环具有芳香性。杂芳基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连；杂芳基通过具有杂原子的环或不具有杂原子的环与分子其余部分相连；杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子其余部分相连。杂芳基包括但不限于：等。

112、本发明中，术语“杂芳环”满足下述任一条件，其余定义同术语“杂芳基”：1、通过两个以上的单键与分子其余部分相连；2、与分子其余部分共用两个原子和一根键。

113、本发明中，术语“药学上可接受辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、handbook of pharmaceutical excipients(paul j sheskey,bruno c hancock,gary pmoss,david j goldfarb,2020,9th edition)。

114、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

115、本发明所用试剂和原料均市售可得。

116、本发明的积极进步效果在于：本发明化合物满足如下效果优势中的一个或多个：(1)结构新颖；(2)具有良好的活性；(3)对癌细胞mda-mb-321、hela和/或a498有良好的抑制效果，对正常细胞293t毒性较小；(4)具有良好的肿瘤治疗效果；(5)制备方法简单，原料易得。