1,2,4-杂二唑衍生物及其用途

本发明属于化学医药领域，涉及一类1,2,4-杂二唑衍生物及其用途。

背景技术：

1、gpcr(g-protein coupled receptor，g蛋白偶联受体)家族是人体内最大的细胞膜受体家族，具有七次跨膜螺旋结构，在细胞信号转导过程中发挥核心作用。目前有近40％的上市药物以gpcr为作用靶点。内源性大麻素系统是人体中帮助维持体内平衡的重要分子系统，由内源性大麻素、内源性大麻素合成水解酶和内源性大麻素受体组成，其中内源性大麻素受体主要包括cb1受体和cb2受体。cb1受体是人体中枢神经系统表达量最高的gpcr之一，它对人的精神和情绪调节至关重要。cb1受体激动剂在疼痛、炎症、多发性硬化症及神经退行性疾病等的治疗中有非常大的潜力，但由于cb1受体分布广泛，且介导成瘾等精神性副作用，cb1受体激动剂的临床开发十分受限。

2、相较于cb1受体靶向药物容易出现强烈神经精神类副作用等问题，cb2受体集中分布在免疫系统，cb2靶向药物不会引起中枢神经性副作用，这一优势在靶向内源性大麻素系统药物的开发上尤为显著，因此，靶向cb2受体的药物开发逐渐受到广泛关注。研究表明，选择性靶向cb2受体对包括神经退行性疾病、炎症、疼痛等多种疾病具有重要调控作用，同时能够规避cb1受体引起的精神类副作用。然而，由于cb2受体与cb1受体具有高度相似的氨基酸序列(完整氨基酸序列具有44％序列同源性，在包含正位结合口袋的跨膜结构域具有68％序列同源性)，目前大多数cb2受体激动剂对cb1受体选择性差，严重阻碍了相关药物开发。

3、目前，尚无cb2受体选择性激动剂用于临床疾病治疗。因此，研发结构新颖且具有高选择性的cb2受体靶向小分子激动剂，不仅可以为探究cb2受体在生理病理过程中的调控机制提供小分子探针，还可以为治疗包括神经退行性疾病、炎症、疼痛、肝病等在内的多种疾病提供候选药物。

技术实现思路

1、本发明开发了一类新型的1,2,4-杂二唑衍生物，其具有激活大麻素受体2(cannabinoidreceptor type 2,cb2)的活性，可用于制备cb2小分子激动剂。

2、第一方面，本发明提供一种式i所示的化合物或其药学上可接受的形式，式i结构如下：

3、

4、         

5、其中，

6、x、y和z其中两个为n，剩余一个选自nh、o、s；

7、n选自0～3的整数；

8、r1选自h、氘、卤素或c1～c6烷基；(以r1为甲基为例，其连接方式为)

9、w选自-(ch2)n3-、-c＝o-、-so2-；n3选自0～3的整数；

10、环a选自取代或未取代的6～14元芳环、取代或未取代的5～10芳杂环；环a中，所述5～10芳杂环中含有1～3个选自n、s、o中至少1个的杂原子；环a中，所述取代的6～14元芳环、取代的5～10芳杂环的取代基选自卤素、硝基、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素取代的c1～c6烷氧基、c1～c6烷基酰基、卤素取代的c1～c6烷基酰基；

11、n杂环b选自n1、n2独立地选自0～3的整数(n端与w相连，另一端与杂二唑相连)；

12、环c选自取代或未取代的6～10元芳环、取代或未取代的5～10芳杂环；环c中，所述5～10芳杂环中含有1～3个选自n、s、o中至少1个的杂原子；环c中，所述取代的6～10元芳环、取代的5～10芳杂环的取代基选自卤素、硝基、c1～c6烷基、卤素取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、卤素取代的c1～c6烷氧基、c1～c6烷基酰基、卤素取代的c1～c6烷基酰基。

13、在本发明的一些实施例中，上述化合物，x和z为n，y选自nh、o、s。

14、在本发明的一些优选实施例中，上述化合物，x和z为n，y为o。

15、在本发明的一些实施例中，上述化合物，n选自0或1。

16、在本发明的一些实施例中，上述化合物，r1为h、氘、氟、氯或c1～c4烷基。

17、在本发明的一些优选实施例中，上述化合物，r1为h、氟或甲基。

18、在本发明的一些实施例中，上述化合物，n3选自0或1。

19、在本发明的一些实施例中，上述化合物，n1、n2独立地选自1或2。

20、在本发明的一些优选实施例中，上述化合物，n1为2，n2为1。

21、在本发明的一些实施例中，上述化合物，环a中，所述6～14元芳环选自苯、萘、蒽、菲，所述5～10芳杂环选自吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并恶唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并吡啶。

22、在本发明的一些优选实施例中，上述化合物，环a中，所述6～14元芳环选自所述5～10芳杂环选自

23、在本发明的一些实施例中，上述化合物，环a中，所述取代的6～14元芳环、取代的5～10芳杂环的取代基选自氟、氯、溴、硝基、c1～c4烷基、氟取代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氟取代的c1～c4烷氧基、c1～c4烷基酰基、氟取代的c1～c4烷基酰基。

24、在本发明的一些优选实施例中，上述化合物，环a中，所述取代的6～14元芳环、取代的5～10芳杂环的取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、氟代甲基、乙基、甲氧基、氟代甲氧基、乙酰基、氟代乙酰基。

25、在本发明的一些更优选实施例中，上述化合物，环a选自

26、在本发明的一些实施例中，上述化合物，环c中，所述6～10元芳环选自苯、萘，所述5～10芳杂环选自吡咯、呋喃、噻吩、吡啶、吲哚、吲唑、苯并呋喃、苯并恶唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并吡啶。

27、在本发明的一些优选实施例中，上述化合物，环a中，所述6～10元芳环选自所述5～10芳杂环选自

28、在本发明的一些实施例中，上述化合物，环c中，所述取代的6～10元芳环、取代的5～10芳杂环的取代基选自氟、氯、溴、硝基、c1～c4烷基、氟取代的c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、氟取代的c1～c4烷氧基、c1～c4烷基酰基、氟取代的c1～c4烷基酰基。

29、在本发明的一些优选实施例中，上述化合物，环c中，所述取代的6～10元芳环、取代的5～10芳杂环的取代基选自氟、氯、溴、硝基、甲基、氟代甲基、乙基、甲氧基、氟代甲氧基、乙酰基、氟代乙酰基。

30、在本发明的一些更优选实施例中，上述化合物，环c选自

31、本发明还提供了式ⅰ中的一些具体化合物，所述化合物选自：

32、

33、

34、

35、本发明还提供了式ⅰ中的一些具体化合物，所述化合物选自：

36、

37、第二方面，本发明提供了一种药物组合物，其以前述式i化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药为活性成分，辅以药学上可接受的载体。

38、本发明的进一步的目的在于提供了一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将含式i的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物、与一种或多种药学上可接受的载体组合。

39、在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体为药学上可接受的载体，适合的药学上可接受的载体的实例如在remington’s pharmaceutical sciences(2005)中所述。

40、药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状即可。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。

41、在另一些实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。

42、本发明还涉及一种药物制剂，其包含式i的任意化合物或其药学上可接受的形式、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。

43、本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，所述第一治疗剂包括：含式i的任意化合物或其药学上可接受的形式、或者它们的混合物；(c)任选存在的包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如下文所定义)；和(d)第二容器。

44、所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。

45、所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。

46、所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。

47、第三方面，本发明提供了前述式i化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物在制备cb2小分子激动剂中的用途。

48、本发明提供一种用于预防或治疗cb2相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体施用式i的化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物。

49、本发明提供了前述式i化合物或其药学上可接受的形式、或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗cb2相关疾病。

50、疼痛是人类大脑对机体一定部位组织损伤或可能导致组织损伤的刺激作用产生的一种不愉快的主观感觉和情感体验，它作为一种普遍存在的公共卫生问题，不仅不利于人体健康，也影响着生活质量与生活方式。导致疼痛的病因很多，可以分为外源的机械性刺激和其他物理化学因素，以及内源的细胞发炎或损伤时释放的各类生物活性因子，例如前列腺素、5-羟色胺、缓激肽等炎症介质。疼痛作为临床上最常见的病症，目前广泛使用的止痛药例如阿片类药物、甾体类抗炎药均存在一定的副作用，治疗效果不理想。

51、因此，本发明还提供了前述式i化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，及本发明所述的药物组合物，在制备止痛药中的用途。

52、炎症性疾病是一系列以炎症反应为特征的疾病，包括但不限于克罗恩病等消化系统炎症、风湿病等关节炎症、支气管炎等呼吸系统炎症，大多数疾病的发生发展均伴随着炎症反应。导致炎症的因素也可以分为两类：非感染性因素包括物理化学因素以及自身免疫反应；感染性因素即各种微生物。尽管临床上针对炎症的治疗药物种类较多，但是也存在胃肠道反应、肝肾功能损伤等副作用。

53、因此，本发明还提供了前述式i化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，及本发明所述的药物组合物，在制备抗炎症药物中的用途。

54、优选的，上述制备抗炎症药物中的用途中，所述炎症为消化系统炎症、关节炎症或呼吸系统炎症。

55、更优选的，上述制备抗炎症药物中的用途中，所述消化系统炎症为克罗恩病。

56、更优选的，上述制备抗炎症药物中的用途中，所述关节炎症风湿病。

57、更优选的，上述制备抗炎症药物中的用途中，所述呼吸系统炎症为支气管炎。

58、癫痫是一种由大脑神经元异常放电引起的以自发性反复发作为特征的慢性神经系统疾病，据中国最新流行病学资料显示，国内癫痫的总体患病率为7.0‰，约有900万左右的癫痫患者。目前主要的抗癫痫药物有巴比妥类和苯二氮卓类，尚未发现能从根本上治疗癫痫的药物。

59、因此，本发明还提供了前述式i化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、氮氧化物、同位素标记物、代谢物或前药，及权利要求14所述的药物组合物，在制备抗神经退行性疾病药物中的用途。

60、优选的，上述制备抗神经退行性疾病药物中的用途中，所述神经退行性疾病为癫痫。

61、术语定义：

62、除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。

63、当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。

64、例如，表述“c1-6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如c2-5、c3-4、c1-2、c1-3、c1-4、c1-5等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。

65、在本发明中，除非另有说明，卤素是指氟、氯、溴或碘。

66、在本发明中，除非另有说明，“烷基”包括直链或支链的一价饱和烃基。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-(2-甲基)丁基、2-戊基、2-甲基丁基、新戊基、正己基、2-己基、2-甲基戊基等。类似的，“c1-4烷基”中的c1-4是指包含有1、2、3或4个碳原子的直链或支链形式排列的基团。

67、在本发明中，除非另有说明，“卤代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“c1-6卤代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的c1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的c原子上。卤代烷基的实例有例如-ch2f、-chf2、-cf3、-ccl3、-c2f5、-c2cl5、-ch2cf3、-ch2cl或-ch2ch2cf3等。本发明中的卤代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

68、在本发明中，除非另有说明，“氟代烷基”指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被氟原子代替。例如，术语“c1-4氟代烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)氟原子取代的c1-4烷基。本领域技术人员应当理解，当氟原子取代基多于一个时，氟原子可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的c原子上。卤代烷基的实例有例如-ch2f、-chf2、-cf3、-c2f5、-ch2cf3、-ch2ch2cf3等。本发明中的氟代烷基任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

69、在本发明中，除非另有说明，“芳基”或“芳环”指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合多环(如双环)芳族基团或芳族环。如本文中所使用，术语“c 6-10芳基”指含有6-10个碳原子的芳族基团。其实例包括但不限于苯基和萘基等。本发明中的芳基或芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

70、在本发明中，除非另有说明，“杂芳基”或“杂芳环”指具有共轭π电子系统的芳族环，其中一个或多个(例如1、2或3个)环原子是选自n、o、p和s的杂原子，其余的环原子为c。杂芳基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-12元杂芳基可以含有5-12个(例如5、6、7、8、9、10、11或12个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子。杂芳基的实例为例如，噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等；该术语还涵盖杂芳基或杂芳环可任选地进一步稠合于芳基、或杂芳基环上，形成稠环的情况。本发明中的杂芳基或杂芳环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基取代。

71、在本发明中，除非另有说明，“取代的”是指基团中的一个或多个氢原子分别被相同的或者不同的取代基所取代。

72、本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2h)、氚(3h))；碳的同位素(例如13c及14c)；氯的同位素(例如37cl)；碘的同位素(例如125i)；氮的同位素(例如13n及15n)；氧的同位素(例如17o及18o)；磷的同位素(例如32p)；及硫的同位素(例如34s)。

73、在本发明中，“多晶型物”是指本发明的某些化合物在固体状态下由于存在两种或两种以上不同分子排列而产生的不同的固体结晶相。本发明的某些化合物可以存在多于一种晶型，本发明旨在包括各种晶型及其混合物。通常，结晶化作用会产生本发明化合物的溶剂化物。本发明中使用的术语“溶剂化物”是指包含一个或多个本发明化合物分子与一个或多个溶剂分子的聚集体。溶剂可以是水，该情况下的溶剂化物为水合物。或者，溶剂可以是有机溶剂。因此，本发明的化合物可以以水合物存在，包括单一水合物、二水合物、半水合物、倍半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形式。本发明化合物可形成真是的溶剂化物，但在某些情况下，也可以仅保留不定的水或者水加上部分不定溶剂的混合物。本发明的化合物可以在溶剂中反应或者从溶剂中沉淀析出或结晶出来。本发明化合物的溶剂化物也包含在本发明的范围之内。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。

74、在本发明中，“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。

75、在本发明中，药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。适合的盐的综述参见例如“remington′s pharmaceutical sciences”，mack publishingcompany,easton,pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(handbook ofpharmaceutical salts：properties,selection,and use)，stahl and wermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。用于制备本发明的化合物药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。“药学上可接受的酸加成盐”是指能够保留游离碱的生物有效性而无其它副作用的，与无机酸或有机酸所形成的盐。这些盐可通过本专利已知的方法制备。“药学上可接受的碱加成盐”是指能够保持游离酸的生物有效性而无其它副作用的、与无机碱或有机碱所形成的盐。衍生自无机碱的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于以下的盐：伯胺类、仲胺类及叔胺类，被取代的胺类，包括天然的被取代胺类、环状胺类及碱性离子交换树脂。这些盐可通过本专利已知的方法制备。

76、在本发明中，除非另有说明，“酯”指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。

77、本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。

78、本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成氮氧化物。本领域技术人员会识别能够形成氮氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成氮氧化物。用于制备杂环和叔胺的氮氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备氮氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：t.l.gilchrist,comprehensive organic synthesis,vol.7,pp748-750(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press)；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advances in heterocyclic chemistry,vol.22,pp 390-392(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academic press)。

79、在本发明中，“代谢物”指在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。

80、在本发明中，“前药”指本发明化合物的某些衍生物当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其它信息可参见“pro-drugs as novel delivery systems”，第14卷，acs symposium series(t.higuchi及v.stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“design of prodrugs”，h.bundgaard(elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。

81、在本技术中，“药物组合物”是指本发明化合物与本领域通常接受的用于将生物活性化合物输送至哺乳动物(例如人)的介质的制剂。该介质包括药学上可接受的载体。药物组合物的目的是促进生物体的给药，利于活性成分的吸收，进而发挥生物活性。

82、在本技术中，“药学上可接受的载体”包括但不限于任何被相关的政府管理部门许可或为接受供人类或家畜使用的佐剂、载体、赋型剂、助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。

83、在不违背符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

84、本发明的有益效果：

85、本发明开发了一类新型的1,2,4-杂二唑衍生物，其具有激活大麻素受体2(cannabinoid receptor type 2,cb2)的活性，可用于制备cb2小分子激动剂，为治疗包括神经退行性疾病、炎症、疼痛、肝病等在内的多种疾病提供候选药物。