一种罗沙司他晶型A的制备方法与流程

本发明涉及罗沙司他的制备方法，具体涉及一种罗沙司他晶型a的制备方法，属于药物合成。

背景技术：

1、肾性贫血是慢性肾脏病(chronic kidney disease,ckd)的主要并发症之一，随着ckd的进展，ckd相关贫血的患病率和严重程度逐渐增加。ckd已成为中国重要的公共健康问题，与之相关的肾性贫血具有患病率高，但知晓率、治疗率及达标率均较低的特点，很多ckd患者的贫血未得到充分治疗，因此导致的住院率、心血管疾病和死亡风险上升不仅影响患者身心健康与社会功能，还为其家庭乃至社会带来沉重疾病负担。

2、临床上肾性贫血需积极治疗，肾性贫血的机制主要是肾的慢性损害，引起肾小管周围间质细胞分泌的促红细胞生成素(erythropoietin,epo)不足、炎症导致的铁吸收和利用障碍共同导致肾性贫血，其他因素还包括血小板功能失调、透析和/或血管发育不良导致的失血、骨髓对epo的抵抗、继发性甲状旁腺功能亢进、尿毒症等。临床上肾性贫血的治疗方法包括：治疗潜在肾脏疾病，如能使肾功能恢复正常，贫血可以慢慢被纠正；重组促红细胞生成素，标准治疗方法为epo激素替代，使用红细胞生成刺激剂(erythropoiesis-stimulating agent,esa)；铁剂治疗，包括口服和静脉铁剂。

3、罗沙司他为全球首个开发的低氧诱导因子脯氨酸酰羟化酶抑制剂类(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitors,hif-phis)治疗肾性贫血的药物，可维持低氧诱导因子(hypoxia-inducible factors,hifs)稳定，并诱导epo及epo受体的表达以及铁的吸收和重复利用，诱导表达的epo可刺激骨髓造血，增加红细胞的数量，改善贫血。罗沙司他作为hif-phis，属于口服小分子药物，存在服药方便、副作用低的优势，在临床上具有更好的用药依从性。

4、根据现有文献记载和报道，罗沙司他存在晶型a到晶型氨丁三醇盐共10种晶型，其中晶型a为药用稳定晶型。现有的罗沙司他晶型a的制备方法较为复杂，大量使用酮类、醇类、醚类或腈类等有机溶剂，产品需要严格控制残留溶剂，生产成本较高；同时，现有的罗沙司他晶型a的制备过程中转晶时间较长，部分方法需要加入晶种，操作繁琐，且增加生产管理成本。

技术实现思路

1、本发明的目的在于针对现有技术存在的上述问题，提供一种罗沙司他晶型a的低成本、高效、清洁的制备方法。

2、为实现上述目的，本发明的技术方案是：一种罗沙司他晶型a的制备方法，具体包括如下步骤：

3、(1)配制氢氧化钠水溶液，将罗沙司他粗品搅拌溶解于溶液中；

4、(2)将溶液升温后保温，加酸酸化，调ph至5.5-6.0，析晶后保温老化；

5、(3)继续进行酸化并保温老化；老化完成后降温；

6、(4)降温完毕后滤出析出物，水洗至中性，干燥得产品。

7、进一步的，步骤(1)中氢氧化钠水溶液的浓度为0.5％-5％；氢氧化钠的当量为罗沙司他粗品质量的1.1-2倍，优选1.2-1.5倍。

8、进一步的，所述步骤(1)中罗沙司他粗品溶解后，向溶液中加入活性炭，保温除杂脱色。具体的，活性炭的投料量为罗沙司他粗品质量的5％-20％，优选10％-15％；脱色结束后使用活性炭过滤器进行过滤，还可以选择布氏漏斗、钛棒等各种过滤设备。

9、进一步的，步骤(2)中溶液升温后保温的目标温度为55-85℃，优选60-70℃。

10、进一步的，步骤(2)和步骤(3)中老化的目标温度为55-85℃，优选60-70℃。

11、进一步的，步骤(2)和步骤(3)中酸化的酸选用乙酸或盐酸，优选乙酸；酸化终点的酸当量为罗沙司他粗品质量的4-8倍，优选4-6倍。

12、进一步的，步骤(3)中降温的目标温度为5-45℃，优选15-30℃。

13、进一步的，步骤(4)中干燥的温度为40-90℃，优选50-60℃；干燥压强≤-0.05mpa，优选≤-0.08mpa。

14、与现有技术相比，本发明采用的罗沙司他晶型a的制备方法操作简单，除调ph用的酸碱外仅使用水作为溶剂，能有效降低制备成本，且污染较小，对环境友好；析晶处理前，目标产物不易从溶剂中析出，便于匹配洁净区生产流程。

技术特征：

1.一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于，该方法具体包括如下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中氢氧化钠水溶液的浓度为0.5％-5％；氢氧化钠的当量为罗沙司他粗品质量的1.1-2倍。

3.根据权利要求1所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中罗沙司他粗品溶解后，向溶液中加入活性炭，保温除杂脱色。

4.根据权利要求3所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述活性炭的投料量为罗沙司他粗品质量的5％-20％。

5.根据权利要求3所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：脱色结束后使用活性炭过滤器、布氏漏斗或钛棒进行过滤。

6.根据权利要求1所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中溶液升温后保温的目标温度为55-85℃。

7.根据权利要求1所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)和步骤(3)中老化的目标温度为55-85℃。

8.根据权利要求1所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)和步骤(3)中酸化的酸选用乙酸或盐酸，酸化终点的酸当量为罗沙司他粗品质量的4-8倍。

9.根据权利要求1所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中降温的目标温度为5-45℃。

10.根据权利要求1所述的一种罗沙司他晶型a的制备方法，其特征在于：所述步骤(4)中干燥的温度为40-90℃，干燥压强≤-0.05mpa。

技术总结
本发明提出的是一种罗沙司他晶型A的制备方法，具体包括如下步骤：配制氢氧化钠水溶液，将罗沙司他粗品搅拌溶解于溶液中；将溶液升温后保温，加酸酸化，调pH至5.5‑6.0，析晶后保温老化；继续进行酸化并保温老化；老化完成后降温；降温完毕后滤出析出物，水洗至中性，干燥得产品。本发明采用的罗沙司他晶型A的制备方法操作简单，除调pH用的酸碱外仅使用水作为溶剂，能有效降低制备成本，且污染较小，对环境友好；析晶处理前，目标产物不易从溶剂中析出，便于匹配洁净区生产流程。

技术研发人员：黄乐群,吴邵嘉,房举,胡丰锦
受保护的技术使用者：江苏嘉逸医药有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/27