一种含氮杂环类化合物及其制备方法和应用与流程

本发明属涉及药物化学领域，具体涉及一种含氮杂环类化合物及其制备方法和应用。

背景技术：

1、组蛋白甲基化是表观遗传修饰最重要的修饰机制之一。组蛋白甲基化及其调控者组蛋白甲基转移酶的异常表达与遗传病、自身免疫性疾病、衰老和癌症等多种疾病的发生密切相关，尤其在肿瘤的发生发展中具有重要意义。因此，组蛋白甲基转移酶被视为潜在的抗肿瘤治疗新靶点。

2、nsd3属于nsd(nuclear receptor binding set domain)家族，是组蛋白赖氨酸甲基转移酶的一种，其调节h3k36me2和许多下游靶向基因的表达，可在扩增、激活、易位或过表达的条件下诱导肿瘤发生。nsd3存在long、short和睾丸特异性whistle三种亚型。nsd3-long和whistle亚型均含有set结构域，具有赖氨酸甲基转移酶活性，以及多个染色质reader结构域，包括phd和pwwp1结构域，而nsd3-short亚型仅含有第一个pwwp1结构域。已有文献(nature.2021；590(7846):504-508.；onco targets ther.2018；11:3847-3852)报道，nsd3在许多不同类型癌症的发展和进展中发挥作用，包括肺癌，乳腺癌，胰腺癌，膀胱癌，头颈鳞状细胞癌，盆腔高级别浆液性癌，骨肉瘤，急性髓细胞白血病，急性粒细胞白血病等。文献(mol cell.2015；60(6):847-859.)表明，只含有pwwp1 domain而缺少set domain的nsd3 short亚型在肿瘤的发生中发挥关键作用。文献(nature.2021；590(7846):504-508.)表明，在约20％的肺鳞状癌细胞中nsd3是主要驱动因素。

3、在组蛋白赖氨酸甲基转移酶抑制剂研究领域中，大部分研究主要集中于ezh1和ezh2、dot1l、setd7、ehmt1和ehmt2等组蛋白赖氨酸甲基转移酶，对于nsd3特别是靶向pwwp1-domain的研究相对较少。

4、发现有效的nsd3抑制剂对于nsd3在癌症靶向治疗中的应用具有重要意义。

技术实现思路

1、为解决nsd3-pwwp1拮抗剂种类单一的问题，本发明提供了一种含氮杂环类化合物及其制备方法和应用。本发明的化合物能具有较好的nsd3-pwwp1蛋白结合活性，在癌症靶向治疗中具有重要意义。

2、本发明提供了一种式i化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、其中，

5、环a为其中，a侧与苯环相连；

6、各个r1和r2独立地为h、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、或被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基；

7、各个m和n独立地为0、1、2或3；

8、r3为h、卤素、羟基、羧基、氰基、硝基、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-nr3-1r3-2、c3-c10环烷基、4-10元杂环烷基、被一个或多个r3-3取代的c1-c6烷基、被一个或多个r3-4取代的4-10元杂环烷基或被一个或多个r3-5取代的c1-c6烷氧基；

9、r3-1和r3-2独立地为h或c1-c6烷基；

10、r3-3、r3-4和r3-5各自独立地为卤素、羟基、氨基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；

11、r4和r5独立地为h、c1-c6烷基或c3-c10环烷基；

12、所述4-10元杂环烷基中杂原子选自n、o和s中的一种或多种；杂原子的个数为1个、2个或3个。

13、在某一方案中，所述卤素独立地为氟、氯、溴或碘。

14、在某一方案中，所述c1-c6烷基独立地为c1-c4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。

15、在某一方案中，所述c1-c6烷氧基独立地为c1-c4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基，优选为甲氧基。

16、在某一方案中，所述被一个或多个卤素取代的c1-c6烷基为被一个或多个卤素取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3或-cf2cf3。

17、在某一方案中，所述-nr3-1r3-2为-n(ch3)2或nh2。

18、在某一方案中，m为0、1或2，优选为0或1。

19、在某一方案中，n为1、2或3，优选为2。

20、在某一方案中，所述c3-c10环烷基为c3-c7环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。

21、在某一方案中，所述4-10元杂环烷基为4-6元杂环烷基，例如吗啉基、哌嗪基、哌啶基、四氢呋喃基或四氢吡咯基。

22、在某一方案中，所述被一个或多个r3-3取代的c1-c6烷基为被1、2或3个r3-3取代的c1-c3烷基，优选为被1、2或3个卤素或氨基取代的c1-c3烷基，更优选为被1、2或3个氟或氨基取代的c1-c3烷基。

23、在某一方案中，所述被一个或多个r3-4取代的4-10元杂环烷基为被1、2或3个r3-4取代的4-10元杂环烷基，优选为被1、2或3个c1-c3烷基或c1-c3烷氧基取代的4-10元杂环烷基。

24、在某一方案中，所述被一个或多个r3-5取代的c1-c6烷氧基为被1、2或3个r3-5取代的c1-c6烷氧基，优选为被1、2或3个c1-c3烷基或c1-c3烷氧基取代的c1-c6烷氧基。

25、在某一方案中，所述为优选为

26、在某一方案中，所述为优选为

27、在某一方案中，各个r1和r2独立地为h或c1-c6烷基，优选为甲基。

28、在某一方案中，r3为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、-nr3-1r3-2或4-10元杂环烷基。

29、在某一方案中，r3-1和r3-2为h。

30、在某一方案中，r3为甲基、氟、氨基、甲氧基或吗啉基。

31、在某一方案中，为-nh2。

32、在某一方案中，所示式i化合物为式ii化合物，

33、

34、其中，r1、r2、r3、r4和r5的定义如上任一所述。

35、在某一方案中，所示式i化合物为式ii化合物，

36、

37、其中，

38、r1和r2为c1-c6烷基；

39、r4和r5为h；

40、r3为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、氨基或4-10元杂环烷基，优选为甲基、氟、氨基、甲氧基或吗啉基。

41、在某一方案中，所示式i化合物选自如下任一化合物：

42、

43、在另一方面中，本发明提还供了一种式iii化合物，

44、

45、其中，环a、r1、r2、r3、m和n的定义如上任一所述。

46、在某一方面中，所述式iii化合物为如下任一化合物：

47、

48、在另一方面中，本发明还提供了一种如上所述的式i化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，在氢气和金属氢化催化剂的存在下，化合物iii进行如下所示的还原反应得到化合物i即可，

49、

50、其中，r1、r2、r3、m和n的定义如前所述，r4和r5为h。

51、所述制备方法的条件可为本领域此类反应常规的条件，本发明优选以下条件：

52、在某一方案中，所述金属氢化催化剂可为含镍催化剂或钯催化剂；所述含镍催化剂可为雷尼镍；所述钯催化剂可为钯碳。

53、在某一方案中，所述溶剂可为醚类溶剂和/或醇类溶剂。

54、在某一方案中，所述醚类溶剂可为环醚类溶剂，例如四氢呋喃。

55、在某一方案中，所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇或异丙醇。

56、在某一方案中，所述还原反应的试剂还可包括碱，所述碱优选为nh3·h2o或氨气的甲醇溶液；优选的，所述氨气的甲醇溶液的浓度为1～10mol/l，例如7mol/l。

57、在某一方案中，所述还原反应的试剂包括碱时，化合物iii和碱的摩尔比可为1:(1～30)；例如1:5、1:7、1:10、1:15或1:20。

58、在某一方案中，化合物iii和所述金属氢化催化剂的摩尔比可为1:(0.01～10)，优选为1:(0.1～10)，例如1:1、1:1.2、1:1.5、1:2、1:3、1:4、1:5或1:6。

59、在某一方案中，所述还原反应的反应温度可为0～50℃，优选为15～25℃。

60、在某一方案中，所述还原反应的反应时间以产物不再生成即可，例如可为0.5～12小时，优选为1～4小时。

61、另一方面，本发明还提供一种药物组合物，其包含如上所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药用辅料。

62、另一方面，本发明还提供了一种如上所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，或如上所述的药物组合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的应用。

63、在某一方案中，所述肿瘤优选为肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈鳞状细胞癌、盆腔高级别浆液性癌、骨肉瘤、急性髓细胞白血病或急性粒细胞白血病。

64、另一方面，本发明还提供了一种如上所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗nsd3-pwwp1相关疾病的药物中的应用。

65、在某一方案中，所述nsd3-pwwp1相关疾病肺癌、乳腺癌、胰腺癌、膀胱癌、头颈鳞状细胞癌、盆腔高级别浆液性癌、骨肉瘤、急性髓细胞白血病或急性粒细胞白血病；优选为肺癌，更优选为肺鳞状细胞癌。

66、另一方面，本发明还提供了一种如上所述的式i化合物或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备nsd3-pwwp1拮抗剂中的应用。在所述的应用中，所述的nsd3-pwwp1拮抗剂可用于哺乳动物生物体内；也可用于生物体外，主要作为实验用途，例如作为标准样或对照样提供比对，或按照本领域常规方法制成试剂盒，为拮抗nsd3-pwwp1的效果提供快速检测。

67、术语

68、除非另有说明，本发明说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本发明说明书记载的范围内。

69、在本文中定义的某些化学基团前面通过简化符号来表示该基团中存在的碳原子总数。例如，c1-c6烷基或c1-6烷基是指具有总共1、2、3、4、5或6个碳原子的如下文所定义的烷基。

70、在本文中，取代基中定义的数值范围如0至10、1-6、1-3等表明该范围内的整数，如1-6为1、2、3、4、5或6。

71、术语“多个”是指2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个，优选为2、3或4个。

72、术语“烷氧基”是指基团rx-o-，rx的定义同术语“烷基”。烷氧基包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基等。

73、术语“卤素”是指f、cl、br、i。

74、术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c1～c6或c1～c4)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。

75、术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，c3～c10或c3～c6)的、环状的、饱和的一价烃基，其为单环。环烷基包括但不限于：等。

76、术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如，4-10元或4-6元)的、指定杂原子数(例如，1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(n、o和s中的一种或多种)的、环状的、饱和的一价基团，其为单环或多环。杂环烷基通过碳原子或杂原子与分子其余部分相连。杂环烷基包括但不限于：等。

77、术语“金属氢化催化剂”是指含镍、铂、钯、铑或钌等过渡金属的氢化催化剂。

78、术语“药用辅料”是指除活性药物成分以外，包含在药物制剂中的所有物质，一般分为赋形剂和附加剂两大类。具体可参见《中华人民共和国药典(2020年版)》、handbook ofpharmaceutical excipients(paul j sheskey,bruno c hancock,gary p moss,david jgoldfarb,2020,9th edition)。

79、术语“治疗”是指消除病因或缓解症状。

80、术语“预防”是指降低发生疾病的风险。

81、术语“患者”是指需要接受治疗或预防疾病的任何动物，通常是哺乳动物，例如人类。哺乳动物包括但不限于：牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。

82、在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

83、本发明所用试剂和原料均市售可得。

84、本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物能具有较好的nsd3-pwwp1蛋白结合活性，在癌症靶向治疗中具有重要意义。