一种微反应器内连续加氢还原合成普鲁卡因的方法与流程

本发明属于化学合成，具体涉及一种微反应器内连续加氢还原合成普鲁卡因的方法。

背景技术：

1、普鲁卡因化学名为对氨基苯甲酸二乙胺基乙酯，属于酯类局部麻醉药，在医疗上广泛用于浸润麻醉、传导麻醉、脊椎麻醉、硬膜外麻醉，以及封闭疗法等方面，是国内外临床广泛应用的基本药物之一。普鲁卡因具有用途广泛，疗效确切，毒副作用小的特点，曾经多年在临床上作为优先使用的局部麻醉药，在国内外应用已有100余年历史。

2、目前在现有技术中，普鲁卡因的制备方法主要有以下工艺路线(医药工业杂志，1982(02)，34p)：

3、1、对硝基苯甲酰氯法：

4、

5、该方法的主要问题在于氯化亚砜具有强腐蚀性，反应过程大量酸性气体排放，使用盐酸和铁粉还原硝基，产生较多铁泥废渣，整体工艺落后。

6、2、氯化亚砜氯乙醇法：

7、

8、该方法用到氯乙醇是剧毒化学品，同时对硝基苯甲酸氯代乙酯与二乙胺缩合反应要用高压，氢化工艺同样采用盐酸和铁粉还原，存在较多安全环保问题。

9、3、乙醇酯化酯交换法：

10、

11、该合成方法操作工序比较复杂，还需要用到大量的铁粉，并且得到普鲁卡因的成品率不高。

12、此外，us3728376还公开了一种硝基卡因经5％钯碳催化氢化制备普鲁卡因的方法，该方法采用釜式加氢，在80-90℃条件下，控制釜内氢气压力30psi，在7h缓慢加入硝基卡因的二甲苯溶液，该方法需要精确控制温度和氢气压力，同时滴加硝基卡因的二甲苯溶液，操作难度大，反应转化率低，催化剂用量大，难以精细控制工艺条件，催化剂使用寿命低。

13、综上所述，目前普鲁卡因的合成方法中，存在一定的技术缺陷，因此亟需开发一种新的普鲁卡因合成方法。

技术实现思路

1、针对上述不足，本发明提供了一种微反应器内连续加氢还原合成普鲁卡因的方法。本发明利用微反应器进行连续加氢还原合成普鲁卡因，利用微反应器高效的混合性能和优秀的传质传热性能，强化了非均相加氢反应过程中的氢气、催化剂和底物的混合效果，可以显著减小反应器体积，提高氢化反应收率和操作安全性，减轻工人劳动强度。该方法可解决釜式加氢的间歇式合成工艺中的生产效率低、生产成本高、操作危险性大等问题。采用本发明方法制备得到的普鲁卡因收率可达91.7％-95.3％；纯度均为99.5％以上。

2、所述方法工艺路线如下：

3、

4、本发明的技术方案包括：

5、一方面，本发明提供了一种普鲁卡因的合成方法，所述合成方法包括如下步骤：

6、(1)将对硝基苯甲酸、二乙氨基乙醇和酸催化剂，在有机溶剂中回流反应，经氢氧化钠溶液洗涤后，得到硝基卡因溶液；

7、(2)将步骤(1)得到的硝基卡因溶液在气液混合器中与氢气混合，形成气液混合流体；气液混合流体流过装填催化剂的微填充床，在一定温度、压力和停留时间下反应，得到气液混合物；

8、(3)将步骤(2)制备得到的气液混合物进行气液分离，液体产物经过萃取分液和析晶，得到普鲁卡因。

9、具体地，步骤(1)中所述的对硝基苯甲酸与二乙氨基乙醇的摩尔比为1：0.85-0.95。

10、优选地，步骤(1)中所述的对硝基苯甲酸与二乙氨基乙醇的摩尔比为1：0.85-0.86；1：0.86-0.87；1：0.87-0.88；1：0.88-0.89；1：0.89-0.90；1：0.90-0.91；1：0.91-0.92；1：0.92-0.93；1：0.93-0.94或1：0.94-0.95。

11、进一步优选地，步骤(1)中所述的对硝基苯甲酸与二乙氨基乙醇的摩尔比为1：0.85、1：0.90或1：0.95。

12、具体地，步骤(1)中所述的酸化剂包括但不限于甲酸、对甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸和/或氯化氢。

13、优选地，步骤(1)中所述的酸化剂包括但不限于甲酸、对甲苯磺酸和/或硫酸。

14、具体地，步骤(1)中所述的有机溶剂包括但不限于二甲苯、甲苯、环己烷、正己烷和/或正庚烷。

15、优选地，步骤(1)中所述的有机溶剂包括但不限于二甲苯、甲苯和/或环己烷。

16、具体地，步骤(1)中所述的回流反应时间为20-45h。

17、优选地，步骤(1)中所述的回流反应时间为22-24h、30-36h或40-45h。

18、进一步优选地，步骤(1)中所述的回流反应时间为24h、36h或40h。

19、具体地，步骤(1)中所述的经氢氧化钠溶液洗涤，用氢氧化钠调节ph。

20、优选地，所述ph为9-10。

21、进一步优选地，所述ph为9.1-9.2、9.2-9.3、9.3-9.4、9.4-9.5、9.5-9.6、9.6-9.7、9.7-9.8、9.8-9.9或9.9-10.0。

22、具体地，步骤(1)和步骤(2)中所述的硝基卡因溶液包括但不限于硝基卡因的二甲苯溶液、硝基卡因的甲苯溶液、硝基卡因的环己烷溶液、硝基卡因的正己烷溶液、硝基卡因的正庚烷溶液。

23、优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述的硝基卡因溶液包括但不限于硝基卡因的二甲苯溶液、硝基卡因的甲苯溶液和/或硝基卡因的环己烷溶液。

24、具体地，步骤(1)和步骤(2)中所述的硝基卡因溶液的浓度为1％-5％。

25、优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述的硝基卡因溶液的浓度为1％-2％、2％-3％、3％-4％或4％-5％。

26、具体地，步骤(2)中所述的硝基卡因溶液的流速为1-3ml/min。

27、优选地，步骤(2)中所述的硝基卡因溶液的流速为1ml/min。

28、具体地，步骤(2)中所述的氢气的流速为30-50ml/min

29、优选地，步骤(2)中所述的氢气的流速为40ml/min。

30、具体地，步骤(2)中所述的催化剂包括但不限于钯氧化铝、镍二氧化硅、铂碳、钯碳。

31、优选地，步骤(2)中所述的催化剂包括但不限于5％钯氧化铝、10％钯氧化铝、15％镍二氧化硅、1％铂碳、2％钯碳或5％钯碳。

32、具体地，步骤(2)中所述的温度为70-90℃。

33、优选地，步骤(2)中所述的温度为70-80℃或80-90℃。

34、进一步优选地，步骤(2)中所述的温度为70℃、80℃或90℃。

35、具体地，步骤(2)中所述的压力为0.5-2.0mpa。

36、优选地，步骤(2)中所述的压力为0.5-2.0mpa、0.5-0.6mpa、0.6-0.7mpa、0.7-0.8mpa、0.8-0.9pa、0.9-1.0mpa、1.1-1.2mpa、1.2-1.3mpa、1.3-1.4mpa、1.4-1.5mpa、1.5-1.6mpa、1.6-1.7mpa、1.7-1.8mpa、1.8-1.9mpa或1.9-2.0mpa。

37、进一步优选地，步骤(2)中所述的压力为0.8mpa、1.0mpa、1.5mpa或2.0mpa。

38、具体地，步骤(2)中所述的停留时间为20-100s。

39、优选地，步骤(2)中所述的停留时间为20-30s、30-40s、40-50s、50-60s、60-70s、70-80s、80-90s或90-100s。

40、进一步优选地，步骤(2)中所述的停留时间为30s、40s或50s。

41、具体地，步骤(3)中所述的萃取为用5％盐酸萃取。

42、具体地，步骤(3)中所述的分液为静置分液收集下层水相。

43、具体地，步骤(3)中所述的析晶为分液收集的下层水相用氢氧化钠溶液第一次调节ph后，加入脱色、继续用氢氧化钠溶液第二次调节ph，控制温度为2-20℃搅拌析晶。

44、优选地，步骤(3)中所述的脱色为加入3％的保险粉脱色。

45、优选地，步骤(3)中所述的氢氧化钠溶液为30％的氢氧化钠溶液。

46、优选地，步骤(3)中所述的第一次调节ph为6-7。

47、优选地，步骤(3)中所述的第二次调节ph为11。

48、优选地，步骤(3)中所述的温度为5-15℃。

49、又一方面，本发明提供了上述合成方法在制备普鲁卡因和/或其类似物中的应用。

50、具体地，所述类似物包括但不限于普鲁卡因的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。

51、具体地，所述应用包括但不限于在浸润麻醉、传导麻醉、蛛网膜下腔麻醉和硬膜外麻醉中的应用。

52、本发明所取得的技术效果：

53、(1)本发明提供了一种微反应器内连续加氢还原合成普鲁卡因的方法，微反应器高效的混合性能和优秀的传质传热性能，强化了非均相加氢反应过程中的氢气、催化剂和底物的混合效果，可以显著减小反应器体积，提高氢化反应收率和操作安全性，减轻工人劳动强度。

54、(2)采用发明提供的方法可解决釜式加氢的间歇式合成工艺中的生产效率低、生产成本高、操作危险性大等问题，可实现催化氢化反应的连续自动化操作，提高生产过程的安全性，降低生产成本。

55、(3)采用本发明提供的方法，用于普鲁卡因的制备过程，制备得到的普鲁卡因产率高，纯度高。