基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法

本发明属于医药化工，具体涉及一种基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法。

背景技术：

1、盐酸克林霉素棕榈酸酯(cph)是临床常用的抗生素，适于各科用药，它的化学名为6-(1-甲基-反-4-丙基-l-2-吡咯烷甲酰氨基)-1-硫代-7(s)-氯-6,7,8-三脱氧-l-苏式-α-d-半乳辛吡喃糖苷-2-棕榈酸酯盐酸盐。它是由克林霉素经化学修饰而得到，由于克林霉素味道极苦，制成棕榈酸酯后则苦味显著降低。cph为一前体药物，口服给药后在体内很快水解出游离的克林霉素而起作用，其具有较高的抗菌作用，是林可霉素2～8倍(克林霉素是林可霉素7位oh为cl取代而成)，对许多革兰阳性需氧菌、厌氧杆菌、衣原体、支原体均有活性。临床上用于敏感菌引起的败血症、细菌性心内膜炎、呼吸道、软组织、骨关节、耳部、泌尿生殖系统感染，尤其是耐青霉素和红霉素而对本药敏感的细菌感染，以及对青霉素过敏的患者；此外，对各种厌氧菌感染尤为适合，并广泛用于厌氧菌引起的溃疡，对各种类型的骨髓炎更有明显效果。

2、异丙叉克林霉素棕榈酸酯是盐酸克林霉素棕榈酸酯的重要中间体，目前异丙叉克林霉素棕榈酸酯的合成主要采用棕榈酰氯法，其合成需要两步，第一步：由棕榈酸酰化得到棕榈酰氯，第二步：以异丙叉克林霉素和棕榈酰氯为原料，在缚酸剂吡啶或三乙胺作用下酯化得到异丙叉克林霉素棕榈酸酯。通过棕榈酰氯合成棕榈酸酯的产品收率以及纯度较低，且合成过程中需要大大过量的吡啶或三乙胺，这两种物质有特殊的臭味，给生产车间操作及后期提纯造成了困难，也造成了新的污染，因此急需开发一种对环境友好的合成方法，酶法合成因此提上日程。

技术实现思路

1、本发明的目的是为了克服现有技术的不足，而提供一种基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法。

2、本发明的目的是这样实现的：

3、一种基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法，包括以下步骤：向反应器中依次加入棕榈酸乙烯酯、异丙叉克林霉素、丙酮(ac)，在35～45℃搅拌30分钟；加热升温，温控48～50℃，加入固定化脂肪酶candida antarctica lipase b，连续搅拌24小时，每隔6小时取样，液相色谱监测反应进度，当异丙叉克林霉素含量低于0.5％时，终止反应；离心分离固定化脂肪酶candida antarctica lipase b，过柱分离，干燥，得异丙叉克林霉素棕榈酸酯。

4、进一步地，所述异丙叉克林霉素与棕榈酸乙烯酯的摩尔比为1:1.0～1.3。

5、进一步地，所述异丙叉克林霉素与丙酮的质量体积比为1g:5～15ml。

6、进一步地，所述异丙叉克林霉素与固定化脂肪酶candida antarctica lipase b的质量比为1:0.02～0.06。

7、合成过程中反应方程式如下：

8、

9、与现有技术相比，本发明的有益效果是：

10、1.本发明以棕榈酸乙烯酯、异丙叉克林霉素为原料，丙酮为溶剂，固定化脂肪酶candida antarctica lipase b为催化剂，采用酶法一步合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯，反应过程简单，操作简便。

11、2.本发明产品收率以及纯度都高，通过本发明合成方法得到的异丙叉克林霉素棕榈酸酯产品的纯度高达94.76～97.60％，收率高达91.03～93.71％。

12、3.本发明使用丙酮为溶剂，没有使用具有特殊臭味的吡啶和三乙胺，对环境友好无污染，绿色环保。

技术特征：

1.一种基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法，其特征在于，包括以下步骤：向反应器中依次加入棕榈酸乙烯酯、异丙叉克林霉素、丙酮，在35～45℃搅拌30分钟；加热升温，温控48～50℃，加入固定化脂肪酶candida antarcticalipase b，连续搅拌24小时，每隔6小时取样，液相色谱监测反应进度，当异丙叉克林霉素含量低于0.5％时，终止反应；离心分离固定化脂肪酶candida antarcticalipase b，过柱分离，干燥，得异丙叉克林霉素棕榈酸酯。

2.如权利要求1所述的基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法，其特征在于，所述异丙叉克林霉素与棕榈酸乙烯酯的摩尔比为1:1.0～1.3。

3.如权利要求1所述的基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法，其特征在于，所述异丙叉克林霉素与丙酮的质量体积比为1g:5～15ml。

4.如权利要求1所述的基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法，其特征在于，所述异丙叉克林霉素与固定化脂肪酶candida antarctica lipase b的质量比为1:0.02～0.06。

技术总结
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种基于酶法合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯的方法，包括以下步骤：向反应器中依次加入棕榈酸乙烯酯、异丙叉克林霉素、丙酮，在35～45℃搅拌30分钟；加热升温，温控48～50℃，加入固定化脂肪酶Candida antarctica lipase B，连续搅拌24小时，每隔6小时取样，液相色谱监测反应进度，当异丙叉克林霉素含量低于0.5％时，终止反应；离心分离固定化脂肪酶Candida antarctica lipase B，过柱分离，干燥，得异丙叉克林霉素棕榈酸酯。本发明采用酶法一步合成异丙叉克林霉素棕榈酸酯，反应过程简单，操作简便，通过本发明合成方法得到的异丙叉克林霉素棕榈酸酯产品的纯度高达94.76～97.60％，收率高达91.03～93.71％，且对环境友好无污染，绿色环保。

技术研发人员：徐丽,李焕新,杨幸川,孙克楠,曹中祥,朱波
受保护的技术使用者：郑州大学
技术研发日：
技术公布日：2024/5/10