一种吡唑啉酮酯类化合物及其电化学合成方法与流程

本发明属于有机化学和药物化学，尤其涉及一种吡唑啉酮酯类化合物及其电化学合成方法。

背景技术：

1、吡唑啉酮类药物是经典的非甾体抗炎药，曾是临床上用于解热、镇痛的常用药物。安替比林作为比较早的具有强解热镇痛效果的非阿片类药物，引发了科研人员对吡唑啉酮骨架研究的热潮。随后，以安替比林为原料药进行结构修饰获得了一系列（如图2结构式）吡唑啉酮新药，在医药领域显示出广泛的应用和开发价值。

2、目前，过渡金属催化、当量化学氧化剂氧化以安替比林为代表的吡唑啉酮生物活性分子的c-4位csp2-h活化已取得了很大的进步，其csp2-h的三氟甲基化、芳基化、酰基化、硫化硫氰化、胺化都已经成功的实现，展现出巨大的开发前景。然而，活化过程往往需要用到昂贵的过渡金属试剂、当量的氧化剂，以及底物范围有限、反应条件苛刻和副产物多仍然是需要解决的问题。此外，目前针对该类化合物的研发主要还是围绕吡唑啉酮活性更大的csp2-h进行活化，对于键能更大、不易发生断键的惰性csp3-h位点还没有得到积极的研究。尤其值得注意的是，在存在活性csp2-h时想要实现选择性活化吡唑啉酮csp3-h一直以来都是药物合成中的难点与挑战。

3、有机电化学合成以清洁的电子作为氧化还原试剂，解决了传统合成反应需要昂贵的过渡金属催化剂以及当量的氧化还原试剂的问题。此外，电化学具有可调控广域的氧化还原电势，可以很好的控制反应的选择性。

技术实现思路

1、本发明的目的在于提供一种吡唑啉酮酯类化合物及其电化学合成方法，该化合物具有抑制cox-2（环氧化酶-2）的效果，本发明还开发了一种电化学与中间媒介（电解质）协同催化模式，提供了一种绿色、温和、高效模块化电化学氧化方法，可以位点选择性合成吡唑啉酮酯类化合物，解决吡唑啉酮生物活性分子合成步骤多、反应条件苛刻、合成路线困难、底物需要预官能团活化的问题，同时也可以在合成的过程中避免大量昂贵的过渡金属催化剂、当量的氧化试剂的使用，为绿色、廉价合成nsaids分子的研发提供思路和方法学参考。

2、本发明的技术方案如下：

3、一种吡唑啉酮酯类化合物，该化合物以吡唑啉酮类化合物为母核结构，在其氮烷基csp3-h上面引入不同的羧酸基团。其化学结构通式如下：

4、，

5、其中，r1选自：间甲苯基、4-乙基苯基、3-甲氧基苯基、4-卤代苯基、2,5-二氟苯基、3,5-二氯苯基、4-氰基苯基、3-（三氟甲基）苯基、全氟苯基、苯甲酸甲酯、2-萘基、2-吡啶基中的任意一种；

6、r2选自：氢基、c1～c5烷基、4-戊烯、苯基中的任意一种；

7、r3选自：c1～c3烷基、苯基中的任意一种；

8、r4为氢基或者卤素；

9、r选自：苯基、对甲基苯基、对乙基苯基、2,4,6-三甲基苯基、对甲氧基苯基、对苯基苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、3-四氢呋喃基、2-噻吩基、5-溴噻吩基、对硫甲基苯基、3-氧代环丁烷基、3-氧代环戊烷基、金刚烷基、环己基、环庚烷基、反式-1-甲基-1-丙烯基、4-戊烯基、辛基、氘代-d5-苯基、对甲苯甲基、3-苯基乙基、萘基、2,2,3,3-四甲基环丙基、(z)-2-甲基-2-丙烯基、2-(乙酰氧基)苯基、3,4-亚甲二氧基苯基、(3β,20β)-3-羟基-11-氧代-齐墩果-12-烯基中的任意一种。

10、具体的，所述吡唑啉酮酯类化合物选自以下结构式：

11、。

12、本发明还提供了一种吡唑啉酮酯类化合物的电化学合成方法，所述的电化学合成方法以吡唑啉酮类化合物为起始原料，利用清洁的电子作为氧化剂，四丁基醋酸铵作为中间媒介（电解质），在电化学的条件下，吡唑啉酮类化合物先在阳极氧化产生自由基阳离子，然后四丁基醋酸铵在阳极氧化产生醋酸自由基，醋酸自由基与自由基阳离子发生电子转移产生碳正离子，最后与亲核性的羧酸发生反应，合成吡唑啉酮酯类化合物。

13、具体步骤为：在电解池中，设置好阳极和阴极，依次加入吡唑啉酮类化合物、羧酸、电解质和溶剂，在恒电流条件下反应，反应完成后收集反应液，得到吡唑啉酮酯类化合物。

14、优选的，所述吡唑啉酮类化合物、羧酸、电解质的摩尔比为10：5：3，所述电解质为四丁基醋酸铵，所述溶剂为乙腈。

15、优选的，所述吡唑啉酮类化合物的化学结构通式为： ，

16、其选自：安替比林、1,5-二甲基-2-（间甲苯基）-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（4-乙基苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（3-甲氧基苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（4-氟苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（4-氯苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（4-溴苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（4-碘苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（2,5-二氟苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、2-（3,5-二氯苯基）-1,5-二甲基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、4-（2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡唑-1-基）苄腈、1,5-二甲基-2-（3-（三氟甲基）苯基）-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、1,5-二甲基-2-（全氟苯基）-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、4-（2,3-二甲基-5-氧代-2,5-二氢-1h-吡唑-1-基）苯甲酸甲酯、1,5-二甲基-2-（萘-2-基）-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、1,5-二甲基-2-（吡啶-2-基）-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、4-溴-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、4-氯-1,5-二甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、5-乙基-1-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、5-异丙基-1-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、1-甲基-2,5-二苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、5-甲基-2-苯基-1-丙基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、1-丁基-5-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、5-甲基-1-戊基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、1-己基-5-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、1-（己基-5-烯-1-基）-5-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮、1-苄基-5-甲基-2-苯基-1,2-二氢-3h-吡唑-3-酮中的任意一种。

17、其中，r1、r2、r3、r4代表的取代基与上述吡唑啉酮酯类化合物的化学结构通式中一致，并分别与上述吡唑啉酮类化合物的具体结构中的相应基团对应，如：当吡唑啉酮类化合物为安替比林时，r1为苯基，r2为氢基，r3为甲基，r4为氢基。

18、优选的，所述羧酸的化学结构通式为r-cooh，其选自：苯甲酸、对甲基苯甲酸、对乙基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、对甲氧基苯甲酸、对苯基苯甲酸、对氟苯甲酸、对氯苯甲酸、对溴苯甲酸、3-四氢呋喃甲酸、2-噻吩甲酸、5-溴噻吩甲酸、对硫甲基苯甲酸、3-氧代环丁烷甲酸、3-氧代环戊烷甲酸、1-金刚烷乙酸、1-环己基甲酸、1-环庚烷甲酸、惕恪酸、5-己烯酸、壬酸、氘代-d5-苯甲酸、对甲苯乙酸、3-苯基丙酸、1-萘甲酸、甲氰菊酸、欧白芷酸、阿司匹林、胡椒酸、甘草次酸中的任意一种。

19、其中，r代表羧酸结构中的不同取代基，与上述吡唑啉酮酯类化合物的化学结构通式中一致，并分别与上述羧酸的具体结构中的相应基团对应，如：当羧酸为苯甲酸时，r为苯基。

20、优选的，所述阳极为碳棒，所述阴极为铂片。

21、优选的，所述恒电流为5ma，反应时间为8-12h。

22、优选的，上述电化学合成方法中，反应完成后，所述反应液经浓缩、柱层析纯化得到吡唑啉酮酯类化合物，柱层析条件为：石油醚/乙酸乙酯 = 2/1，体积比。

23、所述电化学合成的反应通式如下：

24、。

25、本发明的电化学合成的反应机理如下：

26、首先，吡唑啉酮化合物分子中csp3-h相连的氮原子在阳极优先发生第一步氧化得到自由基阳离子中间体ⅰ。与此同时，电解质四丁基醋酸铵一步氧化得到醋酸自由基，醋酸自由基与中间体ⅰ通过电子和质子的转移得到氮阳离子中间体ⅱ。羧酸则在阴极进行还原，得到亲核性的阴离子ⅲ，并释放出有价值的氢气。最后，阴阳离子相结合就得到了目标产物。

27、本发明还提供了所述的吡唑啉酮酯类化合物在制备抗炎药物中的应用。

28、优选的，所述吡唑啉酮酯类化合物具体可应用于制备cox-2抑制剂。

29、本发明还提供了一种药物制剂，其包含所述的吡唑啉酮酯类化合物，以及一种或多种药学上可接受的载体或辅料。

30、本发明的有益效果：

31、1、本发明获得的吡唑啉酮酯类化合物，具有抑制环氧化酶-2的效果，可用于制备cox-2抑制剂，具有潜在抗炎作用。

32、2、本发明使用电化学氧化的方式，利用清洁的电子作为氧化试剂，在无金属、无外源氧化剂和碱的情况下，通过脱氢气的方式，首次实现了吡唑啉酮csp3-h与羧酸化合物位点选择性的活化，高原子和高步骤经济性的构建一系列吡唑啉酮酯类化合物。

33、3、本发明解决了合成吡唑啉酮酯类生物活性分子合成步骤多、反应条件苛刻、合成路线困难、底物需要预官能团活化的问题，同时也可以在合成的过程中避免大量昂贵的过渡金属催化剂、当量的氧化试剂的使用，最为重要的是这一方法可以在温和的条件下，很好的控制反应的位点选择性，在存在活性csp2-h的情况下，可以高选择性的实现csp3-h的活化，而且利用该方法可以实现两个抗炎药物分子之间定点拼接，并设计了一系列具有潜在活性的孪药分子，具有很强的应用价值。