新型多羟基吡嗪衍生物、其制备方法及其药物组合物的制作方法

专利名称:新型多羟基吡嗪衍生物、其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及下述通式(I)的新化合物、及其与无机酸或有机酸的盐、其制备方法、含有它们的药物组合物以及它们作为抗糖尿病药剂的应用。
背景技术在申请WO97/28813中描述过具有降血糖性质的下述通式化合物 式中R1代表氢原子和R2代表下式链-CH2-CHOH-CHOH-CH2OH(A)-CHOH-CHOH-CHOH-CH2OH (B)或者R1代表式(A)链和R2代表氢原子。
但是，从现有技术无法预料，本发明的通式(I)化合物相对于上述化合物的结构变化可以在抗-血糖活性与生物利用率和/或毒性方面呈现明显得到改进的性质。

发明内容
本发明涉及通式(I)的化合物， 式中
R1代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR(II)和或者R2代表氢原子和R3代表下述链的立体异构体形态-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR(III)或者R2代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR(II)或-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR(III)和R3代表氢原子以及R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及它们的立体异构体，它们与无机酸或有机酸的盐。
应当理解-烷基含有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基或己基，-环烷基含有5或6个碳原子的饱和环烃基，例如环戊基、环己基。
因此，本发明涉及下述通式的化合物
式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及它们的立体异构体，它们与无机酸或有机酸的盐。
根据本发明，优选具有下述通式的化合物 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中
Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及这些化合物与有机酸或无机酸的盐。
更优选地，本发明涉及下述通式(IX)的化合物 式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及这些化合物与有机酸或无机酸的盐。
根据更有利的方面，本发明涉及通式(IX)的化合物，式中R代表基团-(Alk)i-(Cycloalk)，其中Alk代表甲基，Cycloalk代表环己基，i等于0或1；以及它们与有机酸或无机酸的盐。
非常有利地，本发明的化合物可以单独地选自4，4′-O，O-二环己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，4，4′-O，O-二(环己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，以及它们与有机酸或无机酸的盐。
特别地是4， 4′-O，O-二环己基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，以及它与有机酸或无机酸的盐。
根据本发明，其中R如前面所定义的通式(I)化合物可以通过相应的式R-COX所示酰基卤的作用使用下述通式(X)的化合物为原料制备 式中Ri1代表下式链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2OH(XI)和或者Ri2代表氢原子和Ri3代表下述链的立体异构体形态-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)或者Ri2代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2OH(XI)或-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)和Ri3代表氢原子，式R-COX中的R如前面所定义，X代表卤素原子，例如氯原子。
这种反应可在有机碱或无机碱、优选地吡啶存在下在温度0-40℃下进行。
其中R如前面所定义、X代表卤素原子如氯原子的式R-COX所示酰基卤可以从市场上购买或者任选地用相应的酸R-COOH根据常规方法制备；特别地，在如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或这两种溶剂混合物的溶剂中使用相应的酸通过草酰氯的作用，可以制备酰基氯。
有利地酰基卤可以就地制备。
可以按照下述方式制备通式(X)化合物
采用本发明的制备方法，使用下面使用的反应剂的立体异构体形态，可以得到通式(X)化合物的立体异构体形态。
通过甲酸铵与具有下述通式(XIII)的右旋或左旋系列的醛糖或2种醛糖混合物作用可以得到式(X)化合物的立体异构体CHO-CHOH-Ri1(XIII)式中Ri1具有与式(X)相同的意义，式(X)中Ri1代表链-(CHOH)3-CH2OH(XI)的立体异构体形态，Ri2代表氢原子，而Ri3代表链-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)的立体异构体形态。
这种反应优选地在温度15-100℃、优选在含水介质中进行。
这些醛糖可以购买或使用下述反应剂制备a)市场上购买的醛糖-通过应用或改进在《高等糖化学》(Adv.Carbohydr.Chem.)，13，63(1958)中描述的方法、具体地在碱性介质中在温度20-40℃使用稀氢氧化钠水溶液(0.03-0.05％)进行差向异构化反应，-通过应用或改进在《碳水化合物》(The Carbohydrates)，出版者W.Pigman和D.Horton，学院出版社，纽约，第IA卷，133(1972)中描述的方法进行链增长反应，具体地生成起始醛糖氰醇(例如在水溶液中在温度10-30℃和在氢氧化钠存在下在pH约9通过氰化钠的作用)，然后通过应用或改进在《有机合成》(Organic Synthese)，第I卷，第436页和第III卷，第85页中描述的方法，将如此生成的腈官能团水解成相应的酸(例如，使用盐酸或浓硫酸在水溶液中在20℃至反应介质回流温度下)，接着通过应用或改进在《美国化学学会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)71，122(1949)中描述的方法，具体地在含水溶液中在20℃至反应介质沸点下，使用碱金属硼氢化物(例如硼氢化钠)将羧酸官能团还原成相应的醛。
-通过应用或改进在《碳水化合物》，出版者W.Pigman和D.Horton，学院出版社，纽约，第IB卷，1980，第929页或《Chem.Ber.》83，559(1950)中描述的方法进行链缩短反应，具体地通过应用或改进在《有机合成》，第II卷，第314页中描述的方法，将醛糖的醛官能团转化成相应的羟基胺(例如在含水溶液中在如碳酸钠之类的碱存在下在温度20-50℃使用羟基胺盐酸盐)，然后在温度50-80℃下，在二氧化碳和如碳酸氢钠水溶液的碱和脂族醇(例如异丙醇)存在下与3，4-二硝基氟代苯反应，b)通过应用或改进在《科学》(Science)，220，949(1983)中描述的方法由相应的烯丙醇制备，具体地在钛(IV)配合物如异丙醇钛(IV)配合物与旋光纯的酒石酸二烷基酯(例如酒石酸二乙酯)存在下使用过氧化氢叔丁基，接着苯硫代酚钠、在乙酸酐中的对氯过苯甲酸和二异丙基氢化铝相继作用。
式(XIII)所示的糖的立体异构体可以是具有6个碳原子的醛糖立体异构体；优选使用的是D-葡萄糖、D-古洛糖、D-甘露糖、D-半乳糖、D-阿洛糖、D-阿卓糖、D-艾杜糖、D-塔罗糖、L-葡萄糖、L-甘露糖、L-半乳糖、L-阿洛糖、L-阿卓糖、L-艾杜糖、L-塔罗糖、L-古洛糖。
其中Ri1代表链-(CHOH)3-CH2OH(XI)立体异构体形态、Ri2代表链-(CHOH)3-CH2OH(XI)立体异构体形态而Ri3代表氢原子的式(X)化合物的立体异构体可以通过在碱性介质中处理具有下述通式的任选地呈加合盐如盐酸盐形式的氨基-醛糖或2种氨基-醛糖混合物得到CHO-CH(NH2)-Ri1(XIV)式中Ri1具有通式(X)中同样的意义。
优选地，在温度接近20℃下操作，优选地使用氨溶液，更特别地使用28％溶液。
式(XIV)氨基-醛糖是市售的，或可以通过应用或改进例如在下述文献中描述的方法制备(a)《碳水化合物化学方法》(Methods Carbohydr.Chem.)，7，29(1976)，在碱性介质(例如乙醇钠)中使用硝基甲烷使相应醛糖的醛官能团转化成硝基乙烯基团，然后相继地在温度20-30℃下用饱和氨溶液、在温度20-30℃下用Ba(OH)2水溶液，最后在温度20-30℃下用稀硫酸(10-15％)处理所得到的产物，(b)《氨基糖》(The Amino Sugar)，出版者R.W.Jeanloz，学院出版社，纽约，1969，第1页或《碳水化合物》，出版者W.Pigman和D.Horton，学院出版社，纽约，第IB卷，1980，第664页，使用芳族伯胺(例如苯胺)将相应醛糖的醛官能团转化成亚胺基团，然后相继地在温度0-20℃下让氢氰酸反应、在温度20-50℃下在如醚(例如四氢呋喃)或脂族醇(例如乙醇或甲醇)的溶剂中在钯存在下与氢反应。
式(XIV)氨基-醛糖立体异构体可以是具有6个碳原子的氨基-醛糖立体异构体，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、L-葡糖胺与L-半乳糖胺；优选使用的是D-葡糖胺与D-半乳糖胺，特别是D-葡糖胺，任选地呈加合盐如盐酸盐形式。
可以采用下述方法得到其中Ri1代表链-(CHOH)3-CH2OH(XI)的立体异构体形态、Ri2代表链-CH2-(CHOH)2-CH2OH(XII)的立体异构体的形态而Ri3代表氢原子的式(X)化合物的立体异构体，或者在酸性介质中、更特别地在乙酸介质中在优选地温度为15-100℃下使用具有下述通式的氨基-醛糖或2种氨基-醛糖混合物CHO-CH(NH2)-Ri1(XIV)式中Ri1具有与通式(I)相同的意义或者优选地在含水介质中，在温度优选为15-100℃下通过甲酸铵的作用，使用具有下述通式的酮糖或2种酮糖的混合物HOCH2-CO-Ri1(XV)式中Ri1具有与通式(X)相同的意义。
式(XV)酮糖是市售的，或可以通过应用或改进例如在下述文献中描述的方法制备a)《高等糖化学》，13，63(1958)，在水溶液或在纯相中，在温度20-50℃下，相应的醛糖或者与诸如氢氧化钙、氢氧化钠、吡啶、喹啉之类的碱或者与硫酸之类的酸进行反应，b)《四面体非对称》(Tetrahedron Asymmetry)，7(8)，2185(1996)，《美国化学学会杂志》，118(33)，7653(1996)，《有机化学杂志》(J.Org.Chem.)，60(13)，4294(1995)，《四面体通讯》(Tetrahedron Lett.)，33(36)，5157(1992)，《美国化学学会杂志》，113(17)，6678(1991)，Angew.Chem.，100(5)，737(1988)，《有机化学杂志》，57，5899(1992)，例如任选地在例如转羟乙醛酶之类的酶存在下，羟基丙酮醛、1，3-二羟基丙酮、1，3-二羟基丙酮单磷酸酯或羟基丙酮酸，与任选地旋光纯的在2位取代的2-羟基-乙醛缩合。这个反应一般地在水溶液中，在温度20-50℃，任选地在碱(例如氢氧化钠)、氯化钡、氯化镁或氯化锌存在下进行。具有2-羟基-乙醛基团的衍生物是市售的，或可以通过应用或改进在P.Collins，R.Ferrier，《单糖及其化学与它们在天然化合物中的作用》(Monosaceharides，Their Chemistry and their roles inNatural Products)，出版者J.Wiley(1995)，与M.Bols，《碳水化合物结构单元》(Carbohydrate Building Blocks)，出版者J.Wiley(1996)中描述的方法由醛糖制备得到。
式(XIV)氨基-醛糖可以是具有6个碳原子的氨基-醛糖，例如D-葡糖胺、D-半乳糖胺、L-葡糖胺与L-半乳糖胺；优选使用的是D-葡糖胺与D-半乳糖胺，特别是D-葡糖胺，任选地呈加合盐如盐酸盐形式。
式(XV)化合物立体异构体可以是具有6个碳原子的酮糖立体异构体，优选使用的是D-阿洛酮糖、D-果糖、D-山梨糖、D-塔格糖、L-阿洛酮糖、L-果糖、L-山梨糖、L-塔格糖。
采用前述不同方法得到的反应混合物可采用常规物理方法(例如蒸发、萃取、蒸馏、色谱、结晶)或化学方法(例如生成盐)进行处理。
式(I)化合物可任选地通过在如醇、酮、醚或含氯溶剂的溶剂中无机酸或有机酸的作用，转化成与这样一种酸的加合盐。这些盐也属于本发明。
作为药学可接受盐的实例，可以列举与无机酸或有机酸的加合盐，例如乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、茶碱乙酸盐、水杨酸盐、亚甲基-双-b-萘酚酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐。
式(I)化合物具有令人感兴趣的药理学性质，这便是降血糖性。
根据实施例3描述的方案，通过给正常血糖的小鼠口服给药葡萄糖，测量式(I)化合物对于高血糖响应产生的降血糖活性。
本发明的通式(I)化合物具有低毒性。鼠口服该化合物时，它们的DL50高于2000毫克/千克。
在人体治疗方面，这些化合物能够有效地预防和治疗糖尿病，特别是II型糖尿病(NID糖尿病)、肥胖性糖尿病、五十岁糖尿病、转多血糖尿病、老年性糖尿病和青少年糖尿病。在能够逐渐地降低胰岛素剂量的胰岛素依赖性糖尿病、不稳定糖尿病、抗胰岛素糖尿病的胰岛素治疗中以及当降血糖磺胺不能导致血糖充分降低时在补充治疗中可以使用这些化合物。这些化合物还可以用于糖尿病并发症例如血脂过多、脂类代谢障碍、脂血机能障碍、肥胖。它们也适用于预防和治疗动脉粥样硬化损害及其并发症(冠状疾病，心肌梗塞、心肌病，这三种并发症向左心室机能不全发展，各种动脉病，伴有跛行并向溃疡和坏疽发展的下肢动脉炎，脑血管机能不全及其并发症血管源性无能)，糖尿病的视网膜病及其任何症状(毛细管渗透性增加，毛细管扩张和血栓，微动脉瘤，动静脉短路、静脉扩张、点状与斑状出血，渗出液，斑状水肿，增生性视网膜病的症状新血管、增生性视网膜炎疤痕、玻璃状出血，视网膜脱落)、糖尿病的白内障、各种不同形态的糖尿病神经病(多发性末梢神经病及其症状如感觉异常、感觉过敏和疼痛、单神经病、神经根病、植物神经病、糖尿病肌萎缩)，糖尿病脚症状(下肢和脚溃疡)、两种弥散和结节状糖尿病肾病、动脉粥样化症(有利于从动脉粥样化斑中除去胆固醇的脂蛋白HDL升高、脂蛋白LDL降低、LDL/HDL比降低、抑制LDL氧化，降低血小板附着性)、血脂过多和脂血机能障碍(高胆固醇血症、血甘油三酯过多、脂肪酸比率正常化、尿酸血症正常化、脱辅基蛋白A和B正常化)、白内障、动脉高血压及其后果。
本发明的药物由本发明的化合物或这些化合物的组合组成，可为纯的或组合物形式，在组合物中它可以与任何其他药学相容的，可为惰性或生理活性的化合物配合。本发明的药物可以通过口服、肠胃道外、直肠或局部方式用药。
作为口服固体组合物，可以使用片剂、丸药、粉剂(明胶胶囊，片剂)或颗粒剂。在这些组合物中，本发明的活性组分在氩气氛下与一种或多种惰性稀释剂如淀粉、纤维素、糖、乳糖或二氧化硅混合。这些组合物还可以含有除稀释剂之外的其它物质，例如一种或多种润滑剂如硬脂酸镁或滑石、染料、包裹剂(糖衣丸)或漆。
作为口服液体组合物，可以使用药学可接受的溶液、悬混液、乳液、糖浆和酏剂，其中含有惰性稀释剂如水、乙醇、甘油、植物油或石蜡油。这些组合物可以含有除稀释剂之外的物质，例如润湿剂、甜味剂、增稠剂、芳香剂或稳定剂。
肠胃道外用的无菌组合物优选地可以是水溶液或非水溶液，悬混液或乳液。作为溶剂或载体，可以使用水、丙二醇、聚乙二醇、植物油，特别是橄榄油、注射用有机酯，例如油酸乙酯或其他合适的有机溶剂。这些组合物还可以含有助剂，特别是润湿剂、等渗剂、乳化剂、分散剂与稳定剂。灭菌过程可以多种方式例如无菌过滤、在组合物中加入灭菌剂、辐照或加热完成。这些组合物还可以制备成可以在使用时溶于无菌水或任何其他可注射无菌介质中的无菌固体组合物形式。
直肠用组合物是除了活性化合物外还含有赋形剂如可可脂、半合成甘油酯或聚乙二醇的栓剂或直肠胶囊。
局部用纽合物例如可以是乳油、洗剂、眼药、漱口剂、滴鼻药或气雾剂。
其剂量取决于所需效果、治疗时间和用药方式，一般地是成人每天口服150-600毫克，单位剂量为50-200毫克活性物质。
一般地，医生应根据年齡、体重和任何待治疗患者的其它自身因素确定适当的剂量。
下述实施例4说明本发明的组合物。
本发明还涉及通式(I)化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和糖尿病并发症的药物组合物方面的用途。
下述实施例更具体地并且非限制性地说明本发明使用的制备方法。该方法构以实施本发明为目的应用或改进该方法属于本领域技术人员的常识。
实施例14，4′-O，O-二环己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪 往300毫克2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R )(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪在7.5毫升用4分子筛干燥的吡啶中的悬浮液中在温度约20℃与氩气氛下滴加0.328毫升环己酰氯。白色的反应悬浮液在温度约20℃搅拌15小时。该反应介质用30毫升乙酸乙酯和30毫升蒸馏水稀释。在倾析后，有机相用20毫升饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，用烧结玻璃过滤，然后在减压(0.2千帕)与温度约40℃下浓缩至干。得到一种黄色油状物，用4板60F254Merck硅胶(厚度＝0.5毫米，20×20厘米)制备色谱分离，通过用二氯甲烷-甲醇混合物(90-10，以体积计)洗脱进行纯化。只含有所需产物的馏分用二氯甲烷-甲醇混合物(80-20，以体积计)提取用烧结玻璃过滤，然后在减压(0.5千帕)与温度约40℃下浓缩至干。这样得到23.3毫克4，4′-O，O-二环己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，呈白色固体状。得到的产物具有下述特征1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)1.10-1.95(mt，全部2OH环己基CH2)；2.34(mt，2HOCOOH)；2.76和3.12(2dd，分别地J＝14和10Hz和J＝14和3Hz，每个1HCH25α)；3.50-3.65(mt，1HCH 5γ)；3.60(宽t，J＝8.5Hz，1HCH 2β)；3.78(mt，1HCH 5β)；3.86(mt，1HCH 2γ)；3.95-4.05(mt，2HCH2O 5δ的1H和CH2O 2δ的1H)；4.24(dd，J＝11和3Hz，1HCH2O 5δ的其他H)；4.30(dd，J＝12和2.5Hz，1HCH2O2δ的其他H)；4.63(d，J＝8.5Hz，1H在2β位的OH)；4.86(d，J＝7Hz，1H在5β位OH)；4.97(宽d，J＝6.5Hz，1HCH2α)；5.05(d，J＝6Hz，1H在2γ位OH)；5.11(d，J＝6Hz，1H在5γ位OH)；5.40(d，J＝6.5Hz，1H在2α位OH)；8.43(宽s，1H在6位＝CH)；8.67(宽s，1H在3位＝CH)。
在乙酸存在下由D-葡糖胺或通过应用或改进在《碳水化合物化学和生物化学进展》(Advance in Carbohydrate Chemistry and Biochemistry)，学院出版社，纽约，第25卷，1970，311-349中描述的方法制备2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪。
实施例24，4′-O，O-二(环己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪。
往350毫克环己烷乙酸在用4分子筛干燥的2毫升二氯甲烷中的溶液在温度约20℃与氩气氛下滴加0.26毫升草酰氯。反应混合物在温度约20℃下搅拌1小时，此后，初始的脱气现象消失。
往300毫克2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪在7.5毫升用4分子筛干燥的吡啶中的悬浮液中在温度约20℃与氩气氛下滴加前面制备的酰基氯溶液。白色的反应悬浮液在温度约20℃下被搅拌17小时。该反应介质在温度约20℃下在空气流下进行部分浓缩，然后通过4板60F254Merck硅胶(厚度＝0.5毫米，20×20厘米)进行制备色谱分离，用二氯甲烷-甲醇混合物(90-10，以体积计)洗脱纯化。只含有所需产物的馏分用二氯甲烷-甲醇混合物(80-20，以体积计)提取，用烧结玻璃过滤，然后在减压(0.5千帕)与温度约40℃下浓缩至干。这样得到31.5毫克呈白色固体状的4，4′-O，O-二(环己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪。
得到的产物具有下述特征1H NMR谱(400MHz，(CD3)2SO d6，δ，以ppm计)0.85-1.80(mt，全部22HCH和环己基CH2)；2.20(mt，4HOCOOH2)；2.76和3.13(2 dd，分别地J＝14和10Hz和J＝14和3Hz，每个1HCH25α)；3.50-3.65(mt，1HCH 5γ)；3.60(宽t，J＝8.5Hz，1HCH 2β)；3.78(mt，1HCH 5β)；3.84(mt，1HCH2γ)；3.95-4.10(mt，2HCH2O 5δ的1H和CH2O 2δ的1H)；4.25(dd，J＝11和3Hz，1HCH2O 5δ的其他H)；4.30(dd，J＝12和2.5Hz，1HCH2O2δ的其他H)；4.62(d，J＝8.5Hz，1H在2β位OH)；4.86(d，J＝7Hz，1H在5β位OH)；4.96(宽d，J＝6.5Hz，1HCH 2α)；5.05(d，J＝6Hz，1H在2γ位OH)；5.11(d，J＝6Hz，1H在5γ位OH)；5.41(d，J＝6.5Hz，1H在2α位OH)；8.43(d，J＝1Hz，1H在6位＝CH)；8.67(宽s，1H在3位＝CH)。
在乙酸存在下由D-葡糖胺或通过应用或改进在《碳水化合物化学和生物化学进展》，学院出版社，纽约，第25卷，1970，311-349中描述的方法制备2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪。
实施例3体重22-26克患白化病的Swiss小鼠空腹2小时。此后，测量血糖，其后立刻口服给药一定剂量(2克/千克)葡萄糖。30分钟后再次测量血糖。选择高血糖响应高于170毫克/dl的小鼠并且用来检测本发明化合物的降血糖活性。
如此选择的小鼠分成多组，每组至少10支。各组小鼠每天一次由食道接受剂量为3-50毫克/千克处在载体如水或甲基纤维素/吐温和水的混合物中的化合物，治疗时间为4天。在第4天，在最后一次治疗之后，这些动物接受一定剂量(2克/千克)葡萄糖，在20-40分斜后测量血糖。以在采用载体治疗组中测量的响应为基准计算出给药葡萄糖出现的高血糖响应的抑制百分数。
在这个试验中，本发明化合物的血糖抑制百分数高于或等于10％。
使用本发明实施例1的化合物与在申请WO 97/28813中描述的具有抗糖尿病活性的2-(1，2，3，4-四羟基丁基)-5-(2′，3′，4′-三羟基丁基))吡嗪参比化合物按照上述方案进行对比试验。
在给药3毫克/千克后得到的结果表明，与参比化合物相比，实施例1的化合物的相对活性为149％。
实施例4实施例4A按照常规技术，制备具有下述组成的胶囊，其剂量为50毫克活性化合物-活性化合物50毫克-纤维素18毫克-乳糖55毫克-胶体二氧化硅1毫克-羧甲基淀粉钠10毫克-滑石10毫克-硬脂酸镁1毫克实施例4B按照常规技术，制备具有下述组成的片剂，其剂量为50毫克活性化合物-活性化合物 50毫克-乳糖 104毫克-纤维素 40毫克-聚乙烯吡咯酮 10毫克-羧甲基淀粉钠 22毫克-滑石 10毫克-硬脂酸镁 2毫克
-胶体二氧化硅 2毫克-羟甲基纤维素、甘油、二氧化钛混合物(72-3.5-24.5)，适量至包膜片单位总量为245毫克实施例4C制备具有下述组成的含有50毫克活性化合物的注射液-活性化合物 50毫克-苯甲酸 80毫克-苯甲醇 0.06毫升-苯甲酸钠 80毫克-95％乙醇 0.4毫升-氢氧化钠 24毫克-丙二醇 1.6毫升-水适量至 4毫升
权利要求
1.一种通式(I)的化合物， 式中R1代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR(II)和或者R2代表氢原子和R3代表下述链的立体异构体形态-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR(III)或者R2代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2-O-COR (II)或-CH2-(CHOH)2-CH2-O-COR (III)和R3代表氢原子以及R代表基团-C1-C6(Alk)i-C5-C6(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；以及它们的立体异构体、它们与无机酸或有机酸的盐。
2.根据权利要求
1的具有下述通式的化合物， 式中R代表基团-C1-C6(Alk)i-C5-C6(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；及其与有机酸或无机酸的盐。
3.根据权利要求
1的具有下述通式的化合物， 式中R代表基团-C1-C6(Alk)i-C5-C6(Cycloalk)，其中Alk代表烷基，Cycloalk代表环烷基，i等于0或1；及其与有机酸或无机酸的盐。
4.根据权利要求
1的化合物，其中R代表基团-(亚甲基)i-环己基，其中i等于0或1；及其与有机酸或无机酸的盐。
5.根据权利要求
1的化合物，其中它独立地选自4，4′-O，O-二环己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪。4，4′-O，O-二(环己基乙酰基)-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪。及其与有机酸或无机酸的盐。
6.权利要求
5的化合物，其为4，4′-O，O-二环己酰基-2-[(1R，2S，3R)(1，2，3，4-四羟基丁基)]5-[(2′S，3′R)(2′，3′，4′-三羟基丁基)]吡嗪，及其与有机酸或无机酸的盐。
7.权利要求
1的化合物的制备方法，其特征在于通过相应的式R-COX所示酰基卤的作用使用通式(X)的化合物为原料制备 式中Ri1代表下式链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2OH (XI)和或者Ri2代表氢原子和Ri3代表下述链的立体异构体形态-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)或者Ri2代表下述链的立体异构体形态-(CHOH)3-CH2OH (XI)或-CH2-(CHOH)2-CH2OH (XII)和Ri3代表氢原子，式R-COX中的R如权利要求
1所定义，X代表卤素原子。
8.根据权利要求
7的方法，其特征在于在吡啶存在下在温度0-40℃下进行该反应。
9.药物，其特征在于含有一种或多种权利要求
1的化合物作为活性组分和一种或多种赋形剂。
10.权利要求
1的化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和糖尿病并发症的药物方面的用途。
专利摘要
通式(I)的新型衍生物，式中R
文档编号A61P25/02GKCN1145615SQ00802702
公开日2004年4月14日 申请日期2000年1月7日
发明者H·布查德, A·考默肯, H 布查德 申请人:阿文蒂斯药物股份有限公司