作为葡糖激酶活化剂、可用于治疗Ⅱ型糖尿病的磺酰胺－噻唑并吡啶衍生物的制作方法

专利名称：作为葡糖激酶活化剂、可用于治疗Ⅱ型糖尿病的磺酰胺－噻唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及噻唑并吡啶衍生物、包含它们的药物组合物和通过应用这类化合物治疗葡糖激酶介导的病症、特别是葡萄糖耐量受损(impairedglucose tolerance)和II型糖尿病的方法。
相应地，本发明提供了式I化合物 其中R1是氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或任选取代的氨基；R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；R4是氢、任选取代的烷基或环烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7独立地是氢、任选取代的烷基或环烷基；或R6和R7一起是亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；m是0或1至5的整数；W是-NR9-，其中R9是氢、任选取代的烷基或杂环基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中
R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；或W不存在；R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R8和R9一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；或R5和R4一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；或R5和R4与它们所连接的氮原子一起形成6至12元稠合、桥连或螺状双环，其可任选被取代或可含有1至3个选自氧、氮和硫的其他杂原子；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
本发明化合物提供了药理学活性剂，其为葡糖激酶活化剂，因此可用于治疗葡糖激酶介导的病症。相应地，式(I)化合物可用于预防和治疗葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
以下所列的是用于描述本发明化合物的各种术语的定义。这些定义适用于说明书通篇所使用的术语，除非单独或作为更大的基团的一部分在特定情形下被另外限定，例如其中某一基团的连接点被限定至该基团内的特定原子。
术语″任选取代的烷基″指的是具有1-20个碳原子、优选1-10个碳原子的未取代的或取代的直链或支链烃基。示例性的未取代的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于被一个或多个下列基团取代的烷基卤代、羟基、烷酰基、烷氧基、烷酰氧基、硫羟基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、氨磺酰基、氨甲酰基、氰基、羧基、酰基、芳基、链烯基、炔基、芳烷氧基、胍基、任选取代的氨基、杂环基，包括咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基等。
术语″低级烷基″指的是具有1-7个、优选2-4个碳原子的上述烷基。
术语″卤素″或″卤代″指的是氟、氯、溴和碘。
术语″链烯基″指的是具有至少两个碳原子并进一步在连接点含有碳碳双键的任意上述烷基。具有2-4个碳原子的基团是优选的。
术语″炔基″指的是具有至少两个碳原子并进一步在连接点含有碳碳三键的任意上述烷基。具有2-4个碳原子的基团是优选的。
术语″亚烷基″指的是通过单键连接的4-6个碳原子的直链桥，例如-(CH2)x-，其中x是4-6，其可以被一个或多个选自O、S、S(O)、S(O)2或NR的杂原子间断，其中R可以是氢、烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、酰基、氨甲酰基、磺酰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基或芳烷氧基羰基等；且亚烷基可以进一步被一个或多个选自以下的取代基取代任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂环基、氧代基、卤素、羟基、羧基、烷氧基、烷氧基羰基等。
术语″环烷基″指的是任选取代的3-12个碳原子的单环、双环或三环烃基，各自可含有一个或多个碳碳双键，或环烷基可以被一个或多个取代基取代，如烷基、卤代、氧代基、羟基、烷氧基、烷酰基、酰基氨基、氨甲酰基、烷基氨基、二烷基氨基、硫羟基、烷硫基、氰基、羧基、烷氧基羰基、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基、杂环基等。
示例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。
示例性的双环烃基包括冰片基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.1]庚烯基、6，6-二甲基双环[3.1.1]庚基、2，6，6-三甲基双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基等。
示例性的三环烃基包括金刚烷基等。
术语″烷氧基″指的是烷基-O-。
术语″烷酰基″指的是烷基-C(O)-。
术语″烷酰氧基″指的是烷基-C(O)-O-。
术语″烷基氨基″和″二烷基氨基″分别指的是烷基-NH-和(烷基)2N-。
术语″烷酰基氨基″指的是烷基-C(O)-NH-。
术语″烷硫基″指的是烷基-S-。
术语″三烷基甲硅烷基″指的是(烷基)3Si-。
术语“三烷基甲硅烷氧基”指的是(烷基)3SiO-。
术语″烷基硫羰基″指的是烷基-S(O)-。
术语″烷基磺酰基″指的是烷基-S(O)2-。
术语″烷氧基羰基″指的是烷基-O-C(O)-。
术语″烷氧基羰基氧基″指的是烷基-O-C(O)O-。
术语″氨甲酰基″指的是H2NC(O)-、烷基-NHC(O)-、(烷基)2NC(O)-、芳基-NHC(O)-、烷基(芳基)-NC(O)-、杂芳基-NHC(O)-、烷基(杂芳基)-NC(O)-、芳烷基-NHC(O)-、烷基(芳烷基)-NC(O)-等。
术语″氨磺酰基″指的是H2NS(O)2-、烷基-NHS(O)2-、(烷基)2NS(O)2-、芳基-NHS(O)2-、烷基(芳基)-NS(O)2-、(芳基)2NS(O)2-、杂芳基-NHS(O)2-、芳烷基-NHS(O)2-、杂芳烷基-NHS(O)2-等。
术语″磺酰氨基″指的是烷基-S(O)2-NH-、芳基-S(O)2-NH-、芳烷基-S(O)2-NH-、杂芳基-S(O)2-NH-、杂芳烷基-S(O)2-NH-、烷基-S(O)2-N(烷基)-、芳基-S(O)2-N(烷基)-、芳烷基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳基-S(O)2-N(烷基)-、杂芳烷基-S(O)2-N(烷基)-等。
术语″磺酰基″指的是烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、芳烷基磺酰基、杂芳烷基磺酰基等。
术语“任选取代的氨基”指的是可任选被如下取代基取代的伯氨基或仲氨基酰基、磺酰基、烷氧基羰基、环烷氧基羰基、芳基氧基羰基、杂芳基氧基羰基、芳烷氧基羰基、杂芳烷氧基羰基、氨甲酰基等。
术语“芳基”指的是在环部分具有6-12个碳原子的单环或双环芳族烃基，如苯基、联苯基、萘基和四氢萘基，各自可任选被1-4个取代基取代，如任选取代的烷基、三氟甲基、环烷基、卤代、羟基、烷氧基、酰基、烷酰氧基、芳氧基、任选取代的氨基、硫羟基、烷硫基、芳硫基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基、氨甲酰基、烷基硫羰基、磺酰基、磺酰氨基、杂环基等。
术语“单环芳基”指的是如芳基下所述的任选取代的苯基。
术语“芳烷基”指的是直接通过烷基键合的芳基，如苄基。
术语“芳烷酰基”指的是芳烷基-C(O)-。
术语“芳烷硫基”指的是芳烷基-S-。
术语“芳烷氧基”指的是直接通过烷氧基键合的芳基。
术语“芳基磺酰基”指的是芳基-S(O)2-。
术语“芳硫基”指的是芳基-S-。
术语“芳酰基”指的是芳基-C(O)-。
术语“芳酰氧基”指的是芳基-C(O)-O-。
术语“芳酰氨基”指的是芳基-C(O)-NH-。
术语“芳基氧基羰基”指的是芳基-O-C(O)-。
术语“杂环基”或“杂环”指的是任选取代的、全饱和或不饱和的、芳族或非芳族环状基团，例如其为4-7元单环、7-12元双环或10-15元三环系统，其在至少一个含碳原子的环中具有至少一个杂原子。含有杂原子的杂环基团的每个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子或硫原子的杂原子，其中氮原子和硫原子也可以任选被氧化。杂环基团可以在杂原子和碳原子处连接。
示例性的单环杂环基团包括吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁烷基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、三唑基、唑基、唑烷基、异唑啉基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1，3-二氧戊环和四氢-1，1-二氧代噻吩基、1，1，4-三氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-基等。
示例性的双环杂环基团包括吲哚基、二氢吲哚基、苯并噻唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻吩基、苯并噻嗪基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、十氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、中氮茚基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(如呋喃并[2，3-c]吡啶基、呋喃并[3，2-b]-吡啶基或呋喃并[2，3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、1，3-二氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基、二氢喹唑啉基(如3，4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、酞嗪基等。
示例性的三环杂环基团包括咔唑基、二苯并氮杂基、二噻吩并氮杂基、苯并吲哚基、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、呫吨基、咔啉基等。
术语“杂环基”包括取代的杂环基团。取代的杂环基团指的是被1、2或3个选自下组的取代基取代的杂环基团(a)任选取代的烷基；(b)羟基(或被保护的羟基)；(c)卤代；(d)氧代，即＝O；(e)任选取代的氨基；(f)烷氧基；(g)环烷基；(h)羧基；(i)杂环氧基；(j)烷氧基羰基，如未取代的低级烷氧基羰基；(k)巯基；(l)硝基；(m)氰基；(n)氨磺酰基；(o)烷酰氧基；(p)芳酰氧基；
(q)芳硫基；(r)芳氧基；(s)烷硫基；(t)甲酰基；(u)氨甲酰基；(v)芳烷基；和(w)任选被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、酰基氨基、烷基氨基、二烷基氨基或卤代取代的芳基。
术语“杂环氧基”表示通过氧桥键合的杂环基团。
术语“杂环烷基”指的是如上所述的非芳族杂环基团。
术语“杂芳基”指的是芳族杂环，例如单环或双环芳基，如吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，任选被例如低级烷基、低级烷氧基或卤代取代。
术语“杂芳基磺酰基”指的是杂芳基-S(O)2-。
术语“杂芳酰基”指的是杂芳基-C(O)-。
术语“杂芳酰基氨基”指的是杂芳基-C(O)NH-。
术语“杂芳烷基”指的是通过烷基键合的杂芳基。
术语“杂芳烷酰基”指的是杂芳烷基-C(O)-。
术语“杂芳烷酰基氨基”指的是杂芳烷基-C(O)NH-。
术语“酰基”指的是烷酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基等。
术语“酰基氨基”指的是烷酰基氨基、芳酰基氨基、杂芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、杂芳烷酰基氨基等。
本发明化合物的药学可接受的盐指的是与酸形成的盐，即酸加成盐，如矿物酸、有机羧酸和有机磺酸，例如分别为盐酸、马来酸和甲磺酸。
类似地，本发明化合物的药学可接受的盐指的是与碱形成的盐，即阳离子盐，如碱和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙和镁盐，以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三(羟基甲基)-甲基-铵盐，和与氨基酸的盐，条件是酸性基团构成结构的一部分。
如本文以上所述，本发明提供了式(I)的噻唑并吡啶衍生物、含有它们的药物组合物、制备这些化合物的方法以及通过施用治疗有效量的本发明化合物或其药物组合物以治疗葡糖激酶介导的病症的方法。
优选式(I)化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选取代的氨基；R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；R4是氢或低级烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7独立地是氢或任选取代的低级烷基；m是0或1至5的整数；W是-NR9-，其中R9是氢或低级烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或W不存在；R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R8和R9一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R5和R4一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
进一步优选式(I)化合物，其中R4是氢或低级烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7独立地是氢或任选取代的低级烷基；m是2至5的整数；W是-NR9-，其中R9是氢或低级烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R8和R9一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
更优选式(I)化合物，其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R3是氢；R6和R7是氢；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
最优选具有下式的式(I)化合物，
其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R4是氢或低级烷基；R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；R9是氢或低级烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R9和R8一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(IA)化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IA)化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IA)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选定义为A组的式(I)化合物，其中R4和R5一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选下式的A组化合物
其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R12是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R16是氢或低级烷基；或R16和R15一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；R13和R14独立地是氢或低级烷基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(IB)化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IB)化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IB)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IB)化合物，其中R12是甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IB)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；R13和R14独立地是氢或甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选下式的A组化合物
其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R17是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R18是氢或低级烷基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(IC)化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IC)化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IC)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(IC)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；R18是氢或甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(ID)的A组化合物， 其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；
R2是C3-C5环烷基；R12是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R16是氢或低级烷基；或R16和R15一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；R19、R20、R21和R22独立地是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(ID)化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(ID)化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(ID)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(ID)化合物，其中R12是甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(ID)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；R19、R20、R21和R22是甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
还优选式(I)化合物，定义为B组，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成8-至12-元稠合、桥连或螺状双环，其可以任选被取代或可含有1至3个选自氧、氮和硫的其他杂原子；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(IE)的B组化合物
其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R12是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R23是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R16是氢或低级烷基；或R16和R15一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R23和R24一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4-至7-元环；R25是氢；或R25和R24一起是亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；R26和R27独立地是任选取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(IE)化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(IE)化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
优选式(IE)化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
取决于取代基的性质，本发明化合物具有一个或多个不对称中心。所得非对映异构体、光学异构体即对映体和几何异构体及其混合物为本发明所涵盖。优选其中与酰胺基相邻的碳原子上的取代基具有R构型的本发明化合物。
本发明的具体实施方式
为3-环戊基-2-(4-环丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-苯基氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；2-[4-(2-氨甲酰基-乙基氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二异丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(苯基-丙基-氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；
2-(4-环己基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-氟-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲氧基-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-(4-苄基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二丁基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺盐酸盐；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；N-[2-(2-{4-[4-(2-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-5-基]-乙亚胺酸(acetimidic acid)甲基酯；3-环戊基-2-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺盐酸盐；
3-环戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-环戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氨甲酰基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-环戊基-2-{4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；(4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-环戊基-2-{4-[(3-羟基-5-羟基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯；(1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯；1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；
4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；3-环戊基-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-环己基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(S)-3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；2-[4-([1，4′]联哌啶基-1′-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-二乙基氨基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((S)-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；2-[4-(4-环己基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；2-[4-(4-环辛基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；(R)-3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-环戊基-2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((R)-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；(1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-3-基氨基)-乙酸乙酯；[3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酸乙酯；3-环戊基-2-[4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸乙基酯；3-环戊基-2-{4-[环丙基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；(S)-1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；3-环戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；2-(4-丁酰基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丙酸乙基酯；
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-3-基氨基)-乙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；[3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3-异丙基氨基-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-环戊基-2-{4-[(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(唑-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氰基-丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(四氢-吡喃-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[1-(四氢-吡喃-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-3-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸叔丁基酯；(S)-2-氨基-4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸；3-环戊基-2-{4-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-羟基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸；3-环戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺盐酸盐；
3-环戊基-2-{4-[(2-羟基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3-羟基-4，7-二氢-5H-异唑并[5，4-c ]吡啶-6-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-((S)-1-苄基-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸乙酯盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺盐酸盐；1′-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-[1，4′]联哌啶基-4-甲酸乙基酯盐酸盐；1′-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-[1，4′]联哌啶基-4-甲酸盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸乙基酯；2-{4-[(2-氰基-乙基)-呋喃-2-基甲基-氨磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；
3-环戊基-2-{4-[(3-甲氧基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(3-二乙基氨基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基酯；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；和3-环戊基-2-[4-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
式(I)化合物可以使用本领域熟知的方法制备，例如按照如本文以下所罗列的方法A或方法B。
方法A式(I)化合物可以如下获得将式(II)的胺或其酸加成盐
其中R1’代表本文以上所定义的R1，或R1’是可转化为R1的基团，与式(III)羧酸的活化衍生物偶联， 其中R2、R3和R4具有本文所定义的含义，且R5’代表本文以上所定义的R5，或R5’是可转化为R5的基团，得到式(I’)化合物， 其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有对式(II)和(III)所定义的含义。
在本文以上所述及的偶联反应中，羧酸、例如那些对应于式(III)羧酸的活化衍生物包括酰氯、酰溴和酰氟、混合酸酐、低级烷基酯和其活化酯，以及与偶联剂形成的加合物，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐、苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基-鏻六氟磷酸盐(PyBOP)等。混合酸酐优选来自新戊酸，或碳酸的低级烷基半酯，如乙基或异丁基类似物。活化酯包括例如琥珀酰亚胺基、邻苯二甲酰亚胺基或4-硝基苯基酯。羧酸、例如那些对应于式(III)羧酸的活化衍生物与胺、例如式(II)胺的反应可以在碱如吡啶、三乙胺(TEA)、二异丙基乙基胺(DIEA)或N-甲基吗啉(NMM)存在下、在惰性有机溶剂如二氯甲烷(DCM)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或四氢呋喃(THF)或其溶剂混合物中进行。式(III)的羧酸可以使用本文所述的方法或按照本领域通常已知的方法转化为它们的活化衍生物，例如式(III)的羧酸可以用氯化剂如亚硫酰氯或草酰氯处理，得到相应的酰氯，或通过偶联剂如EDCI或HOBt或偶联剂混合物处理。
式(II)的胺和式(III)的羧酸是已知的，或者如果它们是新的，可以使用本文示例实施例中所述的方法或其变体或使用本领域已知的方法制备。例如式(III)化合物可以如下制备将式(IV)的酯任选在固有(intrinsic)有机溶剂存在下用氯磺酸处理， 其中R3具有本文以上所定义的含义，R是低级烷基，优选甲基或乙基，得到式(V)化合物， 其中R3和R具有本文以上所定义的含义。优选地，反应在无固有有机溶剂存在下进行。
然后，可以将式(V)化合物在碱如吡啶、TEA、DIEA或NMM存在下、在惰性有机溶剂如DCM、DMF或THF或其溶剂混合物中用式(VI)的胺或其酸加成盐处理，R4-NH-R5’ (VI)，其中R4和R5’具有本文以上所定义的含义，得到式(VII)化合物， 其中R3、R4、R5’和R具有本文以上所定义的含义。优选地，反应在约-4℃至室温的温度范围内进行，更优选地，反应温度约0℃。
然后，可以将所得式(VII)化合物用碱如氢化钠、二异丙基氨基锂(LDA)或二(三甲基甲硅烷基)氨基锂(LHMDS)、优选LDA处理，继之以加入式(VIII)的烷基化剂，R2-(CH2)-Lg(VIII)其中R2具有本文以上所定义的含义，Lg代表离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯、优选碘，得到式(IX)化合物， 其中R2、R3、R4、R5’和R具有本文以上所定义的含义。烷基化步骤优选在极性有机溶剂如THF、DMF、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-吡啶酮(DMPU)或1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMTP)或其溶剂混合物中进行。
然后，可以将所得式(IX)化合物水解，例如在碱水溶液如氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾和有机溶剂如THF或低级醇、优选甲醇或乙醇存在下进行，得到式(III)的羧酸，其中R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定义的含义。
然后，可以将式(III)的羧酸与式(II)的胺在本文以上所述的反应条件下偶联，得到式(I’)化合物，其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定义的含义，例如经由酸向相应的酰氯的转化或在偶联剂如EDCI、HOBt或PyBOP或偶联剂混合物存在下进行。
作为替代选择，式(I)化合物可如以下所示制备。
方法B式(I)化合物可以如下获得
在碱如吡啶、TEA、DIEA或NMM存在下、在惰性有机溶剂如DCM、DMF或THF或其溶剂混合物中，使式(X)化合物 其中R2和R3具有本文以上所定义的含义，R1’代表本文以上所定义的R1，或R1’是可转化为R1的基团，与式(VI)的胺或其酸加成盐反应，R4-NH-R5’(VI)，其中R4具有本文所定义的含义，R5’代表本文以上所定义的R5，或R5’是可转化为R5的基团，得到式(I’)化合物， 其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定义的含义。
式(X)化合物可以如下制备，例如将式(XI)化合物用碱如氢化钠、LDA或LHMDS、优选LDA处理， 其中R3和R具有本文以上所定义的含义，继之以加入式(VIII)的烷基化剂，
R2-(CH2)-Lg (VIII)其中R2具有本文以上所定义的含义，Lg代表离去基团如氯、溴、碘、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯和三氟甲磺酸酯，优选碘，得到式(XII)化合物， 其中R2、R3和R具有本文以上所定义的含义。烷基化步骤优选在极性有机溶剂如THF、DMF、NMP、DMPU或DMTP或其溶剂混合物中进行。
然后，可以将所得式(XII)化合物水解，例如在碱水溶液如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾和有机溶剂如THF或低级醇、优选甲醇或乙醇存在下进行，得到式(XIII)的羧酸， 其中R2和R3具有本文以上所定义的含义。
然后，可以将式(XIII)的羧酸与式(II)的胺在本文以上所述的反应条件下偶联，得到式(XIV)化合物， 其中R1’、R2和R3具有本文以上所定义的含义，例如经由酸向相应酰氯的转化或在偶联剂如EDCI、HOBt或PyBOP或偶联剂混合物存在下进行。
然后，可以将所得式(XIV)化合物转化为式(XV)的磺酰氯衍生物， 其中R1’、R2和R3具有本文以上所定义的含义，通过将硝基还原为氨基、例如使用铁粉在乙酸和低级醇如乙醇的混合物存在下、继之以重氮化反应和随后用例如二氧化硫在氯化铜(II)和乙酸存在下处理进行。
最后，可以将式(XV)的磺酰氯衍生物在碱如吡啶、TEA、DIEA或NMM存在下、在惰性有机溶剂如DCM、DMF或THF或其溶剂混合物中用式(VI)的胺或其酸加成盐处理，R4-NH-R5’ (VI)，其中R4和R5’具有本文以上所定义的含义，得到式(I’)化合物，其中R1’、R2、R3、R4和R5’具有本文以上所定义的含义。
本文以上所述的方法可以在惰性气氛、优选在氮气氛下进行。
在以本文所述的方式转化为本发明化合物的起始物质和中间体中，所存在的官能团如氨基、硫羟基、羧基和羟基任选通过制备有机化学中常用的常规保护基保护。被保护的氨基、硫羟基、羧基和羟基是那些可在温和条件下转化为游离氨基、硫羟基、羧基和羟基而分子构架不被破坏或无其他不可取的副反应发生的基团。
引入保护基的目的是保护官能团以免在用于进行所需化学转化的条件下与反应组分发生不可取的反应。对于特定反应而言的保护基的需要和选择对本领域技术人员是已知的，取决于待保护的官能团(羟基、氨基等)的性质、其中包含该取代基的分子的结构和稳定性以及反应条件。
满足这些条件的熟知的保护基以及它们的引入和除去在例如McOmie，″有机化学中的保护基″，Plenum Press，伦敦，NY(1973)以及Greene和Wuts，″有机合成中的保护基″，John Wiley和Sons，Inc.，NY(1999)中述及。
以上所提及的反应按照标准方法进行，存在或不存在稀释剂、优选如对试剂呈惰性并为其溶剂的稀释剂、催化剂、缩合剂或所述其他活性剂，和/或惰性气氛，在低温、RT或升高的温度、优选在所用溶剂沸点或接近该沸点的温度下，并且在大气压或超大气压力下。优选的溶剂、催化剂和反应条件在后附示例实施例中列出。
本发明还包括任何本发明方法的变体，其中在任意步骤可获得的中间体产物被用作起始物质并进行其余的步骤，或其中起始物质在反应条件下原位形成，或其中反应组分以其盐或光学纯对映体形式使用。
本发明的化合物和中间体也可以按照本身通常已知的方法彼此转化。
本发明还涉及任意新的起始物质、中间体和它们的制备方法。
取决于起始物质和方法的选择，新化合物可以呈可能的异构体之一或其混合物的形式，例如为基本上纯的几何异构体(顺或反)、非对映体、光学异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。上述可能的异构体或其混合物在本发明的范围内。
任意所得异构体混合物可以基于组分的物理化学性质的差异分离为纯的几何异构或光学异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分步结晶。
任意所得终产物或中间体的外消旋物、例如式(III)和(XIII)的酸可以通过已知方法拆分为光学对映体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的其非对映异构盐并释放光学活性酸性或碱性化合物，例如式(III)和(XIII)的酸可以利用1-苯基乙基胺来拆分。此外，噻唑并吡啶部分可以用于将本发明化合物拆分为它们的光学对映体，例如通过分步结晶与光学活性酸所形成的盐，所述光学活性酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O，O′-对-甲苯酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸。外消旋产物也可以通过手性色谱拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱(HPLC)。
最后，本发明的化合物以游离形式或以其盐形式、优选以其要药学可接受的盐形式或作为其前药衍生物获得。
含有酸性基团的本发明化合物可以用药学可接受的碱转化为盐。这类盐包括碱金属盐，如钠、锂和钾盐；碱土金属盐，如钙和镁盐；与有机碱的铵盐，如三甲基胺盐、二乙基胺盐、三(羟基甲基)甲基胺盐、二环己基胺盐和N-甲基-D-葡糖胺盐；与氨基酸的盐，如精氨酸、赖氨酸等。可以使用常规方法、有利地在醚性或醇性溶剂如低级烷醇存在下形成盐。由后者的溶液中，可以用醚、例如二乙醚使盐沉淀。所得盐通过用酸处理可以转化为游离化合物。这些或其他盐也可以用于纯化所得化合物。
本发明的化合物通常可以转化为酸加成盐、尤其是药学可接受的盐。这些盐例如用如下酸形成无机酸，如矿物酸，例如硫酸、磷酸或氢卤酸；或有机羧酸，如(C1-C4)-链烷羧酸，其例如是未取代的或被卤素取代，例如乙酸；如饱和或不饱和的二元羧酸，例如草酸、琥珀酸、马来酸或富马酸；如羟基羧酸，例如羟基乙酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸；如氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；或有机磺酸，如(C1-C4)-烷基磺酸，例如甲磺酸；或芳基磺酸，其为未取代的或被取代(例如被卤素取代)。优选与盐酸、马来酸和甲磺酸形成的盐。
任何本发明化合物的前药衍生物是所述化合物的衍生物，其在施用后在体内经由一些化学或生理过程释放母体化合物，例如前药经历生理pH或经历酶的作用被转化为母体化合物。示例性的前药衍生物有例如游离羧酸的酯和硫醇、醇或酚的S-酰基和O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。优选在生理条件下通过溶剂分解可转化为母体羧酸的药学可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烷基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯如新戊酰氧基甲基酯以及本领域常规使用的那些。
鉴于游离化合物、前药衍生物和盐形式化合物之间的密切关系，但凡在本文中提及化合物，也意指前药衍生物和相应的盐，只要在所述情形下可能或适当即可。
化合物、包括它们的盐也可以以它们的水合物形式获得，或包括其他用于其结晶的溶剂。
如本文以上所述，本发明的化合物可用于治疗由葡糖激酶活性介导的病症。这类化合物因此可治疗性用于治疗葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
本发明还提供了药物组合物，包含单独或与一种或多种药学可接受载体组合的治疗有效量的本发明药理活性化合物。
根据本发明的药物组合物是适合用于肠内如口服或直肠、透皮和胃肠外施用于哺乳动物、包括人的那些组合物，用于治疗由葡糖激酶活性介导的病症。这类病症包括葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
因此，本发明的药理活性化合物可用于制备药物组合物，其包含有效量的本发明的药理活性化合物，联合或混合有适合于肠内或胃肠外应用的赋形剂或载体。优选片剂和明胶胶囊，包含活性成分以及a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂，还包括c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾混合物；和/或e)吸附剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
注射用组合物优选为等渗水溶液或混悬液，栓剂有利地由脂肪乳剂或混悬剂制备。
所述组合物可以是经灭菌的和/或含有助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们也可以含有其他治疗上有价值的物质。所述组合物按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并含有约0.1-75％、优选约1-50％的活性成分。
适合的透皮应用的制剂包括治疗有效量的本发明化合物和载体。有利的载体包括药理学可吸收的溶剂，以帮助透过宿主皮肤。就特征而言，透皮装置为绷带形式，包括背衬元件(backing member)；含有化合物、任选载体的贮库；任选的速控屏障，以在延长的时间内以受控和预定的速率递送化合物至宿主皮肤；以及将装置固定在皮肤上的手段。
相应地，本发明提供了如上所述的药物组合物，用于治疗由葡糖激酶活性介导的病症，优选葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
药物组合物可含有治疗有效量的如上所定义的本发明化合物，单独或与另一种治疗剂组合，例如各自为本领域所报道的有效治疗剂量。这类治疗剂包括a)抗糖尿病剂，如胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物；胰岛素促分泌素，如磺酰脲类，例如格列吡嗪、格列本脲和格列美脲；促胰岛素磺酰脲受体配体，如格列奈类(meglitinides)，例如那格列奈和瑞格列奈；蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂如PTP-112；GSK3(糖原合成酶激酶-3)抑制剂如SB-517955、SB-4195052、SB-216763、NN-57-05441和NN-57-05445；RXR配体如GW-0791和AGN-194204；钠-依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂如T-1095；糖原磷酸化酶A抑制剂如BAY R3401；双胍类如二甲双胍；α-糖苷酶抑制剂如阿卡波糖；GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物如Exendin-4和GLP-1模拟物；以及DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂如LAF237；b)降血脂剂，如3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，例如洛伐他汀、匹伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、西伐他丁、美伐他汀、velostatin、氟伐他汀、dalvastatin、托伐他汀、rosuvastatin和rivastatin；鲨烯合成酶抑制剂；FXR(法呢醇X受体)和LXR(肝X受体)配体；消胆胺；贝特类；烟酸和阿司匹林；c)抗肥胖剂，如奥立司他；和d)抗高血压剂，例如髓袢利尿剂，如依他尼酸依他尼酸、呋噻米和torsemide；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂如贝那普利、卡托普利、依那普利、福辛普利、赖诺普利、莫西普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利和群多普利；Na-K-ATP酶膜泵抑制剂如地高辛；中性内肽酶(NEP)抑制剂；ACE/NEP抑制剂如omapatrilat、sampatrilat和fasidotril；血管紧张素II拮抗剂如坎地沙坦、依普沙坦、依贝沙坦、氯沙坦、替米沙坦和缬沙坦、特别是缬沙坦；肾素抑制剂如ditekiren、zankiren、terlakiren、aliskiren、RO 66-1132和RO-66-1168；β-肾上腺素能受体阻断剂如醋丁洛尔、阿替洛尔、倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔、索他洛尔和噻马洛尔；正性肌力剂(inotropic agent)如地高辛、多巴酚丁胺和米力农；钙通道阻断剂如阿莫地平、苄普地尔、地尔硫、非洛地平、尼卡地平、尼莫地平、尼非地平、尼索地平和维拉帕米；醛固酮受体拮抗剂；和醛固酮合酶抑制剂。
其他具体的抗糖尿病化合物由Patel Mona在Expert Opin InvestigDrugs，2003，12(4)，623-633，

图1至7中述及，其在此引入作为参考。本发明的化合物可以在其他活性成分同时、之前或之后施用，或者通过相同或不同的途径分别施用，或者在同一药物制剂中一起施用。
通过编码、通用名或商标名所确定的治疗剂的结构可取自现行版的标准纲要“默克索引”或数据库，例如Patents International(例如IMS WorldPublications)。其相应内容在此引用作为参考。
相应地，本发明提供了药物组合物，包含治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的另一种治疗剂的组合，另一种治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，最优选选自如上所述的抗糖尿病剂或降血脂剂。
本发明还涉及用作药物的如上所述药物组合物。
本发明还涉及如上所述的药物组合物或组合在制备用于治疗由葡糖激酶活性介导的病症、优选葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
因此，本发明还涉及用作药物的式(I)化合物；式(I)化合物在制备用于预防和/或治疗由葡糖激酶活性介导病症的药物组合物中的用途，以及用于由葡糖激酶活性介导病症的药物组合物，包含式(I)化合物或其药学可接受的盐以及药学可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了用于预防和/或治疗由葡糖激酶活性介导病症的方法，其包括施用治疗有效量的本发明化合物。
用于约50-70kg哺乳动物的单位剂量可含有约1mg至1000mg、有利地约5-500mg活性成分。活性化合物的治疗有效剂量取决于温血动物(哺乳动物)的种属、体重、年龄和个体状况、施用形式以及所涉及的化合物。
按照以上所述，本发明还提供了一种治疗组合，例如药盒(kit)、组分包(kit of parts)，例如用于本文所定义的任意方法中，其包括式(I)化合物或其药学可接受的盐，用于与包含至少另一种治疗剂的至少一种药物组合物并行或相继使用，所述另一种治疗剂优选选自抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂和抗高血压剂或其药学可接受的盐。所述药盒可包含用于其施用的说明书。
类似地，本发明提供了一种组分包，包括(i)本发明的药物组合物；和(ii)包含选自以下化合物的药物组合物抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂和抗高血压剂或其药学可接受的盐；为组分(i)至(ii)的两种分别的单元形式。
同样，本发明提供了如上所定义的方法，包括共同施用、例如并行或相继施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学可接受的盐，所述第二种药物物质为抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂，例如如上所示的那些。
优选地，本发明的化合物施用于有需要的哺乳动物。
优选地，本发明的化合物用于治疗响应于葡糖激酶活性调节的疾病。
优选地，与葡糖激酶活性相关病症选自葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
最后，本发明提供了一种方法或用途，其包括施用式(I)化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
最后，本发明提供了一种方法或用途，其包括施用本文所述药物组合物形式的式(I)化合物。
说明书和权利要求书中通篇使用的术语“治疗”涵盖相关邻域已知的所有不同形式或方式的治疗，特别包括预防性、治愈性、延迟进展和姑息疗法。
以上所述的性质可在体外和体内试验中、有利地使用哺乳动物、例如小鼠、大鼠、狗、猴子或其离体器官、组织和制备物来证明。所述化合物在体外可以以溶液、例如优选水溶液形式应用，且在体内经肠内、胃肠外、有利地静脉内方式应用，例如作为混悬液或水溶液。体外剂量可以在约10-2摩尔至10-9摩尔浓度之间。体内治疗有效量取决于施用途径可为约0.1mg/kg至1000mg/kg、优选约1mg/kg至100mg/kg。
根据本发明的化合物的活性可通过以下方法或本领域成熟的方法评估。
体外葡糖激酶活化可以通过测量在有或没有GKRP-68,000Da的GK蛋白抑制剂—存在下本发明化合物对重组GST-GK的活化作用来确定。在这些测定法中，葡萄糖-6-磷酸的形成直接与硫代NADH的形成偶联。GST-GK催化葡萄糖和Mg-ATP的反应，以生成葡萄糖-6-磷酸和ADP。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH)还原硫代烟酰胺(硫代NAD)为硫代NADH。该测定法在405nM测量NADH的形成。
基本的GK测定组分如下25mM HEPES(pH 7.1)、25mM KCl、2.5mM MgCl2、1mM ATP(Sigma A-5394)、1mM DTT、1mM硫代NAD(Sigma T-7375)、80单位/mL G6PDH(Sigma G-5885)、10mM葡萄糖和8.7mg/mL GST-GK(110nM)。为评价GKRP对GK抑制作用的逆转，将20μM果糖-1-磷酸(F-6-P)和25μg/mL重组GKRP(370nM)加至这些测定组分中。1μM的F-1-P用作GK/GKRP测定中的对照。F-1-P逆转GKRP对GST-GK的抑制作用。
该测定在标准96孔圆底板中进行，总测定体积为25μL。将化合物系列稀释在100％DMSO中，向测定平板中加入0.5μL在100％DMSO中稀释的化合物。使用Zymark机器工作台加入测定试剂(24.5μL)。利用Zymark8-通道手动吸液器加入缓冲液(5μL)，含有HEPES、MgCl2、KCl、硫代NAD、G6PDH、F-6-P、葡萄糖、GKRP和GST-GK。然后，利用Zymark试剂添加站/试剂添加模块加入19.5μL含有HEPES、MgCl2、KCl、DTT和ATP的缓冲液，引发反应。然后经由Zymark XP臂将平板转移至Thermomax平板读数仪，在室温于405nM动态读数3分钟。单位表示为毫光密度/分钟(mOD/min)。
大鼠肝细胞中葡糖激酶的活化可如下测定如先前所述(参见Berry等人，J.Cell Biol.，Vol.43，506-520(1969))，用胶原酶灌注过夜禁食的雄性Harlen Sprague-Dawley大鼠(Charles RiverLaboratories，Raleigh，NC)的肝脏，分离肝细胞。将细胞用100mL不含葡萄糖、含5％胎牛血清(FBS)的Dulbecco′s改进的Eagle培养基(DMEM，Gibco BRL)洗涤三次，然后悬浮于不含葡萄糖的DMEM/5％FBS中。将细胞以3×105细胞/孔的密度接种于胶原包被的24-孔平板(Becton Dickinson)中的1mL添加有5％FBS的William′s Medium E(Sigma)中，并在37℃、5％CO2/95％空气中孵育。细胞贴壁(～4h)后，将培养基替换为无血清的、含5mM葡萄糖和10nM地塞米松(Sigma)的DMEM，使用前将细胞再培养16-20小时。
通过3H2O自[2-3H]葡萄糖的释放确定葡萄糖磷酸化的速率。从所培养的肝细胞中除去培养基，将细胞于37℃预孵育在150μL新鲜无血清DMEM中达3小时，其中含有5mM葡萄糖和化合物(1、10和30μM)或DMSO。DMSO的终浓度是0.2％。然后除去培养基，加入150μL含化合物或DMSO的DMEM/5mM葡萄糖和1μCi[2-3H]葡萄糖(NEN)的新鲜混合物。作为刺激葡萄糖磷酸化的阳性对照，将细胞预孵育在含DMSO的无血清DMEM/5mM葡萄糖培养基中达3小时，然后在含有0.5mM果糖/DMSO(F-1-P的前体，AnalaRfrom BDH)的标记葡萄糖培养基中孵育1小时。所有条件均一式四份测定，其中每张板有一个孔接受200μL适合的培养基加标记的葡萄糖(代替150μL)，其中立即除去50μL，置于1.2mL含有10μL 1N HCl的微量离心管(Costar)中。该样品用作0-分钟时间点，用于测定背景3H2O释放(交换值)。加入标记的葡萄糖培养基后，将肝细胞在37℃、缓慢移动的振荡器上孵育1小时。
终止孵育后，将50μL培养基收集在含10μL 1N HCl的微量离心管中，测定3H2O。各管不加盖，各自置于含有1.5mL去离子水的20mL玻璃闪烁瓶(Wheaton)中。将各瓶紧密加盖，在37℃于干燥孵育器中孵育2天(反应混合物中的3H2O将与瓶中的水平衡)。利用[3H]H2O(NEN)产生标准曲线，以校正交换。将标记水的系列稀释液的50μL等分试样加至10μL 1NHCl，如对样品所述进行交换(通常观察到约90％交换)。然后小心地将微量离心管从瓶中移出，以使任何水从瓶中的除去最小化，然后向各瓶加入18mL闪烁合剂(Ready Safe，Beckman Coulter)。使用Beckman ModelLS500闪烁计数仪测定水中由[2-3H]葡萄糖回收的3H-标记，就3H2O的回收而言校正计数(减去0-时间点)。计算纳摩尔/h每106细胞脱氚的葡萄糖的量，结果表示为相对于DMSO对照的百分增加。
就本发明而言，实施例1的化合物在测量重组GST-GK活化的体外试验中显示的EC50约251nM。
以下实施例用于阐述本发明而非视为对其的限制。如果没有另外提及，所有蒸发在减压下进行，优选约50mmHg至100mmHg。终产物、中间体和起始物质的结构通过标准分析方法确认，例如微量分析、熔点(m.p.)和光谱学表征，例如MS、IR和NMR。所用的所写是本领域常规所写。
以下化合物可以按照方法A制备。
实施例13-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺
A.苯基乙酸乙酯将苯基乙酸(50g，0.36mol)在乙醇(150mL)中的溶液用催化量的硫酸(4mL)处理。将反应混合物回流4小时。然后将反应真空浓缩。将残余物溶于二乙醚(300mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)和水(1×100mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到苯基乙酸乙酯，为无色油1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.2(t，J＝7.2，3H)，3.6(s，2H)，4.1(q，J＝7.2，2H)，7.3(m，5H)；MS 165[M+1]+。
B.(4-氯磺酰基-苯基)-乙酸乙酯在1小时内，向氮气下经冷却的氯磺酸(83.83g，48mL，0.71mol)中加入标题A化合物苯基乙酸乙酯(59g，0.35mol)。使反应温度达到RT(28℃)，然后加热至70℃，保持在该温度达1小时，同时搅拌。将反应冷却至室温，倾入饱和氯化钠水溶液(200mL)，然后用DCM(2×200mL)萃取。将有机层用水(5×100mL)、继之以用饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到粗的(4-氯磺酰基-苯基)乙酸乙酯。进一步经硅胶拄色谱(60-120目)，使用100％己烷洗脱，得到纯的(4-氯磺酰基-苯基)-乙酸乙酯，为无色油。
C.[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯将N-甲基哌嗪(9.23g，10.21ml，0.092mol)、DIEA(13g，17.4mL，0.10mol)和DCM 80mL的溶液冷却至0℃，在30分钟内向其中加入标题B化合物(4-氯磺酰基-苯基)-乙酸乙酯(22g，0.083mol)在50mL DCM中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌2小时，将反应混合物用水(100mL)、继之以用0.1N盐酸水溶液(1×200mL)洗涤。有机层经硫酸钠干燥、过滤并在真空中浓缩，得到纯的[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯。经过硅胶柱色谱(60-120目)，使用乙酸乙酯洗脱，得到纯的[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯，为白色结晶固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.3(t，J＝7.4，3H)，2.3(s，3H)，2.5(m，4H)，3.0(br s，4H)，3.7(s，2H)，4.2(q，J＝7.4，2H)，7.4(d，J＝8.3，2H)，7.7(d，J＝7.3，2H)；MS 327[M+1]+。
D.3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸乙基酯在氮气下将标题C化合物[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-乙酸乙酯(15g，0.046mol)在THF(60mL)和DMTP(10mL)混合物中的溶液冷却至-78℃。将所得溶液在-78℃搅拌45分钟并向其中加入LDA(25.6mL，6.40g，0.059mol，25％的THF/己烷溶液)。在-78℃于15分钟内加入碘甲基环戊烷(11.60g，0.055mol)在DMTP(12mL)和THF(20mL)混合物中的溶液，并将反应混合物在-78℃再搅拌3小时，继之以在25℃搅拌12小时。然后，通过滴加饱和氯化铵水溶液(50mL)将反应混合物淬灭，在真空中浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。有机溶液用饱和氯化钠水溶液(2×150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。进行硅胶柱色谱(60-120目)，使用含50％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸乙酯，为白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-2.1(m，11H)，1.2(t，J＝7.1，3H)，2.3(s，3H)，2.5(br s，4H)，3.0(br s，4H)，3.6(m，1H)，4.1(q，J＝7.1，2H)，7.5(d，J＝8.3，2H)，7.7(d，J＝8.3，2H)；MS 409[M+1]+。
E.3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸将标题D化合物3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸乙基酯(14g，0.034mol)在甲醇∶水(30mL∶10mL)和氢氧化钠(4.11g，0.10mol)中的溶液在油浴中于60℃搅拌8小时。然后在45-50℃真空中除去甲醇。将残余物用水稀释(25mL)，用醚萃取(1×40mL)。水层用3N盐酸水溶液酸化至pH 5。通过真空过滤收集沉淀的固体，用水(20mL)、继之以异丙醇(20mL)洗涤。最后，将固体饼状物用100mL己烷洗涤，在40℃真空下干燥6小时，得到3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-酸，为白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.1-2.0(m，11H)，2.4(s，3H)，2.7(br s，4H)，3.1(br s，4H)，3.6(m，1H)，7.5(d，J＝8.3，2H)，7.6(d，J＝8.3，2H)；MS381[M+1]+。
F.5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺在0℃，将6-甲氧基-吡啶-3-基胺(5.0g，0.0403mol)的10mL乙酸溶液缓慢加入至硫氰酸钾(20g，0.205mol)在100mL乙酸中的溶液中，继之以加入溴(2.5mL，0.0488mol)的5mL乙酸溶液。将反应在0℃搅拌2小时，然后升至室温。过滤收集所得固体，用乙酸洗涤，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液中分配。过滤除去不溶物，将有机层蒸发，干燥，得到5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺，为褐色固体。
G.3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺将标题E化合物3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸(5g，0.013mol)在DCM(250mL)中的溶液冷却至0℃，然后加入HOBt水合物(2.66g，0.019mol)、继之以EDCI盐酸盐(6g，0.031mol)。将反应混合物在0℃搅拌5小时。在此之后，于30分钟内加入标题F化合物5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基胺(2.36g，0.013mol)和DIEA(8mL，0.046mol)在DCM(60mL)和DMF(20mL)混合物中的溶液。将反应温度保持在0℃达3小时，然后在室温RT(28℃)保持3天。将反应用水(60mL)稀释，分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)洗涤，继之以用水(2×50mL)以及饱和氯化钠水溶液(1×150mL)洗涤。最后，有机层经硫酸钠干燥，过滤，在真空下蒸发。粗产物利用硅胶柱色谱(60-120目)纯化，使用含40％乙酸乙酯的己烷作为洗脱剂，得到3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺，为白色固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.9-2.1(m，11H)，2.2(s，3H)，2.5(br s，4H)，3.1(br s，4H)，3.7(m，1H)，4.0(s，3H)，6.8(d，J＝8.8，1H)，7.5(d，J＝8.3，2H)，7.7(d，J＝8.3，2H)，7.8(d，J＝8.8，1H)，8.6(s，1H)；MS 617[M+1]+。
H.3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺二盐酸盐将标题G化合物3-环戊基-2-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)丙酰胺(2.8g，0.0051mol)加至冷却的10％盐酸异丙醇溶液(3.75mL)中。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后在室温搅拌2小时。分离固体，用10mL异丙醇研磨，通过真空过滤收集，用50mL己烷洗涤。将固体在70℃干燥48小时，得到3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺二盐酸盐，为类白色固体。
实施例2(R)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺 类似于实施例1、通过使用以下额外的拆分步骤，得到标题化合物将含有实施例1的外消旋标题E化合物3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸(10g，0.026mol)的1，4-二烷(500mL)在1L三口烧瓶中用3.18g(0.026mol)(R)-(+)-1-苯乙胺处理，所述烧瓶装配有加热套、水凝器、氯化钙护管和机械搅拌器。然后将该反应混合物在100℃回流1小时。将澄清的反应溶液冷却至RT(27℃)，搅拌10小时。通过真空过滤收集结晶的盐，用5mL己烷洗涤，在真空下干燥，得到盐A。
将盐A溶于1，4-二烷(500mL)，在100℃加热1小时。将澄清的反应溶液冷却至室温(27℃)，搅拌10小时。通过真空过滤收集结晶的产物，用50mL己烷洗涤，在真空下干燥，得到盐B。
将盐B溶于1，4-二烷(290mL)，在100℃加热1小时。将澄清的反应溶液冷却至室温(27℃)，搅拌10小时。通过真空过滤收集结晶的产物，用30mL己烷洗涤，在真空下干燥，得到盐C。
将盐C溶于1，4-二烷(100mL)，在100℃加热1小时。将澄清的反应溶液冷却至室温(27℃)，搅拌10小时。通过真空过滤收集结晶的产物，用30mL己烷洗涤，在真空下干燥，得到盐D。
将盐D用盐酸水溶液(20mL，用100mL水稀释1mL浓盐酸)处理，搅拌5分钟。白色固体沉淀出来，通过真空过滤收集，用10mL冷水、5mL异丙醇和20mL己烷洗涤，在真空下干燥，得到(R)-(-)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸的盐酸盐，为盐E。
通过与碳酸氢钠水溶液(10mL，1g碳酸氢钠溶于120mL水)搅拌5分钟，中和盐E。过滤收集沉淀的固体，用10mL冷水、100mL己烷洗涤，干燥，得到(R)-(-)-3-环戊基-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酸m.p.202.2-203.4℃。
作为替代选择，使用以下制备手性HPLC方法，通过拆分实施例1的外消旋标题化合物，可以获得标题化合物色谱柱Chiralcel OD-R(250×20mm)Diacel make，日本；溶剂A；水∶甲醇∶乙腈(10∶80∶10v/v/v)；溶剂B水∶甲醇∶乙腈(05∶90∶05v/v/v)；使用梯度洗脱梯度程序(时间，分钟/％B)0/0，20/0，50/100，55/0，70/0；流速6.0mL/min；和检测UV，305nm。
实施例3(S)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺
类似于实施例2制备标题化合物。
实施例43-环戊基-2-(4-环丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)499(M-1-，100％)；m.p.235-237℃；1H NMR(CDCl3)δ12.68(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.89(d，J＝2.4，1H)，7.80(d，J＝8.4，2H)，7.63(d，J＝8.4，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.08(t，J＝7.2，1H)，3.91(s，3H)，2.14-2.19(m，1H)，2.05-2.08(m，1H)，1.71-1.85(m，3H)，1.56-1.62(m，3H)，1.42-1.45(m，2H)，1.09-1.16(m，2H)，0.44-0.48(m，2H)，0.34-0.38(m，2H)。
实施例53-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺
类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)519(M+1+，100％)；m.p.209-211℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.69(t，J＝5.6，1H)，7.61(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.91(s，3H)，3.24-3.27(m，2H)，3.09(s，3H)，2.87-2.91(m，2H)，2.10-2.18(m，1H)，1.78-1.85(m，1H)，1.65-1.75(m，2H)，1.56-1.61(m，3H)，1.42-1.45(m，2H)，1.09-1.18(m，2H)。
实施例63-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)579(M-1-，100％)；m.p.179-181℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.15(t，J＝6.4，1H)，8.04(d，J＝8.8，1H)，7.72(d，J＝8.0，2H)，7.55(d，J＝8.4，2H)，7.08(t，J＝8.0，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，6.70-6.75(m，2H)，6.63-6.68(m，1H)，4.04(t，J＝7.6，1H)，3.98(d，J＝6.0，2H)，3.91(s，3H)，3.63(s，3H)，2.10-2.19(m，1H)，1.70-1.88(m，3H)，1.50-1.60(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
实施例7
3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-苯基氨磺酰基-苯基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)535(M-1-，100％)；m.p.223-226℃；1H NMR(CDCl3)δ12.65(s，1H)，10.30(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.75(d，J＝8.4，2H)，7.56(d，J＝8.4，2H)，7.15-7.24(m，2H)，7.05-7.09(m，2H)，6.95-7.04(m，1H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，2.07-2.15(m，1H)，1.65-1.76(m，3H)，1.50-1.58(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
实施例82-[4-(2-氨甲酰基-乙基氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)532.1(M+1+，100％)；1HNMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.62(d，J＝8.0，2H)，7.23(s，2H)，6.89(d，J＝8.8，1H)，6.82(s，1H)，4.07(t，J＝7.6，1H)，3.91(s，3H)，2.85-2.94(m，2H)，2.21(t，J＝7.2，2H)，2.23-2.29(m，1H)，2.14-2.20(m，1H)，1.68-1.85(m，2H)，1.55-1.64(m，3H)，1.42-1.48(m，2H)，1.11-1.18(m，2H)。
实施例93-环戊基-2-(4-二异丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)545.5(M+1+，100％)；m.p.83-85℃；1H NMR(CDCl3)δ12.68(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.81(d，J＝8.4，2H)，7.59(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.05(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，3.69(m，2H)，2.11-2.17(m，1H)，1.76-1.80(m，1H)，1.68-1.70(m，2H)，1.55-1.61(m，3H)，1.40-1.44(m，2H)，1.22-1.24(m，1H)，1.15(d，J＝6.8，12H)，0.83-0.85(m，1H)。
实施例103-环戊基-2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)541(M+1+，100％)；m.p.244-247℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.15(m，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.56(d，J＝8.0，2H)，7.37(s，1H)，6.92(d，J＝8.8，1H)，6.16(s，1H)，6.08(s，1H)，4.00(m，3H)，3.90(s，3H)，2.11-2.14(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.50-1.60(m，2H)，1.40-1.45(m，2H)，1.10-1.16(m，3H)。
实施例113-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(苯基-丙基-氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)579(M+1+，100％)；m.p.83-85℃；1H NMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.55-7.61(m，4H)，7.28-7.35(m，2H)，7.03-7.05(m，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.07(t，J＝7.2，1H)，3.91(s，3H)，3.48-3.52(t，J＝6.8，2H)，2.12-2.19(m，1H)，1.69-1.82(m，3H)，1.56-1.61(m，3H)，1.43-1.46(m，2H)，1.27-1.33(m，3H)，1.12-1.14(m，2H)，0.79-0.83(t，J＝7.2，3H)。
实施例123-环戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)487(M-1-，100％)；m.p.229-234℃；1H NMR(CDCl3)δ12.70(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.75(d，J＝8.4，2H)，7.67(d，J＝8.4，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.09(t，J＝7.61H)，3.91(s，3H)，2.60(s，6H)，2.14-2.21(m，1H)，1.68-1.83(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.08-1.18(m，2H)。
实施例133-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)515(M-1-，100％)；m.p.150-152℃；1H NMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.0，2H)，7.61(d，J＝8.0，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，3.12(q，J＝7.2，4H)，2.10-2.21(m，1H)，1.68-1.90(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)，1.00-1.06(m，6H)。
实施例143-环戊基-2-(4-二丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)545(M+1+，100％)；m-p.64-66℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.79(d，J＝8.4，2H)，7.62(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.07(t，J＝7.2，1H)，3.90(s，3H)，2.99(t，J＝7.2，4H)，2.10-2.20(m，1H)，1.68-1.84(m，3H)，1.54-1.62(m，3H)，1.35-1.51(m，6H)，1.08-1.16(m，2H)，0.74-0.81(m，6H)。
实施例153-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)550(M-1-，100％)；m.p.227-229℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.38(s，1H)，8.25-8.32(m，2H)，8.04(d，J＝8.4，1H)，7.74(d，J＝8.0，2H)，7.51-7.58(m，3H)，7.12-7.21(m，1H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.02-4.06(m，3H)，3.91(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.60-1.80(m，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
实施例162-(4-环己基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)541.6(M-1-，100％)；m.p.228-23℃；1H NMR(CDCl3)δ12.69(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.79(d，J＝8.4，2H)，7.59(m，3H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.05(t，J＝6.8，1H)，3.90(s，3H)，2.70-3.00(m，1H)，2.2-2.2(m，1H)，1.75-1.85(m，1H)，1.52-1.70(m，2H)，1.52-1.68(m，7H)，1.40-1.50(m，3H)，1.06-1.20(m，7H)。
实施例173-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)527(M-1-，100％)；m.p.184-18℃；1H NMR(CDCl3)δ12.71(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.64-7.74(m，4H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.08(t，J＝7.2，1H)，3.90(s，3H)，2.86(m，5H)2.13-2.21(m，1H)，1.63-1.76(m，3H)，1.45-1.60(m，8H)，1.39-1.43(m，2H)，1.07-1.21(m，2H)。
实施例183-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)529(M-1-，100％)；m.p.120-123℃；1H NMR(CDCl3)δ12.70(s，1H)，8.04(d，J＝8.4，1H)，7.68-7.77(m，4H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.11(t，J＝6.8，1H)，3.91(s，3H)，3.61(m，4H)，2.85(m，4H)，2.16-2.20(m，1H)，1.79-1.83(m，1H)，1.72-1.78(m，2H)，1.5-1.70(m，3H)，1.40-1.44(m，2H)，1.08-1.20(m，2H)。
实施例193-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)555(M-1-，100％)；m.p.263-268℃；1H NMR(CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.70(d，J＝8.02H)，7.55-7.61(m，3H)，7.34(d，J＝3.6，1H)，6.87(m，2H)，6.61(d，J＝8.4，1H)，4.14(s，2H)，3.83(s，3H)，3.68(t，1H)，2.04-2.11(m，1H)，1.68-1.74(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.37-1.45(m，2H)，1.10-1.20(m，2H)。
实施例203-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)536(M-1-，100％)；m.p.125-127℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，10.58(s，1H)，8.20-8.28(m，2H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.77(d，J＝8.0，2H)，7.58(d，J＝8.0，2H)，7.46-7.51(m，1H)，7.21-7.30(m，1H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.01(m，1H)，3.90(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.60-1.80(m，3H)，1.50-1.68(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
实施例213-环戊基-2-[4-(2-氟-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)567(M-1-，100％)；m.p.238-240℃；1H NMR(CDCl3)δ12.67(s，1H)，8.19(t，J＝5.6，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.73(d，J＝8.0，2H)，7.54(d，J＝8.0，2H)，7.24(t，J＝6.4，1H)，7.00-7.18(m，1H)，6.96-7.09(m，2H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.04(m，3H)，3.91(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)，1.50-1.68(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
实施例223-环戊基-2-[4-(4-甲氧基-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)565(M-1-，100％)；m.p.170-172℃；1H NMR(CDCl3)δ12.64(s，1H)，9.91(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.67(d，J＝8.0，2H)，7.54(d，J＝8.4，2H)，6.91(d，J＝8.8，2H)，6.63-6.78(m，3H)，3.95-4.04(m，1H)，3.91(s，3H)，3.63(s，3H)，2.10-2.18(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.60-1.80(m，3H)，1.40-1.50(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
实施例232-(4-苄基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)549(M-1-，100％)；m.p.237-240℃；1H NMR(CDCl3)δ12.68(s，1H)，8.16(t，J＝6.4，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.74(d，J＝8.4，2H)，7.56(d，J＝8.4，2H)，7.01-7.30(t，5H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，3.92-4.10(m，3H)，3.91(s，3H)，2.08-2.18(m，1H)，1.60-1.90(m，3H)，1.50-1.68(m，3H)，1.40-1.48(m，2H)，1.10-1.22(m，2H)。
实施例242-[4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)565(M+1+，100％)；m.p.206-208℃；1H NMR(CDCl3)δ12.73(s，1H)，8.04(d，J＝8.8，1H)，7.85(d，J＝8.0，2H)，7.67(d，J＝8.0，2H)，7.26-7.32(m，5H)，6.91(d，J＝8.8，1H)，4.08-4.13(m，3H)，3.90(s，3H)，2.54(s，3H)，2.14-2.21(m，1H)，1.71-1.82(m，3H)，1.50-1.65(m，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.10-1.25(m，2H)。
实施例253-环戊基-2-(4-二丁基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)573.4(M+1+，100％)；m.p.65-67℃；1H NMR(CDCl3)δ12.66(s，1H)，8.02(d，J＝8.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，2H)，7.62(d，J＝8.4，2H)，6.90(d，J＝8.8，1H)，4.06(t，J＝7.6，1H)，3.90(s，3H)，3.04(t，J＝7.6，4H)，2.10-2.15(m，1H)，1.79-1.85(m，1H)，1.65-1.76(m，2H)，1.55-1.60(m，3H)，1.32-1.44(m，6H)，1.13-1.30(m，6H)，0.78-0.82(m，6H)。
实施例263-环戊基-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)556(M-1-，100％)；m.p.106-10℃；1H NMR(CDCl3)δ12.71(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.66-7.75(m，4H)，6.91(d，J＝8.4，1H)，4.09(t，J＝7.6，1H)，3.91(s，3H)，2.85-2.88(m，4H)，2.34-2.38(m，4H)，2.23-2.29(m，2H)，2.14-2.21(m，1H)，1.70-1.83(m，3H)，1.55-1.61(m，3H)，1.42-1.45(m，2H)，1.11-1.18(m，2H)，0.86-0.91(m，3H)。
实施例272-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺 类似于实施例1制备标题化合物MS e/z(ES)572(M+1+，100％)；m.p.215-217℃；1H NMR(CDCl3)δ12.72(s，1H)，8.03(d，J＝8.8，1H)，7.66-7.76(m，4H)，6.91(d，J＝8.4，1H)，4.09(m，1H)，3.90(s，3H)，3.47-3.50(m，4H)，2.84-2.91(m，4H)，2.14-2.20(m，1H)，1.91(s，3H)，1.70-1.81(m，2H)，1.50-1.59(m，3H)，1.40-1.49(m，2H)，1.08-1.14(m，3H)。
按照方法A也可以制备以下化合物。
实施例28




按照方法B可以制备以下化合物实施例29下式的4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰胺 A.3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙基酯在氮气下，向-78℃、含有250mL 9∶1THF/DMPU的1L圆底烧瓶加入11mL(78.6mmol)无水DIEA，继之以迅速加入32mL 2.5M n-BuLi的己烷溶液。在-78℃达10分钟后，于30分钟内滴加15.4g(74mmol)对-硝基-苯基乙酸乙酯在100mL 9∶1THF/DMPU中的溶液。得到深紫色溶液，将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加入含环戊基甲基碘(17.6g，78mmol)的50mL 9∶1THF/DMPU。将反应搅拌，同时缓慢升至室温过夜。将混合物倾入1L 1N HCl(aq)，用甲基-叔丁基醚(MTBE)萃取两次。合并MTBE萃取液，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩至橙色的油。经过硅胶快速色谱，用4∶1己烷/MTBE洗脱，得到3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙基酯，为橙色的油1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.2(t，3H，J＝7.2)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.74(t，1H，J＝7.8)，4.1(m，2H)，7.51(d，2H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.8)。
B.3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸将标题A化合物3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸乙基酯(3.6g，12.3mmol)溶于25mL甲醇中，加入NaOH(0.70g，17.5mmol于4mL水中)水溶液，将混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去甲醇，残余物用100mL水稀释，用醚萃取。然后将水层用1N HCl(aq)酸化，然后用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯层，经无水硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩至粗制橙色油。将粗油用100mL己烷/10-15mL醚研磨，生成3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸，为固体1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.74(t，1H，J＝7.8)，7.51(d，2H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.8)。
C.3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺将标题B化合物3-环戊基-2-(4-硝基-苯基)-丙酸(7.5g，28.5mmol)溶于25mL亚硫酰氯和一滴DMF，将混合物在室温搅拌5-6小时。在减压下除去过量的亚硫酰氯。然后将残余物置于DCM中，滴加至5.2g(28.5mmol)氨基噻唑的25mL吡啶溶液中。将反应混合物搅拌5小时，然后蒸发除去吡啶。使残余物在乙酸乙酯和盐水之间分配，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至橙色-棕色固体。然后将其真空干燥，得到3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺，为泡沫1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.6(t，1H，J＝7.8)，4.01(s，3H)，6.8(d，1H，J＝8.8)，7.4(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8Hz)，8.19(d，2H，J＝8.6Hz)，9.3(s，1H)。
D.2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺将标题C化合物3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-硝基-苯基)-丙酰胺(12g，28.2mmol)用160mL乙醇和150mL乙酸稀释。加入8g铁粉(325目，0.14mol)，将混合物加热至回流。一旦回流开始，将混合物剧烈搅拌，然后中断加热，使混合物缓慢冷却。除去溶剂，用250mL水处理残余物。小心加入饱和碳酸氢钠，使混合物的pH为8-9。将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥，蒸发，得到橙色固体，将其由己烷研磨。过滤收集所得固体，得到2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.6(t，1H，J＝7.8)，3.98(s，3H)，6.7(d，1H，J＝8.8)，6.8(d，2H，J＝8.6)，7.2(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8)。
E.4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰氯将标题D化合物2-(4-氨基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺(2.0g，5.1mmol)溶于50mL乙酸和20mL浓盐酸中，将混合物冷却至0℃。滴加0.35g(5.1mmol)NaNO2的5mL水溶液，将混合物搅拌30分钟。然后将所得黄色溶液加至180mL Green溶液(将74g二氧化硫气体通入740mL冰醋酸中，继之以加入30g CuCl2的35-40mL水溶液。所得混合物经滤纸过滤，得到澄清绿色溶液)，将混合物在室温搅拌过夜(24小时后，最初的黑绿色溶液转化为浅绿色溶液)。将所得混合物倾至500g冰上，过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，然后溶于乙酸乙酯，用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发，得到黄色泡沫。将该物质经硅胶快速色谱处理，用7∶3己烷/乙酸乙酯洗脱，得到4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰氯，为稳定的黄色泡沫1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.0-1.1(m，2H)，1.4-1.8(m，5H)，1.8-1.9(m，2H)，2.1-2.25(m，2H)，3.7(t，1H，J＝7.8)，4.01(s，3H)，6.8(d，1H，J＝8.8)，7.5(d，2H，J＝8.6)，7.8(d，1H，J＝8.8)，8.19(d，2H，J＝8.6)，9.3(s，1H)。G.4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰氯与式R4-NH-R5’的胺的偶联按照本领域已知的方法，可以使标题E化合物4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰氯与所需的式R4-NH-R5’的胺反应，例如使用实施例1中关于制备标题C化合物所述的反应条件。



















权利要求
1.式(I)化合物 其中R1是氢、卤素、氰基、硝基、任选取代的烷基、烷氧基、烷硫基、烷基硫羰基、磺酰基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基或任选取代的氨基；R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；R4是氢、任选取代的烷基或环烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7独立地是氢、任选取代的烷基或环烷基；或R6和R7一起是亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；m是0或1至5的整数；W是-NR9-，其中R9是氢、任选取代的烷基或杂环基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；或W不存在；R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R8和R9一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；或R5和R4一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成4至7元环；或R5和R4与它们所连接的氮原子一起形成6至12元稠合、桥连或螺状双环，其可任选被取代或可含有1至3个选自氧、氮和硫的其他杂原子；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是氢、卤素、氰基、硝基、烷氧基、羧基、氨甲酰基或任选取代的氨基；R2是C3-C6环烷基或C3-C6杂环基；R3是氢、卤素、氰基、低级烷基或低级烷氧基；R4是氢或低级烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7独立地是氢或任选取代的低级烷基；m是0或1至5的整数；W是-NR9-，其中R9是氢或低级烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或W不存在；R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R8和R9一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R5和R4一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
3.根据权利要求2的化合物，其中R4是氢或低级烷基；R5是-(CR6R7)m-W-R8，其中R6和R7独立地是氢或任选取代的低级烷基；m是2至5的整数；W是-NR9-，其中R9是氢或低级烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；或R8和R9一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R3是氢；R6和R7为氢；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
5.式(IA)的根据权利要求4的化合物 其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R4是氢或低级烷基；R8是氢、任选取代的C1-C7烷基、环烷基、芳基或杂环基；R9是氢或低级烷基；或R9是-C(O)R10、-C(O)OR10或-C(O)NR10R11，其中R10是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R11是氢或低级烷基；或R11和R10一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R9和R8一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
7.根据权利要求5的化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
8.根据权利要求5的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
9.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
10.式(IB)的根据权利要求9的化合物 其中R1是氢、卤素，C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R12是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R16是氢或低级烷基；或R16和R15一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；R13和R14独立地是氢或低级烷基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
11.根据权利要求10的化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
12.根据权利要求10的化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
13.根据权利要求10的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
14.根据权利要求10的化合物，其中R12是甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
15.根据权利要求10的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；R13和R14独立地是氢或甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
16.式(IC)的根据权利要求9的化合物 其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R17是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R18是氢或低级烷基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
17.根据权利要求16的化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
18.根据权利要求16的化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
19.根据权利要求16的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
20.根据权利要求16的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；R18是氢或甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
21.式(ID)的根据权利要求9的化合物 其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R12是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R12是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R16是氢或低级烷基；或R16和R15一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；R19、R20、R21和R22独立地是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
22.根据权利要求21的化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
23.根据权利要求21的化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
24.根据权利要求21的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
25.根据权利要求21的化合物，其中R12是甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
26.根据权利要求21的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；R19、R20、R21和R22是甲基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
27.根据权利要求1的化合物，其中R4和R5与它们所连接的氮原子一起形成8-至12-元稠合、桥连或螺状双环，其可任选被取代或可含有1至3个选自氧、氮和硫的其他杂原子；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
28.式(IE)的根据权利要求27的化合物 其中R1是氢、卤素、C1-C4烷氧基、羧基或氨甲酰基；R2是C3-C5环烷基；R12是氢、任选取代的低级烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；或R23是-C(O)R15、-C(O)OR15或-C(O)NR15R16，其中R15是任选取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基或杂芳烷基；R16是氢或低级烷基；或R16和R15一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子一起形成5至7元环；或R23和R24一起是亚烷基，其与它们所连接的氮原子和碳原子一起形成4至7元环；R25是氢；或R25和R24一起是亚烷基，其与它们所连接的碳原子一起形成3至7元环；R26和R27独立地是任选取代的低级烷基、环烷基、芳基或杂环基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
29.根据权利要求28的化合物，其中R1是甲氧基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
30.根据权利要求28的化合物，其中R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
31.根据权利要求28的化合物，其中R1是甲氧基；R2是环戊基；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
32.根据权利要求1的化合物，其选自3-环戊基-2-(4-环丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3-甲氧基-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-苯基氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；2-[4-(2-氨甲酰基-乙基氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二异丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(苯基-丙基-氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二甲基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二乙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二丙基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；2-(4-环己基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吗啉-4-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-氟-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-甲氧基-苄基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-(4-苄基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(苄基-甲基-氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-(4-二丁基氨磺酰基-苯基)-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-乙酰基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氯-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苄基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-邻-甲苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；N-[2-(2-{4-[4-(2-氨-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-丙酰基氨基)-噻唑-5-基]-乙亚胺酸甲基酯；3-环戊基-2-{4-[4-(4-氟-苯基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-二甲基氨基-乙基)-乙基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-2-{4-[4-(2-羟基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-哌啶-1-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(2-吗啉-4-基-乙基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-环戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氨甲酰基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡咯烷-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-2-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；4-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-环戊基-2-{4-[(1-乙基-吡咯烷-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(哌啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；(4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸乙酯；3-环戊基-2-{4-[(3-羟基-5-羟基甲基-2-甲基-吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯；(1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯；1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；2-[4-(氮杂环丁烷-3-基氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(3-氨基-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[(氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-苯甲酸；3-环戊基-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-环己基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1，2，2，6，6-五甲基-哌啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(1，1-二甲基-2-吗啉-4-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(S)-3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；2-[4-([1，4′]联哌啶基-1′-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-二乙基氨基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(八氢-吡啶并[1，2-a]吡嗪-2-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(吡啶-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((S)-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(1-乙基-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(2-氰基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(1-苯基-2-吡咯烷-1-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；2-[4-(4-环己基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-二甲基氨基-2-吡啶-3-基-乙基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；2-[4-(4-环辛基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-苯乙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；(R)-3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；3-环戊基-2-{4-[4-(2-乙氧基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-((R)-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；(1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-3-基氨基)-乙酸乙酯；[3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酸乙酯；3-环戊基-2-[4-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-哌啶-1-甲酸乙基酯；3-环戊基-2-{4-[环丙基-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苄基-4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4-环戊基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(4，7-二氮杂-螺[2.5]辛烷-7-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯；(S)-1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；(R)-1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡咯烷-2-甲酸；3-环戊基-2-{4-[4-(2-二乙基氨基-乙酰基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(哌啶-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；2-(4-丁酰基氨磺酰基-苯基)-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-氰基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丙酸乙基酯；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[甲基-(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-3-氧代-丙基氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[2-(4-羟基-哌啶-1-基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-环丁基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-烯丙基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(1-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-氮杂环丁烷-3-基氨基)-乙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(2-哌啶-1-基甲基-苯基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-二甲基氨基-乙基)-苯基氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-(4-丙酰基氨磺酰基-苯基)-丙酰胺；[3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-甲基)-氮杂环丁烷-1-基]-乙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙酰基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3-异丙基氨基-氮杂环丁烷-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[(唑-2-基甲基)-氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[4-(2-甲磺酰基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-{4-[4-(3-氰基-丙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(四氢-吡喃-4-基氨磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b ]吡啶-2-基)-2-{4-[1-(四氢-吡喃-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-3-羟基甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯；(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸叔丁基酯；(S)-2-氨基-4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基氨基}-丁酸；3-环戊基-2-{4-[4-(2-咪唑-1-基-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(2-羟基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；(4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1-基)-乙酸；3-环戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-甲氧基-乙基)-吡啶-2-基甲基-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺盐酸盐；3-环戊基-2-{4-[(2-羟基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-(4-苯并唑-2-基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(呋喃-2-基甲基-甲基-氨磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3-羟基-4，7-二氢-5H-异唑并[5，4-c]吡啶-6-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；2-[4-((S)-1-苄基-哌啶-3-基氨磺酰基)-苯基]-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[4-(2，2，2-三氟-乙基)-哌嗪-1-磺酰基]-苯基}-丙酰胺；({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸乙酯盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺盐酸盐；1′-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-[1，4′]联哌啶基-4-甲酸乙基酯盐酸盐；1′-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-[1，4′]联哌啶基-4-甲酸盐酸盐；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-{4-[2-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-乙基氨磺酰基]-苯基}-丙酰胺；({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-吡啶-2-基甲基-氨基)-乙酸；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸乙基酯；2-{4-[(2-氰基-乙基)-呋喃-2-基甲基-氨磺酰基]-苯基}-3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(3-甲氧基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(2-二乙基氨基-乙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-环戊基-2-{4-[(3-二乙基氨基-丙基)-(1-甲基-哌啶-4-基)-氨磺酰基]-苯基}-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；3-({4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-呋喃-2-基甲基-氨基)-丙酸；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(3，3，4-三甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；3-环戊基-2-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；4-{4-[2-环戊基-1-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基氨甲酰基)-乙基]-苯磺酰基}-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁基酯；3-环戊基-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-2-[4-(4-甲基-3-苯基-哌嗪-1-磺酰基)-苯基]-丙酰胺；和3-环戊基-2-[4-(2，5-二氮杂-二环[2.2.1]庚烷-2-磺酰基)-苯基]-N-(5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基)-丙酰胺；或其对映体，或其对映异构混合物，或其可药用盐。
33.活化哺乳动物葡糖激酶活性的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
34.治疗哺乳动物与葡糖激酶活性相关病症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
35.根据权利要求34的方法，该方法包括施用所述化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
36.治疗葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症的方法，该方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
37.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种其他药学可接受载体。
38.根据权利要求37的药物组合物，用于治疗葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
39.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1的化合物与治疗有效量的抗糖尿病剂、降血脂剂、抗肥胖剂或抗高血压剂的组合。
40.根据权利要求39的药物组合物，用于治疗葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
41.根据权利要求37或39的药物组合物，用作药物。
42.根据权利要求37或39的药物组合物在制备用于治疗与葡糖激酶活性相关病症的药物中的用途。
43.根据权利要求1的化合物在制备用于治疗与葡糖激酶活性相关病症的药物组合物中的用途。
44.根据权利要求42或43的用途，其中与葡糖激酶活性相关的病症选自葡萄糖耐量受损、II型糖尿病和肥胖症。
45.根据权利要求1的化合物，用作药物。
全文摘要
本发明提供了式(Ⅰ)化合物，其为葡糖激酶活性的活化剂，因此可用作治疗剂，用于治疗葡糖激酶介导的病症。相应地，式(Ⅰ)化合物可用于预防和治疗葡萄糖耐量受损、Ⅱ型糖尿病和肥胖症。
文档编号A61K31/429GK1960995SQ200580017891
公开日2007年5月9日 申请日期2005年4月1日 优先权日2004年4月2日
发明者G·R·贝伯恩尼茨, R·C·古普塔, V·V·贾格塔普, A·B·曼扎里, D·图利 申请人:诺瓦提斯公司