作为葡糖激酶调节剂的2-苯基取代的咪唑并[4,5b]吡啶/吡嗪和嘌呤衍生物的制作方法

专利名称：：作为葡糖激酶调节剂的2-苯基取代的咪唑并[4,5b]吡啶/吡嗪和嘌呤衍生物的制作方法作为葡糖激酶调节剂的2-苯基取代的咪唑并[4，5B]吡力p比溱和噤呤衍生物本发明涉及一组含咪唑的稠合双环化合物，可用于治疗或预防葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或病症，使胰岛素分泌的葡萄糖阈值下降。另外预期该化合物可通过增加肝葡萄糖摄取降低血糖。此类化合物可用于治疗2型糖尿病和肥胖症。本发明还涉及包含所述化合物的药用组合物以及用所述化合物治疗GLK介导的疾病的方法。在胰腺P-细胞和肝实质细胞中，主要的质膜葡萄糖转运体是GLUT2。在生理葡萄糖浓度下GLUT2转运葡萄糖跨膜的速率不限制这些细胞中葡萄糖摄取的总速率。葡萄糖摄取率受葡萄糖磷酸化成葡萄糖-6-磷酸酯(G-6-P)速率的限制，该过程由葡糖激酶(GLK)催化[1]。GLK对葡萄糖具有高(6-10mM)Km，不受G-6-P生理浓度的抑制[l]。GLK只表达于有限的一些组织和细胞类型，最主要是胰腺(3-细胞和肝脏细胞(肝细胞)[l]。在这些细胞中GLK活性限制葡萄糖利用速率，因此调节葡萄糖诱导胰岛素分泌和肝糖原合成的程度。这些过程是维持整个机体葡萄糖稳态的关键，在糖尿病时都出现功能障碍[2]。在一种糖尿病亚型即2型青春晚期糖尿病(M0DY-2)中，由功能突变的GLK缺失引起该病[3，4]。MODY-2患者的高血糖症由胰腺和肝脏都出现葡萄糖利用缺陷引起[5]。MODY-2患者胰腺中葡萄糖利用的缺陷导致葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值上升。相反，罕见GLK的激活突变降低该阈值，引起家族性高胰乌素血症[6,6a,7]。除了可见于MODY-2糖尿病的GLK活性降低之外，在2型糖尿病中肝葡糖激酶活性也降低[8]。重要的是，GLK的全身或肝脏选择性过度表达预防或逆转糖尿病表型出现在该病的膳食和遗传才莫型中[9-12]。而且，用果糖急性处理2型糖尿病通过刺激肝葡萄糖利用可改善葡萄糖耐量[13]。这种效应被认为是通过果糖通过下文描述的机制诱导肝细胞胞质GLK活性增加介导[13]。肝GLK活性通过与GLK调节蛋白(GLKRP)締合而受到抑制。GLK/GLKRP复合物因果糖-6-磷酸酯(F6P)与GLKRP结合而稳定，用果糖-l-磷酸酯(FlP)代替这种糖磷酸酯则不稳定。F1P由果糖激酶介导膳食果糖磷酸化产生。所以，GLK/GLKRP复合物完整性和肝GLK活性以营养依赖性方式调节，因为F6P主要处于吸收后状态而F1P主要处于进食后状态。与肝细胞相反，胰腺P-细胞表达GLK，缺乏GLKRP。因此，(3-细胞GLK活性广泛地受到其底物葡萄糖的有效性的调节。小分子可直接或者通过使GLK/GLKRP复合物不稳定而激活GLK。预计前一类化合物刺激肝脏和胰腺的葡萄糖利用，而预计后一类化合物选择性作用于肝脏。然而，预计两种时相的化合物在治疗2型糖尿病中都有治疗优点，因为该病特征在于两种组织的葡萄糖利用都缺陷。GLK、GLKRP和KATP通道表达于下丘脑神经元，它是调节能量平衡和控制摄食的重要脑区[14-18]。已显示这些神经元表达增加食欲和降低食欲的神经肽[15,19,20]，已假定是因周围葡萄糖浓度改变而抑制或兴奋的下丘脑内葡萄糖感觉神经元[17,19,21,22]。在多种遗传和实验诱导的肥胖症模型中这些神经元感觉葡萄糖水平改变的能力缺陷[23-28]。脑室内(icv)注射葡糖激酶的竟争性抑制剂葡萄糖类似物可刺激无脂肪大鼠摄食[29，30]。相反，icv注射葡萄糖抑制进食[31]。因此，GLK的小分子激活剂可通过对GLK的中枢作用减少摄食和体重增加。因此，除了糖尿病之外，GLK激活剂可用于治疗进食障碍，包括肥胖症。可将下丘脑效应附加或与相同化合物作用于肝脏和/或胰腺使葡萄糖稳态正常化的作用协同，治疗2型糖尿病。由此可将GLK/GLKRP系统描述为(对糖尿病和肥胖症都有利的)潜在的"糖尿病月巴胖症(Diabesity)'，目标。GLK还表达于特殊肠内分泌细胞，该细胞纟皮认为控制肠K-细胞和L-细胞分别葡萄糖致敏性分泌肠降血糖素肽GIP(葡萄糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1(胰高血糖素样肽-1)(32,33,34)。因此，通过刺激这些肠内分泌细胞分泌GIP和GLP-1，GLK的小分子激活剂可对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活以及体重有附加的有利效应。在WO00/58293和WO01/44216(Roche)中，将一系列节基氨基甲酰基化合物描述为葡糖激酶激活剂。通过测定此类化合物的直接效应评估此类化合物激活GLK的才几制，在该测定中GLK活性与NADH产生相关，转而用光学测定-详见下文描述的体外测定。本发明化合物可直接激活GLK或者可通过抑制GLKRP和GLK的相互作用激活GLK。更多GLK激活剂描述于WO03/095438(取代的苯乙酰胺，Roche)、WO03/055482(羧酰胺和磺酰胺衍生物，NovoNordisk)、WO2004/002481(芳基羰基衍生物，NovoNordisk)和WO03/080585(氨基-取代的苯甲酰基氨基杂环，Banyu)。我们的国际申请号WO03/000267描述一组苯曱酰基氨基吡啶基羧酸，是葡糖激酶(GLK)的激活剂。我们的国际申请号WO03/015774描述式(A)化合物其中W是取代的杂环，不同于羧酸取代的吡啶基。一个实例中R3是双环杂环(苯并噻唑基)。酰胺官能度是全部上述化合物的公共特征。国际申请WO2004/016611描述咪唑并吡啶化合物作为可诱导T细胞激酶抑制剂的用途。已知此类化合物的其它用途(特别参阅EP209707、US3,985,891和WO01/96336)，^f旦并非作为葡糖激酶激活剂。国际申请WO2005/63738(Banyu)描述作为葡糖激酶激活剂的2-杂芳基取代的稠合咪唑衍生物(如2-杂芳基取代的苯并咪唑化合物)。我们已经惊奇地发现不含中心酰胺官能度的含咪唑稠合双环化合物如咪唑并吡咬和咪唑并吡。秦是GLK激活剂。本发明化合物具有GLK酶的一般良好功效，可能具备有利的毒理学和/或物理性质(包括如较高水溶性、较高渗透性和/或较低血浆蛋白结合)，可使它们特别适用于治疗或预防通过GLK介导的疾病或病症。因此，根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物或其盐或前药其中环A选自苯基和HET-1;X1、乂2和X3各自独立是CH或N,前提是X1、乂2和乂3中只有一个可以是N;L是选自-0-和-(l-3C)烷基0-的连接体(其中氧与被-ORi取代的苯环直接相连)；Ri选自(l-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(l-6C)烷基，芳基(1-6C)烷基，HET-1和HET-1-(1-6C)烷基；其中任何R1定义中的任爿f可烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或HET-1基团在有效碳原子上可任选被选自羟基、(l-4C)烷氧基、卤代、(l-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CnH2n+2—aFa)-0-(其中11=1-4和&=1-3)、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基氨基、(l-6C)烷基磺酰基-N-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(l-6C)烷基羰基氨基、(l-6C)烷基羰基-N-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或在有效氮原子上被选自(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(l-6C)烷基氨基羰基和二(l-6C)烷基氨基羰基的取代基取代；HET-1是C-或N-联饱和、部分或完全不饱和的4-、5-或6-元杂环，含有l、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(0)-代替，其中杂环内的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(0)2基团；R2选自國C(0)NR4R5、-S02NR4R5、-S(0)pR^oHET-2;HET-2是C-或N-联饱和、部分或完全不饱和的4-、5-或6-元杂环，含有l、2、3或4个独立选自0、N和S的杂原子，其中画CH2画基团可任选被-C(O)-代替，其中杂环内的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(0)2基团，该环在有效氮原子上任选被选自W的取代基取代和/或在有效碳原子上任选被1或2个独立选自R的取代基取代；W选自卣代、氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、甲基、(l-4C)烷氧基、羧基和氰基；R4选自氢、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、氰基、-NR4'R5'和-C(0)nrsr5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自117的基团取代)、(2-4C)链烯基(任选被l个选自f的基团取代)、(2-4C)炔基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2;R5(每次出现独立)选自氢、(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成如HET-3限定的杂环基环系统；R4'和R5'独立选自氢和(1-4C)烷基；或rA'和rs'与它们连接的氮原子一起可形成4-6元饱和环；R6选自(1-4C)烷基、《(0)(1-4(:)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羟基(l-4C)烷基和-S(0)pR5;R7选自-OR5、(1画4C)烷基、-(3(0)(1-4(^)烷基、-C(0)NR4R5、(1國4C)烷氧基(l-4C)烷基、羟基(l-4C)烷基和-S(0)pR5;HET-3是N-联、4-7元饱和或部分不饱和的杂环，任选再包舍l或2个(除连接的N原子之外)独立选自0、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，其中环内硫原子可任选被氧化成S(O)或S(0)2基团；该环在有效碳或氮原子上任选被1或2个独立选自W的取代基取代；R8选自-OR5、(l-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、三氟甲基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环未被取代)、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(0)pR5;R9选自(1-4C)烷基、卣代、氰基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基羰基氨基、(l-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(14C)烷基氨基羰基和二(1-4C)烷基氨基羰基；111()选自甲氧基、甲基和卤代；p(每次出现独立)是0、1或2;m是0或1;n是0、1或2;前提是i)R9或R1Q都不是X3上的取代基；ii)当W是未被取代的(1-6C)烷基时，L是-O-。根据本发明的另一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其盐或前药，其中R4选自氢、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自W的基团取代)和-C(0)NR5115的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任i^被1个选自R7的基团取代)和HET隱2;R5是氢或(1-4C)烷基；R8选自-OR5、(l-4C)烷基、画C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(1陽4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环未被取代)、(l-4C)烷ll^(l-4C)烷基、羟基(l-4C)烷基和-S(0)pR5;R9选自(1-4C)烷基、卣代、羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(l-4C)烷基S(O)p(l-4C)烷基、氨基(l-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(14C)烷基、二(l-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基羰基氨基、(l-4C)烷基羰基-N-[(l-4C)烷基]氨基、(1-4<:)烷基氨基羰基和二(1-4(3)烷基氨基羰基。环A选自苯基和HET-1;X1、X2和X3各自独立是CH或N，前提是X1、乂2和乂3中只有一个可以是N;L是选自-0-和-(l-3C)烷基0-的连接体(其中氧与被-OI^取代的苯环直接相连)；R'选自(1-6C)烷基、(2-6C)链烯基、(2-6C)炔基、(3-6C)环烷基、(3-6C)环烷基(l-6C)烷基、芳基(1-6C)烷基、HET-1和HET-1-(1-6C)烷基；其中任何R1定义中的任何烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或HET-1基团可任选(在有效碳或氮原子上)被选自羟基、(l-4C)烷氧基、卤代、(l-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CnH2n+2—aFa)-0-(其中n=1-4和a=1-3)、(l-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基氨基、(l-6C)烷基磺酰基-N-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(l-6C)烷基羰基氨基、(l-6C)烷基羰基-N-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6Q烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；HET-1是4-、5-或6-元、C-或N-联饱和、部分或完全不饱和的杂环，含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，其中杂环内硫原子可任选被氧化成S(O)或S(0)2基团；R2选自-C(0)NR4R5、-S02NR4R5、'S(0)pR4和HET-2;HET-2是4-、5-或6-元、C-或N-联饱和、部分或完全不饱和的杂环，含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，其中杂环内硫原子可任选被氧化成S(O)或S(0)2基团，该环任选在有效氮原子上被选自116的取代基取代和/或在有效碳原子上被1或2个独立选自f的取代基取代；113选自卣代、氟甲基、二氟曱基、三氟甲基、甲基、(l-4C)烷氧基、羧基和氰基；R4选自氢、(l-4C)烷基[任选被l或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自W的基团取代)、氰基、-NR4'R5'和-C(0)NR5115的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)链烯基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)炔基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2;R5(每次出现独立)选自氢、(1-4(3)烷基和(3-6C)环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成如HET-3定义的杂环系统；R4'和R5'独立选自氢和(1-4C)烷基；或R+和RS'与它们连接的氮原子一起可形成4-6元饱和环；R6选自(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷氧基(14C)烷基、羟基(1-40烷基和-3(0》115;R7选自-OR5、(l-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(l-4C)烷基和-S(0)pR5;HET-3是N-联、4-7元饱和或部分不饱和的杂环，任选再包含1或2个(除连接的N原子之外)独立选自0、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(0)-代替，其中环内硫原子可任选被氧化成S(O)或S(0)2基团；该环任选在有效石灰或氮原子上被1或2个独立选自118的取代基取代；R8选自-OR5、(l-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、三氟甲基、画C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环未被取代)、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(0)pR5;R9选自(1-4C)烷基、由代、氰基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基羰基氨基、(l-4C)烷基羰基->^-[(1-4(:)烷基]氨基、(l-4C)烷基氨基羰基和二(卜4C)烷基氨基羰基；Rw选自甲氧基、甲基和由代；p(每次出现独立)是0、l或2;m是0或1;n是0、1或2;前提是i)R9或R1Q都不是X3上的取代基；ii)当R1是未被取代的(1-6C)烷基时L是-O-。应理解当L是-(l-3C)烷基O-时，烷基链可以是直链或支链；因此L的定义包括例如-CH2-CH2-0-和-CH2-CH(Me)-0-。应理解R1任何定义中的(1-6C)烷基、链烯基或炔基链可以是直链或支链。应理解当R4是-C(0)NRSR5时，每个R5独立选自氢和(1-4C)烷基，因此该W的定义包括(但不限于)-CONH2、-CONHMe、-CONMe^。-CO画eEt。应理解当式(I)化合物包含多于一个HET-2环时，它们可以相同或不同。应理解当式(I)化合物包舍多于一个HET-3环时，它们可以相同或不同。应理解当式(I)化合物包含多于一个基团W时，它们可以相同或不同。应理解当式(I)化合物包含多于一个基团RS时，它们可以相同或不同应理解当式(I)化合物包含多于一个基团117时，它们可以相同或不同。应理解当式(I)化合物包含多于一个基团RS时，它们可以相同或不同。类似约定适用于如上定义的式(I)化合物上的所有其它基团和取代基。应理解119和111()可以只是环碳原子上的取代基(即X=C)。式(I)化合物可形成本发明范围内的盐。虽然可用其它盐，但优选将药学上可接受的盐例如用于离析或纯化化合物。另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或药学上可接受的i卜JUL。另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其前药。式(I)化合物前药的合适实例是式(I)化合物的体内可水解的酯。因此另一方面，本发明涉及如上定义的式(I)化合物或其体内可水解的酯。在本说明书中，通用术语"烷基"包括直链和支链烷基。但提及具体烷基如"丙基"时只特指直链版本，提及具体支链烷基如叔丁基时只特指支链版本。例如，"(1-4C)烷基"包括甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基。类似约定适用于其它通用术语。应理解当杂环基HET-1至HET-3的定义包括可在氮上^皮取代的杂芳环时，这样的取代可能不产生带电四价氮原子。应理解HET-1至HET-3的定义意欲不包括任何O-O、O-S或S-S键。应理解HET-1至HET-3的定义意欲不包括不稳定结构。(l-4C)烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基；(l-6C)烷基的实例包括(l-4C)烷基、戊基和己基；(2-4C)链蹄基和(2-6C)链烯基的实例包括乙烯基、丙-2-烯基、丙-l-烯基、丁-2-烯基和异丁烯基；(2-4C)炔基和(2-6C)炔基的实例包括乙炔基、丙-l-炔基、丙-2-炔基和丁-2-炔基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基；(3-6C)环烷基(l-6C)烷基的实例包括环丙基甲基、环丁基乙基、环戊基丙基和环己基曱基;卣代的实例包括氟代、氯代、溴代和碘代；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟基甲基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-轻基丙基、1-羟基异丙基和4-羟基丁基；二羟基(2-4C)烷基的实例包括1,2-二羟基乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基、2,3-二羟基丙基、1,2-二羟基丁基、1,3-二羟基丁基、2,3-二羟基丁基、3-4二羟基丁基和2，4-二羟基丁基；(l-4Q烷氧基(l-4C)烷基的实例包括甲氧基甲基、乙氧基曱基、叔丁氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、甲氧基丙基、2-甲氧基丙基和甲氧基丁基；二(1-4C)烷錄(2-4C)烷基的实例包括1,2-二甲氧基乙基、1-甲氧基-2-乙氧基-乙基、1,2-二甲氧基丙基、1,3-二曱氧基丙基、2,3-二甲氧基丙基、1，2-二甲氧基丁基、2,3-二曱氧基丁基、2,4-二甲氧基丁基和3,4-二甲氧基丁基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基的实例包括甲基亚磺酰基甲基、乙基亚磺酰基曱基、乙基亚磺酰基乙基、曱基亚磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丁基、甲基磺酰基甲基、乙基磺酰基甲基、乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、甲硫基曱基、乙硫基甲基、乙硫基乙基、曱硫基丙基和甲硫基丁基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基甲基、氨基乙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基的实例包括(N-甲基)M曱基、(N-乙基)氨基甲基、l-((N-甲基)氨基)乙基、2-((N-甲基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-甲基)M丙基和4-((N-曱基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基M(1-4C)烷基的实例包括二甲基氨基甲基、甲基(乙基)M甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N,N-二乙基)氨基乙基、(N,N-二甲基)氨基丙基和(N，N-二甲基)氨基丁基；(l-4C)烷基氨基的实例包括曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的实例包括二曱基氨基、甲基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基和二丁基氨基；-<:(0)(1-4<:)烷基的实例包括曱基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔丁基羰基；(l-6C)烷基磺酰基的实例包括曱基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基；(l-6C)烷基磺酰基氨基的实例包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基和叔丁基磺酰基氨基；(l-6C)烷基磺酰基-N-[(l-6C)烷基]氨基的实例包括甲基磺酰基-N-(曱基)M、乙基磺酰基-N-(曱基)氨基、丙基磺酰基-N-(甲基)M、异丙基磺酰基-N-(曱基)氨基和叔丁基磺酰基-N-(甲基)氨基；(l-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、丙基氨基磺酰基、异丙基氨基磺酰基和叔丁基氨基磺酰基；二(1-6C)烷基氨基磺酰基的实例包括二曱基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、甲基(丙基)氨基磺酰基、二异丙基氨基磺酰基和叔丁基(甲基)氨基磺酰基；(l-6C)烷基氨基羰基的实例包括(1-4C)烷基氨基羰基如曱基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基、异丙基氨基羰基和叔丁基氨基羰基；二(1-6C)烷基氨基羰基的实例包括二(1-4C)烷基氨基羰基如二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基、曱基(丙基)氨基羰基、二异丙基氨基羰基和叔丁基(甲基)氨基羰基；(l-6C)烷基羰基氨基的实例包括(1-4C)烷基羰基氨基如曱基羰基氨基、乙基羰基氨基、丙基羰基氨基、异丙基羰基氨基和叔丁基羰基氨基；(l-6C)烷基羰基-N-l(l-6C)烷基]氨基的实例包括(l-4C)烷基羰基-N-[(l-4C)烷基]氨基、甲基羰基-N-(曱基)氨基、乙基羰基-N-(甲基)氨基、丙基羰基-N-(曱基)氨基、异丙基羰基-N-(曱基)氨基和叔丁基羰基-N-(曱基)氨基。芳基是苯基或萘基，优选苯基。芳基(1-6C)烷基的实例包括苄基、苯乙基、苯丙基和萘甲基。如上定义为5-或6-元C4关杂芳环的HET-1的合适实例包括噻唑基、异遂哇基、遙二唑基、p比p定基、吡。秦基、。达漆基、p比唾基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁唑基、嗯二唑基和三唑基。当A是HET-1时，更合适的值包括p塞唑基、异p塞唑基、噻二唑基、吡啶基、吡口秦基、哒漆基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异噁唑基和瞎二唑基。当A是HET-1时，更合适的值包括噻唑基、吡啶基和吡溱基。HET-1-(1-6C)烷基的合适实例包括任何上述HET-1值与任何上述(l-6C)烷基值的组合。应理解HET-2可以是饱和或者部分或完全不饱和的环。HET-2的合适实例包括氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、p塞二峻基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、p比哇基、咪唑基、嘧咬基、嗯唑基、异嗯唑基、嗨二唑基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌嗪基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-l,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代、1,3-二氧戊环基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。应理解HET-2可通过任何合适的有效C或N原子连接，因此例如作为"咪唑基"的HET-2包括l-、2-、4-和5-咪唑基。作为4-6元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适实例是吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌咬基、哌溱基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基。作为7-元饱和或部分不饱和杂环的HET-3的合适实例是高哌溱基、高吗啉代、高硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)和高哌1！^。应理解由于存在一个或多个不对称^碳原子，在某些上文定义的式(I)化合物的范围内可存在旋光性或外消旋形式，本发明的定义包括具备直接刺激GLK或抑制GLK/GLKRP相互作用特性的任何此类旋光性或外消旋形式。旋光性形式的合成可通过本领域熟知的有机化学标准技术进行，例如通过用旋光性原料合成或通过拆分外消旋形式。还应理解某些化合物可存在互变异构形式，本发明也涉及激活本发明化合物的任何及全部互变异构形式。式如水合形式。还应理解本发明包括激活GLK式。一方面，提供式(IA)化合物或其盐或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(IA)其中R1、R2、R3、R9、R10、m、n、A和L如式(I)定义。式(IA)化合物是其中X1、X2和X3全都是CH的式(I)化合物。另一方面，提供式(IB)化合物或其盐或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>(IB)其中R1、R2、R3、R9、R10、m、n、A和L如式(I)定义。式(IB)化合物是其中X1和X3都是CH且X2是N的式(I)化合:另一方面，提供式(IC)化合物或其盐或前药<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>其中R1、R2、R3、R9、R10、m、n、A和L如式(I)定义。应理解式(IB)化合物是其中X1和X2都是CH且X3是N的式(I)化合物。应理解即使没有明确说明，上下文中提及式(I)化合物的任何方面":。、、5',"、"、在本发明的一个实施方案中，提供式(I)化合物，在备选实施方案中提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物药学上可接受的盐，在又一个备选实施方案中提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的体内可水解的酯，在又一个备选实施方案中提供式(I)、(IA)、(IB)和(IC)化合物的体内可水解的酯的药学上可"l姿受的盐。下列是每种变量基团的优选值。当适合用于上下文定义的任何值、定义、权利要求、方面或实施方案时可使用这样的值。具体来讲，各自可用作式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)最广泛定义的具体限度。而且，可将下列各值与一种或多种其它下列值组合以限制式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)的最广泛定义。(1)R1是任选取代的(1-6C)烷基，优选任选取代的支链(1-6C)烷基(2)R1是任选取代的(2-6C)链烯基(3)R1是任选取代的(24C)炔基(4)R1是任选取代的(3-6C)环烷基(5)R1是任选取代的(3-6C)环烷基(l-6C)烷基(6)R1是任选取代的芳基(1-6C)烷基(7)R1是任选取代的HET-1(8)R1是任选取代的HET-1-(l-6C)烷基(9)R1在碳原子上被羟基任选取代(10)R1在碳原子上被(1-4C)烷氧基任选取代(11)W在碳原子上被卤代或(CnH2n+2-aFa)-0(其中n=1-4且a=l-3)任选取代(12)R1在碳原子上被(1-6C)烷基氨基或二(1-6C)烷基氨基任选取代(13)R1在碳原子上被羧基或氰基任选取代(14)R1在碳原子上被选自(1-6C)烷基磺酰基、(l-6C)烷基磺酰基氨基、(l-6C)烷基磺酰基-N-[(l-6C)烷基]氨基、(l-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(l-6C)烷基羰基氨基、(l-6C)烷基羰基-^[(1-6(^)烷基]氨基、(l-6C)氨基羰基和二(l-6C)烷基氨基羧基的取代基任选取代(15)R1是轻基异丙基且构型优选(S)，也就是说R1是基团(16)R1是曱氧基异丙基且构型优选(S),也就是说R1是基团:(17)R1是异丙基(18)R选自(卜4C)烷基(任选被羟基或(1-4C)烷氧基取代)和HET-1(19)R1选自(1-4C)烷基(任选被羟基或(1-4C)烷氧基取代)和HET-1，其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环，如四氢呋喃碁或四氢吡喃基，特别是四氢呋喃基(20)W选自羟基异丙基、甲氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基(21)环A是苯基(22)环A是HET-1(23)环A是HET-1且HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环(24)环A是苯基或HET-1且HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环(25)环A是HET-1且HET-1选自吡啶基、嘧咬基、吡。秦基和哒溱基(26)沐A是HET-1且HET-1选自吡啶基、嘧啶基和吡。秦基(27)环A是HET-1且HET-1选自吡啶基和吡嗪基(28)环A选自苯基、吡咬基、嘧啶基和吡嗪基(29)环A选自苯基、吡啶基和吡嗪基(30)环A是HET-1且HET-1选自漆唑基、吡咬基和吡。秦基(31)环A是苯基或HET-1且HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环；且R1选自(l-4C)烷基(任选被羟基或(l-4C)烷氧基取代)和HET-1，其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环，如四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是四氢呋喃基(32)环A是苯基、吡啶基或吡嗪基；W选自(1-4C)烷基(任选被鞋基或(1-4C)烷氧基取代)和HET-1，其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环，如四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是四氢呋喃基(33)L是-O-(34)L是-OCH2-(35)L是-0-CH2-CH2画(36)L是-0-CH2-CH2-CH2-(37)L是-0-CH(Me)-CH2-(38)L是-0-或-0-CH2-(39)环A是苯基或HET-1且HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环；R1选自(l-4C)烷基(任选一皮羟基或(l-4C)烷氧基取代)和HET-1,其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环，如四氢吹喃基或四氢吡喃基，特别是四氢呋喃基；L是-0-或-0-CH2-(40)环A是苯基、吡啶基或吡嗪基；W选自(1-4C)烷基(任选被羟基或(1-4C)烷氧基取代)和HET-1，其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环，如四氢呋喃基或四氢吡喃基，特别是四氬呔喃基；L是-O-或-0-CH2-(41)HET-1是4-元杂环(42)HET-1是5-或6-元杂环(43)HET-1是5-元杂环(44)HET-1是6-元杂环(45)HET-I是N-联的(46)HET-1是C-联的(47)R2是-C(0)NR4R5(48)W是-C(0)NR4115，R"和RS与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统(49)!^是-C(0)NR4115，114和115与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统，选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌咬基、哌。秦基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(50)r2是-S02NR4r5(51)R2是-S(0)pR4(52)R2是HET-2(53)HET-2是4-元杂环(54)HET-2是5-或6-元杂环(55)HET-2是5-元杂环(56)HET-2是6-元杂环(57)HET-2是N-联的(58)HET-2是C-联的(59)HET-2是未^皮取代的(60)HET-2在>^原子上^支1个选自R7的取代基取代(61)HET-2在氮原子上被1个选自R6的取代基取代(62)112是HET-2且HET-2是5-或6-元环，选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、，塞二唑基、吡啶基、。比溱基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、嗯唑基、异嗯唾基、嗯二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基和吡喃基(63)R2是HET-2且HET-2是5-或6-元环，选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡唤基、哒溱基、吡唑基、咪哇基、嘧"定基、瞎唑基、异嗨唑基、嗯二唑基和吡喃基(64)R2是HET-2且HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、嚷二唑基、吡唑基、咪唑基、嚼唑基、异嚼唑基和瞎二唑基(65)R2是HET-2且HET-2是噁二唑基(66)R"选自卤代、(l-4C)烷氧基(如甲氧基)和甲基(67)W选自氟曱基、二氟甲基和三氟曱基(68)113选自羧基和氰基(69)R3选自卤代、(卜4C)烷氣基(如甲氧基)、羧基和氰基(70)R4是氢(71)R4是任选取代的(1-4C)烷基(72)R4是被HET-2取代的(1-4C)烷基(73)R4是被HET-2取代的(1-4C)烷基，HET-2选自氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、噁唑基、异嗨唑基、嗯二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡p各基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻-分基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-l，3,4-(4-三唑啉基)、2-嗯唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、l，l-二氧代硫吗啉代、1,3-二氧戊环基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基(74)R4是被HET-2取代的(1-4C)烷基，HET-2选自呋喃基、噻吩基、"塞唑基、异p塞唑基、遙二哇基、吡咬基、p比"秦基、哒噢基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、嗯唑基、异嗯唑基、瞎二唑基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌。秦基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氬瘗吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪，，坐烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代四氢呔喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代、1,3-二氧戊环基、吡喃基(75)R4是被HET-2取代的(1-4C)烷基，HET-2选自呋喃基、漆吩基、噻唑基、异遙唑基、p塞二哇基、吡咬基、p比漆基、峻。秦基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、嗯唑基、异嗯唑基、噁二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代四氢呋喃基、四氬呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代(76)114是被HET-2取代的(1-4C)烷基，HET-2选自p塞吩基和吡咯烷基(77)R4是被-OR5取代的(l-4C)烷基(78)R4是被-SCbR5取代的(14C)烷基(79)114是被(3-60环烷基(任选被1个选自W的基团取代)取代的(l-4C)烷基(80)R4是被-C(0)NR5R5取代的(1-4C)烷基(81)114是被-服4'115'取代的(1-4(3)烷基(82)W是被-NT^'RS'取代的(1-4C)烷基且W和R各自独立是氢或(l-4C)烷基，特别是氢或甲基(83)R4是被氰基取代的(1-4C)烷基(84)R4是(2-4C)链烯基(86)R4是(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)(87)R4是HET-2(88)R"是HET-2且HET-2选自氮杂环丁烷基、呋喃基、潘吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咬基、吡。秦基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧^定基、噁唑基、异嗨唑基、嗯二唑基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌。秦基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻喻基、1-氧代四氢噻吩基、I，l-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代_1,3，4-(4-三唑啉基)、2-嘿唑烷酮基、2-氧代四氬呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代、1,3-二氧戊环基、1，2,4-三唑基、1，2,3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基(89)W是HET-2且HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌口秦基、硫吗啉代、疏吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-l,3,4-(4-三唑啉基)、2-嗯唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代、1,3-二氧戊环基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基(90)114是HET-2且HET-2选自哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢p塞吩基、1-氧代四氢噻^分基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-l,3,4-(4-三唑p林基)、2-氧代四氢A喃基、四氢呔喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代和1,3-二氧戊环基(91)114是HET-2且HET-2选自四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代四氢呔喃基、四氢吹喃基和四氢吡喃基(92)R4是HET-2且HET-2选自四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢瘗吩基和四氢吡喃基(93)115是氢(94)R5是(1-4C)烷基(95)R5是氢或(1-4C)烷基(96)R5是(3，6C)环烷基(97)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统(98)114和RS与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统，选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌啶基、哌噪基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、高哌。秦基、高吗啉代、高硫吗啉代(及其中硫被氡化为SO或S(0)2基团的版本)和高哌咬基(99)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统，选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为so或s(o)2基团的版本)、哌啶基、哌。泰基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(100)R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统，选自哌啶基、咪溱基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基(101)R6选自(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羟基(l-4C)烷基(102)R6选自-C(0)(l-4C)烷基、-C(0)NR4R4p-S(0)pR5(103)R7选自(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羟基(l-4C)烷基(104)R7选自-OR5、-。(0)(1-4(2)烷基、-C(0)NR4R^。-S(0)pR5(105)117选自-OR5(其中R5是氬或(1-4C)烷基)和羟基(1-4C)烷基(106)HET-3是4-元环(107)HET-3是5-元环(108)HET-3是6-元环(109)HET-3是7-元环(110)HET-3是未被取代的(111)HET-3被1个取代基R8取代(112)R8选自-OR5、(l-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羟基(l-4C)烷基(113)R8选自-C(0)(l-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷基氨基和二(1-4C)烷基氨基(114)R8选自HET-3(其中所述环未^皮取代)(115)R8是-S(0)pR5(116)RS选自曱氧基和甲基(117)R8选自-OR5、(卜4C)烷基、(2-4C)链烯基、三氟甲基、-C(0)NR4R5和羟基(1-4C)烷基(118)RS选自羟基、甲氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟甲基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟基乙基)(119)当R8是在氮上的取代基时，它特别选自(1-4C)烷基、烯丙基、曱基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟基乙基)(120)R9选自(14C)烷基和卤代(121)R9选自羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和二(l-4C)烷氧基(2-4C)烷基(122)R9选自(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基(123)R9选自氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和二(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基(124)R9选自(l-4C)烷基羰基氨基、(l-4C)烷基羰基-N-[(l-4C)烷基]氨基、二(1-4C)烷基氨基羰基和(1-4C)烷基氨基羰基(125)R9选自卣代、(l-4C)烷基和氰基(126)W选自氯代、氟代、溴代、甲基和氰基(127)R9选自卤代和氰基(128)119选自氯代、氟代、溴代和氰基(129)R9选自氯代、氟代和氰基(130)R"是甲氧基(131)R"是曱基(132)R化是卤代(133)R'o是曱氧基、曱基或卤代(134)R"是甲氧基或卤代(135)R9或R1Q其中之一是囟代且另一个不存在(136)R9或R1G其中之一是氟代且另一个不存在(13"XZ是C-R9，其中W是氟代，且R化不存在(13S)在式(IA)化合物中，乂2是0119，其中R"是氟代，且R化不存在(139)119和111(}都不存在(140)m是0(141)m是l(142)n是0(143)n是l(144)n是2在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-CH20-;R'是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R^-C(0)NR4R5;W是卣代、甲氧基或氰基；R4选自氢、(l-4C)烷基[任选被l或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自W的基团取代)和-C(0)NR5115的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R"的基团取代)和HET-2;R5是氢或(1-4C)烷基；R7选自-OR5、(l-4C)烷基、-0(0)(1-4(3)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(l-4C)烷基和-S(0)pR5;W是囟代、甲基或甲氧基；111()不存在；m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-CH20-;R1是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2是-C(0)NR4R5;R3是卤代、甲氧基或氰基；R4选自(1-4C)烷基；R5是氢或(1-4C)烷基；W是卣代、甲基或曱氧基；R川不存在；m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-CH20-;R1是C1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R^-C(0)NR4R5;W是卣代、甲氧基或氰基；R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3是氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环，任选被甲氧基、羟基或曱基取代；W是卣代、曱基或甲氧基；111(}不存在；m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-CH20-;R1是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4Q烷氧基的取代基取代；r1-S02NR4R5;W是卣代、曱氧基或氰基；R4选自氢、(l-4C)烷基[任选被l或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自W的基团取代)和-C(0)NR5115的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自W的基团取代)和HET-2;R5是氢或(1-4C)烷基；R7选自-OR5、(l-4C)烷基、《(0)(1-化)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4(:)烷基和-3(0》115;R"是卣代、曱基或曱氧基；R。不存在；m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0或-CH20-;R1是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；r2是-S02NR4r5;W是卤代、曱氧基或tt;R4选自(1-4C)烷基；R5是氢或C1-4C)烷基；W是卣代、甲基或甲氧基；R川不存在；m是0或1;n是O或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-CH20-;R1是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；Rl-S02NR4R5;W是卣代、甲氧基或氰基；R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3是氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶环，任选被甲氧基、羟基或曱基取代；W是卣代、甲基或甲氧基；111(}不存在；m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-CH2。-;R，是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2是-S(0)pR4;W是卣代、甲tt或tt;R4选自氬、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R的基团取代)和-C(0)NR5115的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R的基团取代)和HET-2;R7选自-OR5、(l-4C)烷基、-0(0)(1-4(:)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(l-4C)烷基和-S(0)pR5;W是卣代、甲基或甲氧基；111()不存在；p每次出现独立是O、1或2;m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-CH20-;R1是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；r1-S(0)pR4;W是卣代、曱氧基或氰基；R4是(1-4C)烷基；W是卤代、甲基或曱氧基；R化不存在；p每次出现独立是O、1或2;m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1;L是-0-或-(l-3C)烷基0-;R1是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2是HET-2;W是卤代、曱氧基和H^;HET-2是4-、5-或6-元、C-或N-联饱和、部分或完全不饱和的杂环，包含l、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，其中杂环内硫原子可任选被氧化成S(O)或S(0)2基团，该环任选在有效氮原子上被选自116的取代基取代和/或在有效碳原子上被1或2个独立选自R7的取代基取代；R6选自(1-4C)烷基、-0;0)(1-4(2)烷基、-C(0)NR4R5、(l-4C)烷氧基(l4C)烷基、羟基(1-40)烷基和-3(0》115;R7选自-OR5、(l-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(l-4C)烷基和-S(0)pR5;W是卣代、甲基或甲氧基；Ro不存在；p每次出现独立是O、1或2;m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A是苯基；L是-0-或-(l-3C)烷基O-;R1是(1-6C)烷基，任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R"选自曱基磺酰基、乙基磺酰基、曱基亚磺酰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基甲基、二甲基氨基羰基和嗯二唑基；Rs选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；W是卣代、曱基或甲氧基；111()不存在；m是O或1;n是O或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1,其中HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环；L是-0-或-(l-3C)烷基0-;W是(1-6C)烷基或HET-1(其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环，如四氢呋喃基或四氪吡响基，特别是四氬呋喃基)，且rm壬选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2选自-C(0)NR4R5、-S(0)pr4。HET-2(其中HET-2选自呋喃基、p塞吩基、p塞唑基、异瘗唑基、p塞二唑基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异嚼唑基和噁二唑基；且HET-2在碳上^皮W任选取代)；W选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；W选自氢、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咬基、吡。秦基、哒溱基、吡哇基、咪唑基、嘧咬基、噁唑基、异噁唑基、嗯二峻基、吗啉代、吗啉基、哌梵基、咪溱基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和l,l-二氧代硫吗啉代)、-OR5、氰基、-NR4'R5'和-C(0)NR5r5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自f的基团取代)、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和HET-2(其中HET-2选自哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-l，3,4-(4-三唑。林基)、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代和1,3-二氧戊环基)；R5(每次出现独立)选自氢、(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌咬基、哌。秦基、吡，咯烷基和氮杂环丁烷基；HET-3任选被选自羟基、曱氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟甲基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；R4'和115'独立选自氢和(1-4C)烷基；117选自-OR5(其中R5是氢或(1-4C)烷基)和羟基(1-4C)烷基；R9选自卤代、(l-4C)烷基和氰基；Rw是曱氧基、甲基或卤代；p(每次出现独立)是O、1或2;m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1，其中HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环；L是-0-或-(l-3C)烷基O-;W是(1-6C)烷基或HET-1(其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环，如四氬呔喃基或四氢吡喃基，特别是四氢呋喃基)，且RM壬选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2选自-C(0)NR4R5、-S(O)pR4和HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、，塞二唑基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异噁唑基和噁二唑基；且HET-2在碳上被W任选取代)；W选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；114选自氢、(卜4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咬基、吡。秦基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、嗯唑基、异噁唑基、嗯二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢p塞吩基、1-氧代四氬蓉吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代四氢呋喃基、四氢p夫喃基、四氢吡喃基和l，l-二氧代硫吗啉代)、-OR5、氰基、-NR4'R5^-C(0)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和HET-2(其中HET-2选自哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氬噻吩基、1-氧代四氢噻呤基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧咪唑烷基、2,4-二氧咪唑烷基、2-氧代_1,3,4-(4-三唑啉基)、2-氧代四氢^夫喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、l，l-二氧代硫吗啉代和1,3-二氧戊环基)；R5C每次出现独立)选自氢、(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫-波氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自羟基、甲氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟甲基、甲基氨基羰基、二曱基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；R+和R5'独立选自氢和(1-4C)烷基；R7选自-OR5(其中R5是氢或(1-4C)烷基)和羟基(1-4C)烷基；R9是氟代；，R^不存在；p(每次出现独立)是0、l或2;m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1，其中HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环；L是-0-或-CH20-;1,其中HET-1是5-或6-元完全饱和杂环，如四氢呋喃基或四氢吡喃基，特別是四氢呋喃基，RM壬选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2选自-C(0)NR4R5、-S(O)pR4和HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异瞎唑基和嗯二唑基；HET-2任选在碳上被R""取代)；W选自氟代、氯代、、甲氧基和;W选自氢、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻。分基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡溱基、哒。秦基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、嗯唑基、异噁唑基、嗯二唑基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌嗪基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和l,l-二氧代硫吗啉代)、-OR5、氡基、-NR4'R5>-C(0)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被l个选自W的基团取代)、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和HET-2(其中HET-2选自哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧咪唑烷基、2,4-二氧咪唑烷基、2-氧代-1,3，4-(4-三唑啉基)、2-氧代四氬呋喃基、四氢呔喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫吗啉代和1,3-二氧戊环基)；R5(每次出现独立)选自氢、(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自羟基、甲氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟甲基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；R+和R5'独立选自氢和(1-4C)烷基；f选自-OR5(其中RS是氢或(1-4C)烷基)和羟基(1-4C)烷基；R9选自卤代、(l-4C)烷基和氰基；R"是曱氧基、甲基或卣代；p(每次出现独立)是0、l或2;m是0或1,特别是l;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(IA)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1，其中HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环；L是，0画或-CH20-;R1是(1-6C)烷基或HET-1，其中HET-1是5-或6-元完全饱和杂环，如四氢吹喃基或四氬吡喃基，特别是四氫呋喃基，R任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2选自-C(0)NR4R5、-S(0)pR4和HET-2(其中HET-2选自呋喃基、p塞吩基、瘗唑基、异漆唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、嗯唑基、异嗯唑基和噁二唑基；HET-2任选在碳上被W取代)；R选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；R"选自氢、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咬基、吡溱基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、嗯唑基、异嚼唑基、噁二唑基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌嗪基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻喻基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和l,l-二氧代硫吗啉代)、-OR5、氰基、-NR4'R5^-C(0)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R"的基团取代)、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和HET-2(其中HET-2选自哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧咪唑烷基、2,4-二氧咪唑烷基、2-氧代-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-氧代四氢吹喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,l-二氧代^5危吗啉代和1,3-二氧戊环基)；R5(每次出现独立)选自氢、(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0》基团的版本)、哌啶基、哌溱基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自羟基、甲氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟甲基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；W'和RS'独立选自氢和(1-4C)烷基；R选自-OR5(其中R5是氢或(1-4C)烷基)和羟基(MC)烷基；R9选自氟代；111()不存在；p(每次出现独立)是O、1或2;m是0或1，特别是l;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1，其中HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环(合适是吡。定基或吡嗪基)；L是-0-或-0120-;R1是(1-6C)烷基或HET-1，其中HET-1是5-或6-元完全饱和杂环，如四氬呔喃基或四氬吡喃基，特别是四氢呋喃基，RM壬选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2选自-C(0)NR4R5、-S(0)pR4和HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异遙唑基、p塞二唑基、吡唑基、咪唑基、PS唑基、异噁唑基和嗯二唑基；HET-24壬选在碳上被R7取代)；W选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；W选自氢、(14C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2(其中HET-2选自呋喃基、瘗吩基、噻唑基、异噻唑基、p塞二唑基、吡梵基、吡溱基、哒口秦基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、嗨唑基、异螺唑基、嗨二唑基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌。秦基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和l,l-二氧代硫吗啉代)、-OR5、氰基、-NR4'R5^-C(0)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基和HET-2(其中HET-2选自哌啶基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧咪唑烷基、2,4-二氧咪唑烷基、2-氧代_1,3,4-(4-三唑啉基)、2-氧代四氢呋喃基、四氢呔喃基、四氢吡喃基、l，l-二氧代硫吗啉代和1,3-二氧戊环基)；R5(每次出现独立)选自氢、(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自羟基、曱氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟曱基、曱基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；R+和R5'独立选自氢和(1-4C)烷基；R7选自-OR5(其中R5是氢或(1-4C)烷基)和羟基(1-4C)烷基；W和RW都不存在，或者一个不存在而另一个是卣代，合适是氟代；p(每次出现独立)是0、l或2;m疋1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1，其中HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环(合适是吡咬基或吡嗪基)；L是-0-或-CH20-;W是(1-6C)烷基或HET-1，其中HET-1是5-或6-元完全饱和杂环，如四氢呋喃基或四氢吡喃基，特別是四氢呋喃基，R"壬选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2是画C(0)NR4r5或邻)pR4;W选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；W选自氢、(l-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2(其中HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗓基、哒口秦基、吡唑基、咪唑基、嘧咬基、噁唑基、异嗯唑基、嗯二唑基、吗啉代、吗啉基、哌啶基、哌。秦基、硫吗啉代、硫吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、l，l-二氧代四氢噻吩基、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和l,l-二氧代硫吗啉代)、-OR5、氰基、-NR4'R5>-C(0)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自W的基团取代)和HET-2(其中HET-2选自哌咬基、败咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、四氢噻吩基、1-氧代四氢噻吩基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧咪唑烷基、2，4-二氧咪唑烷基、2-氧代-l,3,4-(4-三唑啉基)、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、l，l-二氧代硫吗啉代和1,3-二氧戊环基)；R5(每次出现独立)选自氢、(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、疏吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自羟基、甲氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟甲基、甲基氨基羰基、二曱基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；R+和RS'独立选自氢和(1-4C)烷基；119和111()都不存在，或者一个不存在而另一个是卣代，合适是氟代；p(每次出现独立)是0、l或2;m是l;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基和HET-1，其中HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环；L是-0-或-CH20-;R1是(1-6C)烷基或HET-1，其中HET-1是5-或6-元完全饱和杂环，如四氢呔喃基或四氢吡喃基，特别是四氢呋喃基，RM壬选被选自羟基和(l-4C)烷氧基的取代基取代；R2是-C(0)NR4R5或-S(0)p(l-4C)烷基；W选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0》基团的版本)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自幾基、甲氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟曱基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；W和R"都不存在，或者一个不存在而另一个是卣代，合适是氟代；p(每次出现独立)是0、l或2;m是l;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基、吡p先基和吡溱基；L是-0-或-0120-;R是(1-6C)烷基或HET-1，其中HET-1是5-或6-元完全饱和杂环，如四氪呋喃基或四氢吡喃基，特别是四氢呋喃基，W任选被选自羟基和(1-4C)烷氧基的取代基取代；R2是-C(0)NR4R5或-S(0)p(l-4C)烷基；W选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌啶基、哌溱基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自羟基、曱氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟曱基、曱基氨基羰基、二曱基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；W和rW都不存在，或者一个不存在而另一个是卣代，合适是氟代；p(每次出现独立)是O、1或2;m是l;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基、吡啶基和吡溱基；L是-0-或-CH20-;W选自羟基异丙基、曱氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基；R2是-C(0)NR4115或-S(0)p(l-4C)烷基；W选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；R4和R5与它们连接的氮原子一起形成如HET-3定义的杂环系统；HET-3选自吗啉代、硫吗啉代(及其中硫被氧化为SO或S(0)2基团的版本)、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和氮杂环丁烷基；且HET-3任选被选自羟基、曱氧基、(l-4C)烷基、烯丙基、三氟甲基、曱基氨基羰基、二甲基氨基羰基和羟基(1-4C)烷基(如羟乙基)的取代基取代；W和RW都不存在，或者一个不存在而另一个是囟代，合适是氟代；p(每次出现独立)是0、l或2;m是l;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基、吡啶基、嘧啶基和吡嗪基；L是-0-或-(l-3C)烷基O-;W选自羟基异丙基、曱氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基；W选自曱基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-l-炔-3-基氨基羰基、曱基氨基羰基、二甲基氨基羰基、N-(氰基甲基)-N-甲基氨基羰基、环丁基氨基羰基、l-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、曱氧基乙基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-曱基氨基羰基、N-(N-甲基哌啶-4-基)-N-(甲基)氨基羰基、氨基羰基乙基氨基羰基、1-(二甲基氨基)丙-2-基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-(环丁基)氨基羰基、吡咯烷基丙基氨基、(2-羟基四氢噻吩-3-基)氨基羰基、[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、(4-羟基哌啶-l-基)羰基、(三氟甲基吡咯烷基)羰基、N-曱基哌口秦基羰基、4-(曱基氨基,M0哌啶小基羰基、4-(羟基乙基)哌嗪-l-基羰基、4-(异丙基)哌嗪-l-基羰基、(4-烯丙基)哌嗪-l-基羰基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基氨基羰基、1-(噻吩-2_基)乙基氨基羰基、嗯二唑基，R3选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；R9选自卤代、(l-4C)烷基和氰基；R"是曱氧基、曱基或卣代；m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基、吡"定基和吡嗪基；L是-0-或-CH20-;W选自羟基异丙基、曱氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基；W选自曱基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-l-炔-3-基氨基羰基、曱基氨基羰基、二甲基氨基羰基、N-(M甲基)-N-甲基氨基羰基、环丁基氨基羰基、H二曱基氨基)乙基氨基羰基、曱氧基乙基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-甲基氨基羰基、N-(N-甲基哌啶-4-基)-N-(曱基)氨基羰基、氨基羰基乙基氨基羰基、1-(二曱基氨基)丙-2-基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-(环丁基)氨基羰基、吡咯烷基丙基氨基、(2-羟基四氢噻吩-3-基)氨基羰基、[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、(4-羟基哌啶-l-基)羰基、(三氟甲基吡咯烷基)羰基、N-甲基哌嗪基羰基、4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基羰基、4-(羟基乙基)哌嗪-l-基羰基、4-(异丙基)哌嗪-l-基羰基、(4-烯丙基)哌嗪-l-基羰基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基氨基羰基、1-(噻吩-2-基)乙基氨基羰基、噁二唑基，W选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；119选自卣代和氰基；111()是甲氧基或卣代；m是0或1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基、吡咬基和吡溱基；L是陽0-或國(3恥-;W选自羟基异丙基、甲氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氬呋喃-2-基；W选自曱基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-l-炔-3-基氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、N-(氰基甲基)-N-甲基氨基羰基、环丁基氨基羰基、H二甲基氨基)乙基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-曱基氨基羰基、N-(N-曱基哌啶-4-基)-N-(甲基)氨基羰基、M羰基乙基氨基羰基、1-(二甲基氨基)丙-2-基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-(环丁基)氨基羰基、吡咯烷基丙基氨基、(2-羟基四氢噻吩-3-基)氨基羰基、[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、(4-羟基哌啶-l-基)羰基、(三氟甲基吡咯烷基)羰基、N-甲基哌嗪基羰基、4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基羰基、4-(羟基乙基)哌嗪-l-基羰基、4-(异丙基)哌嗪-l-基羰基、(4-烯丙基)哌嗪-l-基羰基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基氨基羰基、1-(噻吩-2-基)乙基氨基羰基、嗨二唑基，W选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；R"是氟代；111()不存在；m是O或1;n是O或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基、吡咬基和吡溱基；L是画0-或-CH20-;W选自羟基异丙基、甲氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基；W选自甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-l-炔-3-基氨基羰基、曱基氨基羰基、二曱基氨基羰基、N-(氰基甲基)-N-曱基氨基羰基、环丁基氨基羰基、l-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-甲基氨基羰基、^(^曱基哌啶-4-基)-N-(甲基)氨基羰基、氨基羰基乙基氨基羰基、1-(二甲基氨基)丙-2-基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-(环丁基)氨基羰基、吡咯烷基丙基M、(2-羟基四氢噻吩-3-基)氨基羰基、[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、(4-羟基哌啶-l-基)羰基、(三氟曱基吡咯烷基)羰基、N-甲基哌嗪基羰基、4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基羰基、4-(羟基乙基)哌口秦-l-基羰基、4-(异丙基)哌嗪-l-基羰基、(4-烯丙基)哌口秦-l-基羰基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基氨基羰基、l-C塞吩-2-基)乙基氨基羰基、嗯二唑基，113选自氟代、氯代、氰基、甲氧基和羧基；W选自卣代和tt;R"是曱氧基或卤代；曰i,m疋1;n是0或1。在本发明的又一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)和/或(IC)化合物(特别是(IA))或其药学上可接受的盐或前药，其中环A选自苯基、吡咬基和，，比嗪基；L是-O或-CH20-;W选自羟基异丙基、甲氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基；W选自甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基石黄酰基、丙-l-炔-3-基氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、N-(氰基甲基)-N-曱基氨基羰基、环丁基氨基羰基、l-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-甲基氨基羰基、N-(N-甲基哌啶-4-基)-N-(甲基)M羰基、M羰基乙基氨基羰基、1-(二甲基氨基)丙-2-基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-(环丁基)氨基羰基、吡咯烷基丙基氨基、(2-羟基四氢噻吩-3-基)氨基羰基、[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、(4-羟基哌啶-l-基)羰基、(三氟甲基吡咯烷基)羰基、N-甲基哌嗪基羰基、4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基羰基、4-(羟基乙基)哌嗪-l-基羰基、4-(异丙基)哌嗪-l-基羰基、(4-烯丙基)哌噪-l-基羰基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基氨基羰基、1-(噻吩-2-基)乙基氨基羰基、噁二唑基，Rs选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；R"是氟代；Rw不存在；m是1;n是0或1。更优选的本发明化合物是各实施例，其各自提供本发明的又一个独立方面。在其他方面，本发明还包括任何两种或多种实施例化合物。一方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种2-{3-(千氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯基}-3H-咪唑并[4,5-b]口比咬；8_{3_(千氧基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯基〉-9H-嘌呤；6-氯代-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；8-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基〉-9H-嘌呤；2-(3-异丙氧基-5-[(lS)-l-甲基-2-苯基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-溴代-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-溴代-2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-(苄氧基)-5-[(18)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]苯基}-5-溴代-1^1-咪哇并[4,5-b]p比n秦；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基j-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氯代-4-{3-(311-咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-基)-5-[(15)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N，N-二曱基笨曱酰胺；2-(3-[2-氟代-4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基！-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[2-氯代-4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-{3-[2-氟代-4-(曱基磺酰基)苯氧基]-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氟代-4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}-N,N-二甲基苯曱酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基苯氧基}苄腈；2-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苄腈；2-(3-异丙氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡咬；3-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-[3-(甲基亚磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-({3-(3^咪唑并[4,5七]吡啶-2-基)-5-[(13)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基苯氧基}甲基)千腈；2-((3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}曱基)千腈；2-{3-[(3-曱氧基苄基)氧基]-5-[(13)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-(3-[(2-氟苄基)氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基HH-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-U4-(甲基磺酰基)苄基]氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；'4-((3-(3H-咪峻并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)甲基)-N,N-二曱基苯甲酰胺；(2S)-2-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]他啶-2-基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；和(2S)-2-(3-(6-溴代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-l-醇；和/或2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]-5-[(lS)-l-甲基-2-苯基乙氧基]苯基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基〉-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-6-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-[(1S)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-{3-[(1S)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-曱基-311-咪唑并[4,5七]吡啶；2-{3-(千氧基)-5-[(13)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基}-5-甲基-3H-口米峻并[4,5-bp比咬；(2S)-2-[3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧綦]-5-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-l-醇；(2S)-2-[3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧碁-5-(6-氯代-3H-咪唑并[4,Sb]吡啶-^基)苯氧基]丙-l-醇；8-(3-([2-(氮杂环丁烷-l-基羰基)嘧啶-5-基]氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基小甲基乙氧基]苯基)-9H-噪呤；5-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺；5-〖3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基卜5-(9H-嘌呤-8-基)苯氧基]-N,N-二曱基嘧啶-2-曱酰胺；6-氯代-2-{3-[2-氟代-4-(曱基磺酰基)苯氧基]-5-[(13)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-氟代-2-{3-[(15)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-U5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)晚嗪-2-基]氧基卜5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶；8-(3-([5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-9H-嘌呤；8-(3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基氧基！-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-9H-嘌呤；(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；(2S)-2-(3-(5-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；(2S)-2-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-(4-[(4-曱基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)苯氧基)丙-l-醇；(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-l-醇；.(2S)-2-(3-(6-氟代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；5-[3-[(lS)-2-羟基-l-甲基乙氧基]-5-(9H-嘌呤-8-基)苯氧基]-N,N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺；5-[3-[(lS)-2-羟基-l-曱基乙氧基]-5-(9H-嘌呤-8-基)苯氧基]-N,N-二甲基吡溱-2-甲酰胺；2-{3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(1S)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,S-b]吡啶；2-{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-异丙氧基苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-[2-氟代-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-异丙氧基苯基}-31^-咪唑并[4,5-b]败啶；3-氯代-4-[3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-异丙氧基苯氧基]-N,N-二甲基苯曱酰胺；5-氯代-6-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N,N-二曱基烟酰胺；5-甲氧基-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡嗪；2-{3-[(1S)-2-甲氧基小曱基乙氧基]-5-[4-(1,2,4-嗯二唑-3-基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,S-b]p比啶；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]。比啶-6-腈；N-[2-(二曱基氨基)乙基]-6-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氡基]苯氧基}烟酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)苯甲酸；2-{3-[(1S)-2-甲氧基-卜甲基乙氧基]-5-[4-(p比咯烷-l-基羰基)苯氧基〗苯基^3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-[3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-(4-U2-(三氟甲基)吡咯烷-l-基]羰基)苯氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)-N-[l-(2-噻吩基)乙基]苯曱酰胺；N-(2-羟基乙基)-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基〉-N-甲基苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}-N-曱基-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5画b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基苯氧基)苯曱酰胺；N-[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰胺；N-环丁基-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苯曱酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N-丙-2-炔-l-基苯曱酰胺；N-(l,l-二氧化四氢-3-噻吩基)-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基〉苯甲酰胺；1-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苯曱酰基)-N-甲基哌啶-4-甲酰胺；2-[4-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苯曱酰基)哌嗪-l-基]乙醇；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；l-(4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苯甲酰基)哌啶-4-醇；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基^N-曱基苯甲酰胺；2-(3-(4-[(4-异丙基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)-5-[(lS)-2-曱氧基小曱基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；N-(氰基甲基)-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基卜N-甲基苯曱酰胺；N-(4-羟基四氢-3-噻吩基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b〗吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰胺；N-环丁基-N-(2-羟基乙基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基}苯曱酰胺；2-(3-(4-[(4-烯丙基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基)JH-咪唑并[《:5-b]吡啶；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}-N-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺；1^[2-(二甲基氨基)-1-甲基乙基]-4-{3-(3^咪唑并[4,5七]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氡基]苯氧基}苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-(4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；和2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基〉-lH-咪唑并[4,S-b]吡嗪；和/或2-(3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜6-氟代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；:N,N-二甲基-5-((3-(9H-嘌呤-8-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}氧基)吡嗪-2-甲酰胺；或其药学上可接受的盐或前药。另一方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种2-(3-(千氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-卜曱基乙氧基]苯基卜3H-咪哇并[4,5-b]p比。定；H3-(爷氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基)-9H-嘌呤；6-氯代-2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；8-{3-[(1S)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-9H-噤呤；6-溴代-2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；6-溴代-2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-(苄氧基)-5-[(18)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯基}-5-溴代-111-咪哇并[4,5-bp比。秦；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基苯基〉-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-(3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[;5-b]吡啶；3-氯代-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；2-"-[2-氟代-4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[2-氯代-4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[2-氟代-4-(曱基磺酰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氟代-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}-N,N-二曱基苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基}苄腈；2-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}千腈；2-(3-异丙氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比咬；3-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N,N-二甲基苯曱酰胺；2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基-5-[3-(曱基亚磺酰基)苯氧基]苯基卜3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；4-((3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-申氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}甲基)千腈；2-((3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}甲基)节腈；2-{3-[(3-甲氧基苄基)氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基〗苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(2-氟苄基)氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-U4-(曱基磺酰基)苄基]氧基〉苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-(P-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)曱基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；(2S)-2-P-(3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；和(2S)-2-(3-(6-溴代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；和/或(2S)-2-[3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-l-醇；(2S)-2-[3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5七]吡啶-2-基)苯氧基]丙-1-醇；6-氯代-2-(3-[2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基小甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]p比啶；6-氟代-2-{3-[(1S)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-([5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡啶；8-(3-([5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-9H-噪呤；8-(3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-9H-噪呤；(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；(2S)-2-(3-(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]他啶-2-基)-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；(2S)-2-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]p比啶-2-基)-5-(4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基}苯氧基)丙-1-醇；(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-l-醇；(2S)-2-(3-(6-氟代-3H-咪唑并[4,5-b]卩比啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；5-[3-[(13)-2-羟基-1-甲基乙氧基]-5-(州-嘌呤-8-基)苯氧基]-^^[-二甲基吡。秦-2-甲酰胺；2-(3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；2-{3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-异丙氧基苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-{3-[2-氟代-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-异丙氧基苯基}-3&咪峻并[4,5-b]p比p定；3-氯代-4-[3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-异丙氧基苯氧基]-N,N-二甲基苯甲酰胺；5-氯代-6-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基—N,N-二甲基烟酰胺；5-曱氧基-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡嗪；2-(3-[(lS)-2-曱氧基小曱基乙氧基]-5-[4-(l,2,4-嚼二唑-3-基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-腈；N-[2-(二甲基氨基)乙基〗-6-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}烟酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]。比啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}苯曱酸；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,^b]吡啶；2-[3-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]-5-(4-{[2-(三氟曱基)吡咯烷-l-基]羰基)苯氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N-[l-(2-噻吩基)乙基]苯曱酰胺；N-(2-羟基乙基)-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯M^-N-曱基苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}-N-曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯曱酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基)苯甲酰胺；N-[4-(羟基曱基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(13)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基}苯甲酰胺；N-环丁基-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}-N-丙-2-炔-1-基苯甲酰胺；N-(1,1-二氧化四氢-3-噻吩基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基}苯曱酰胺；1-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰基)-N-甲基哝啶-4-甲酰胺；2-[4-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b〗吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苯甲酰基)哌嗪-l-基]乙醇；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]他啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-:i-曱基乙氧基]苯氧基}-^(2-甲氧基乙基)苯曱酰胺；1-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰基)哌啶-4-醇；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N-甲基苯曱酰胺；2-(3-(4-[(4-异丙基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基小曱基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；N-(氰基甲基)-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N-曱基苯甲酰胺；N-(4-羟基四氢-3-噻吩基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基}苯甲酰胺；N-环丁基-N-(2-羟基乙基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基》苯甲酰胺；2-{3-{4-[(4-烯丙基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,S-b]吡啶；4-{3-(3^咪唑并[4,5七]吡啶-2-基)-5-[(13)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N-(3-吡咯烷-l-基丙基)苯曱酰胺；N-[2-(二甲基氨基)-l-甲基乙基]-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-H(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基〉苯曱酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]-5-(4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；和2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基卜IH-咪唑并[4,5-b]吡嗪；或其药学上可接受的盐或前药。另一方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种2-(3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基》-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-H(lS)-l-曱基-^苯基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}苯曱酸；(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-l-醇；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡嗪；2-{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-异丙氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；5-甲氧基-2-{3-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡溱；2-(3-[2-氟代-4-(吡咯烷小基羰基)苯氧基]-5-异丙氧基苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氯代-4-[3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-异丙氧基苯氧基]-N,N-二甲基苯甲酰胺；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)—5-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡梵；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；2-(3-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-5-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；和2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(l,2,4-嗨二唑-3-基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；或其药学上可接受的盐或前药。在又一方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种6-氟代-2-{3-[(13)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；(2S)-2-(3-(6-氟代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-l-醇；和2-(3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基〉-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-6-氟代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；或其药学上可接受的盐或前药。本发明化合物可采用前药形式给药。前药是在体内可降解为本发明化合物的生物前体或药学上可接受的化合物(如本发明化合物的酯或酰胺，特别是体内可水解的酯)。各种形式的前药已为本领域所知。此类前药衍生物的实例参阅a)DesignofProdrugs,H.Bundgaard编辑，(Elsevier,1985)禾口MethodsinEnzymology,H巻，309-396页，K.Widder等编辑(AcademicPress,1985);b)ATextbookofDrugDesignandDevelopment,Krogsgaard-Larsen编l尋；c)H.Bundgaard,第5章"DesignandApplicationofProdrugs",H.Bundgaardp,113-191(1991);d)H.Bundgaard,AdvancedDragDeliveryReviews,1-38(1992);e)H.Bundgaard等，JournalofPharmaceuticalSciences,22,285(1988);和f)N.Kakeya等，ChemPharmBull,692(1984)。上文引用文件的内容通过引用结合到本文中。前药的实例如下。含羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解的酯是例如在人或动物体内水解成母酸或醇的药学上可接受的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括CrC6烷氧基曱酯如甲氧基甲酯、CrC6烷酰基氧基甲酯如新戊酰基氧基曱酯、酞基酯、CrCs环烷氧基羰基氧基d-Cs烷基酯如l-环己基羰基氧基乙酯；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲酯，如5-甲基-l,3-二氧杂环戊烯-2-酮基曱酯；和(1-6C)烷氧基羰基氧基乙酯。含羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯(包括磷酰胺环酯)和a-酰氧基烷基醚及作为酯分解体内水解得到母羟基结果的相关化合物。a-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。选择与羟基形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯曱酰基、苯乙酰基和取代的苯曱酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基曱酰基(得到M甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。合适的本发明化合物药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与如无机或有机酸如盐酸、氢溴酸、石危酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸的酸加成盐。此外足够酸性的合适的本发明苯并嗯嗪酮衍生物的药学上可接受的盐是碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钾或镁盐)、铵盐或者与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐，如与甲胺、二甲胺、三甲胺、咪吱、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐。本发明的又一特征是包含如上定义的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药以及与之一起的药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。根据本发明另一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药，作为药物使用。根据本发明另一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药，作为药物用于治疗通过GLK介导的疾病，特别是2型糖尿病。冲艮据本发明，提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药在制备药物中的用途，所述药物用于治疗通过GLK介导的疾病，特别是2型糖尿病。合适将化合物配制成药用组合物这样使用p根据本发明另一方面，提供治疗GLK介导的疾病特别是糖尿病的方法，将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药给予需要这样治疗的哺乳动物。可用本发明化合物或组合物治疗的具体疾病包括降低2型糖尿病的血糖而且无严重低血糖危险(可能治疗l型)、血脂异常、肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征X、葡萄糖耐量减低。如上文讨论，由此可将GLK/GLKRP系统描述为(对糖尿病和肥胖症都有利的)潜在的"糖尿病肥胖症"目标。因此，根据本发明另一方面，提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药在制备用于联合治疗或预防糖尿病和肥胖症的药物中的用途。根据本发明另一方面，提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药在制备用于治疗糖尿病和肥胖症的药物中的用途。根据本发明另一方面，提供式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药在制备用于治疗或预防肥胖症的药物中.的用途。根据本发明另一方面，提供如上定义的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药，作为药物用于治疗或预防，特别是治疗糖尿病和肥胖症，特别是2型糖尿病。根据本发明又一方面，提供联合治疗肥胖症和糖尿病的方法，将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药给予需要这样治疗的哺乳动物。根据本发明又一方面，提供治疗肥胖症的方法，将有效量的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物或其盐或前药给予需要这样治疗的哺乳动物。本发明组合物的形式可适合口服使用(如片剂、锭剂、硬或软胶嚢剂、水或油性混悬液、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(如霜剂、软膏剂、凝月交剂或水或油性溶液或混悬液)、吸入给药(如精细分开的粉剂或液体气雾剂)、吹入给药(如精细分开的粉剂)或胃肠外给药(如无菌水性或油性溶液用于静脉内、皮下、肌内或肌内给药或者作为栓剂直肠给药)。优选适合口服使用的剂型。本发明组合物可通过常规操作用本领域熟知的常规药用赋形剂获得。因此，意欲口服使用的组合物可包含如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。合适的药学上可接受的片剂制剂赋形剂包括例如，惰性稀释剂(如乳糖、碳酸钠、磷酸钓或碳酸钙)、粒化和崩解剂(如玉米淀粉或海藻酸)；粘合剂如淀粉；润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石；防腐剂(如对羟基苯曱酸乙酯或对羟基苯甲酸丙酯)和抗氧化剂(如抗坏血酸)。片剂制剂可不包衣或包衣，以改变它们的崩解和随后活性成分在胃肠道内的吸收，或者改善它们的稳定性和/或外观，在任何一种情况下，都可使用本领域熟知的常规包衣剂和操作。口服使用的组合物可采用硬明胶胶嚢形式，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者采用软明胶胶嚢形式，其中活性成分与水或油(如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水性混悬液通常包含精细分开的粉状活性成分，以及一种或多种悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或湿润剂，如卵磷脂或氧化烯与脂肪酸的缩合产物(如聚氧乙烯硬脂酸酯)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(如十七烷基亚乙氧基十六烷醇)，或氧化乙烯与偏酯(来自脂肪酸和己糖醇)的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或氧化乙烯与长链脂族醇的缩合产物(如十七烷基亚乙氧基十六烷醇)，或氧化乙烯与偏酯(来自脂肪酸和己糖醇)的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)，或氧化乙烯与偏酯(来自脂肪酸和己糖醇酐)的缩合产物(如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯)。水性混悬液也可包含一种或多种防腐剂(如对羟苯甲酸乙酯或对羟苯甲酸丙酯)、抗氧化剂(如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜味剂(如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。油性混悬液可通过使活性成分悬浮于植物油(如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或者矿物油(如液体石蜡)中配制。油性混悬液还可包含增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可加入上文列出的那些甜味剂和矫味剂使口服制剂美味可口。可加入抗氧化剂如抗坏血酸保存这些组合物。适合通过加入水制备水性混悬液的可分散粉剂和粒剂通常包含活性成分以及分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂。合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂已在上文举例说明。还可存在另外的赋形剂如甜味齐寸、矫味剂和着色剂。本发明的药用组合物还可采用水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(如液体石蜡)或其任何混合物。合适的乳化剂可以是例如天然存在的树胶如阿拉伯胶或黄蓍胶、天然存在的磷脂如大豆、卵磷脂、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(如脱水山梨醇单油酸酯)以及所述偏酯与氧化乙烯的缩合产物如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。乳剂还可包含甜味剂、矫味剂和防腐剂。糖浆剂和酏剂可用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦或蔗糖配制，还可包含緩和剂、防腐剂、矫味剂和/或着色剂。药用组合物还可采用无菌可注射水性或油性混悬液形式，可根据已知方法用上文提及的一种或多种合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，如在1,3-丁二醇中的溶液。吸入给药的组合物可采用常规加压气雾剂的形式，用于将活性成分分散成含精细分开的固体或液体小滴的气雾剂。可使用常规气雾喷射剂如挥发性氟代烃或烃，可方便地将气雾剂装置设计成分散计量式定量的活性成分。关于配制的更多信息读者可参阅ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990笫5巻25.2章。与一种或多种赋形剂合并得到单一剂型的活性成分的量将必须根据受治疗宿主和具体给药途径而变化。例如，意欲口服给予人的制剂将通常包含如0.5mg-2g活性剂，与之混合的是适当和方便量的赋形剂，可占組合物总重量约5至约98%。单位剂型将通常包含约1mg至约500mg活性成分。关于^会药途径和剂量方案的更多信息，读者可参阅ComprehensiveMedicinalChemistry(CorwinHansch;ChairmanofEditorialBoard),PergamonPress1990第5巻25.3章。根据众所周知的医学原则，用于治疗或预防目的的式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的剂量大小将根据疾病性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径自然变化。在式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物用于治疗或预防目的时，通常其给药的日剂量范围在如每kg体重0.5mg-75mg，如果需要可分次给药。当用胃肠外途径给药时通常剂量较低。因此，例如对于静脉内给药，将通常用如每kg体重0.5mg-30mg的剂量范围。同样，对于吸入给药，将用如每kg体重0.5mg-25mg的剂量范围。但优选口服给药。本文所述GLK活性的提高可用作单一疗法或者与一种或多种其它物质和/或治疗组合用于治疗适应症。可通过同时、连续或单独给予个别治疗组分实现这样的联合治疗。同时治疗可采用单一片剂或为分开的片剂。例如在治疗糖尿病时，化学疗法可包括下列主要治疗范畴1)胰岛素和胰岛素类似物；2)促胰岛素分泌剂包括磺脲类(如格列本脲、格列吡溱)、膳食葡萄糖调节剂(如瑞格列奈、那格列奈)；3)改善肠降血糖素作用的药物(如二肽基肽酶IV抑制剂和GLP-1激动剂)；4)胰岛素致敏剂包括PPARy激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)以及综合PPARa和y活性的药物；5)调节肝葡萄糖平衡的药物(如二甲双胍、果糖1,6二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂)；6)减少葡萄糖从肠内吸收的药物(如阿卡波糖)；7)预防肾脏重吸收葡萄糖的药物(SGLT抑制剂)；8)治疗长期高血糖症并发症的药物(如醛糖还原酶抑制剂)；9)减肥药(如西布曲明和奥利司他)；10)抗血脂异常药，如HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类药物)；PPARa激动剂(氯贝特，如吉非罗齐)；胆酸螯合剂(消胆胺)；胆固醇吸收抑制剂(植物二氢睾酮，合成抑制剂)；胆酸吸收抑制剂(IBATi)和烟酸及类似物(烟酸和緩释制剂)；11)抗高血压药，如|3阻滞剂(如阿替洛尔、普萘洛尔)；ACE抑制剂(如赖诺普利)；钙拮抗剂(如硝苯地平)；血管紧张素受体拮抗剂(如坎地沙坦)、a拮抗剂和利尿剂(如呋塞米、千噻溱)；12)止血调节剂，如抗血^r药、纤溶激活剂和抗血小板剂；凝血酶拮抗剂；因子Xa抑制剂；因子VIIa抑制剂)；抗血小板剂(如阿司匹林、氯吡格雷)；抗凝剂(肝素和低分子量类似物、水蛭素)和华法令；13)拮抗高血糖素作用的药物；和14)抗炎剂，如非甾体抗炎药(如阿司匹林)和甾体抗炎剂(如可的松)。根据本发明另一方面，提供在下文列出的实施例中制备为终产物的个别化合物及其盐和前药。在以上其它药用组合物、方法、方法、用途和药物制备特征中，还提供本文描述的本发明化合物的备选和优选实施方案。本发明化合物或其盐可通过已知适用于制备此类化合物或结构相关化合物的任何方法制备。可用常规方法将官能团保护和脱保护。关于保护基团如氨基和羧酸保护基团(以及形成和最终脱保护方式)的实例，参阅T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",第2版，JohnWiley&Sons,NewYork,1991。本发明的又一特征是提供合成式(I)、(IA)、(IB)或(IC)化合物的方法。因此，根据本发明的又一方面，提供制备式(I)化合物的方法，包括方法a)-f)(其中除非另外限定否则变量如上文式(I)化合物的定义)(a)式(III)化合物与式(IV)化合物反应，其中X"是离去基团或有机金属试剂且《是羟基，或者X"是羟基且XS是离去基团或有机金属试剂，其中W如式(I)化合物的定义，或为其受保护版本；'(b)式(V)化合物与式(VI)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>(V)(VI)其中乂6是离去基团或有机金属试剂且X"是羟基，或者乂6是羟基且X是离去基团或有机金属试剂，其中W如式(I)化合物的定义，或为其受保护版本；或者(c)式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>(VII)(vra);其中XS是离去基团且乂9是有机金属试剂，或者乂8是离去基团且乂9是有机金属试剂；其中R^如式(I)化合物的定义或为其受保护版本；或者(d)式(IX)化合物与式(X)化合物反应并在一步或两步反应中环化；(IX)(X);其中X^是氢、羟基、卤素或其它离去基团，如-OR(其中-OR代表酯或活性酯)，其中W如式(I)化合物的定义或为其受保护版本；或者e)式(XI)化合物与式(XII)化合物反应并在一步反应中环化，(XI)卿；其中每个X"是离去基团，优选O-甲基或O-乙基类型，其中R1如式(I)化合物的定义或为其受保护版本；或者f)式(xm)化合物与式(xiv)化合物反应并在一步或两步反应中环化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>(XIV);其中X"和X"独立是卣素或其它离去基团，其中W如式(I)化合物的定义或为其受保护版本；然后如果需要i)将一种式(l)化合物转化为另一种式(i)化合物；ii)脱除任何保护基团；和/或iii)形成其盐或前药。方法a)-f)中合适的离去基团X'-X"是本领域已知用于这些反应类型的任何离去基团，如卣代、烷氧基、三氟甲磺酰基氧基、曱磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基或有机金属部分；或者可原位转化为离去基团(如氧基三苯基辚基团)的基团(如羟基)。式(in)-(xiv)化合物可市售获得，或者已为本领域所知，或者可用本领域已知如显示于附属实施例的方法制备。关于此类化合物制备方法的更多信息，我们参考我们的PCT公告WO03/000267、WO03/015774和WO03/000262及其中的参考文献。将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物的实例已为本领域技术人员熟知，包括官能团互换如水解、氢化、氢解、氧化或还原，和/或通过标准反应进一步官能化，如酰胺或金属催化的偶合或者亲核置换反应；上述反应的具体反应条件如下方法a和b)-醇类或酚类(或优选其阴离子形式)与合适的亲电子试剂的亲核取代反应已为本领域众所周知。例如，(i)任选用金属催化如钯(II)、4巴(0)、铜(II)或铜(I),任选用微波加热，在0-200。C范围的温度下，在合适的溶剂如二甲基曱酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)中，用适当的取代反应，如醇盐与芳基卣或三氟甲磺酸酯反应；或者(ii)任选用金属催化如钯(II)、钇(O)、铜(II)或铜(I)，任选用微波加热，在0-200°C范围的温度下，在合适的溶剂如二曱基曱酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基亚砜(DMSO)中，用适当的取代反应，如酚盐与烷基卣或三氟曱磺酸酯反应；或者方法c)-任选用微波加热或金属催化如钯(II)、钇(O)、铜(II)或铜(I)，在0-20(TC范围的温度下，在合适的溶剂如DMF、THF或甲苯中，使式(VII)和(VIII)化合物一起与碱如碳酸钠、碳酸钾或叔丁醇钾反应；方法d)-式(IX)化合物与式(X)化合物的反应可在一步或两步反应中进行，例如但不限于下列操作i)在极性溶剂如DMF或非极性溶剂如THF中与肽偶合剂如EDAC,任选与一种或多种碱如三乙胺、DIPEA或DMAP反应，接着任选用微波加热和酸催化，在10(TC-20(TC温度下环化；ii)任选用微波加热和酸催^i,在100。C-20(TC温度下，用酰基氯反应，接着环化；iii)用羧酸和偶合剂如羰基二咪唑(CDI)进行一步反应，接着任选用微波加热和酸催化，在100。C-200。C温度下环化；iv)在100。C-200。C温度下，用羧酸和酸性试剂如多磷酸(PPA)进行一步反应；v)任选用微波加热，在0。C-200。C温度下，在极性或非极性溶剂如DMF或乙腈中使合适的醛与二氨基杂环反应，接着用氧化剂如氧气或金属试剂如Fe(III)盐进行氧化；方法e)-任选用微波加热，在100。C-20(TC温度，优选在酸催化剂存在下，在极性或非极性溶剂中，式(XI)化合物与式(XII)化合物的反应可在一步反应中进行；方法f)-任选用微波加热，在0。C-200。C温度下，在极性或非极性溶剂中，式(xm)化合物与式(XIV)化合物的反应可在一步反应中进行；式(m)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、卿、(xni)和/或(xiv)的某些中间体^皮认为是新的，构成本发明的独立方面。在制备过程中，优选用保护基团保护分子内的官能团。保护基团可通过文献描述或者化学技术人员已知适合脱除该保护基团的任何便利方法脱除，选择的此类方法可有效脱除保护基团，同时对分子其它部分基团的千扰最小。为方便起见，下文给出保护基团的具体实例，其中"低级"表示其所应用的基团优选具有1-4个^灰原子。应理解这些实例不——详述。当下文给出脱除保护基团的具体方法实例时，同样不——详述。未具体提及的保护基团用途和脱保护方法当然在本发明的范围之内。羧基保护基团可以是成酯脂族或芳脂族醇或成酯硅烷醇(所述醇或硅烷醇优选含有1-20个碳原子)的残基。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基、叔丁基)；低级烷氧基低级烷基(如曱氧基曱基、乙氧基甲基、异丁氧基曱基)；低级脂族酰氧基低级烷基，(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基曱基、新戊酰氧基曱基)；低级烷氧基羰基氧基低级烷基(如1-曱氧基羰基氧基乙基、1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基低级烷基(如对曱氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基节基、二苯曱基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三曱基曱硅烷基和叔丁基二甲基曱硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基低级烷基(如三曱基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(如烯丙基和乙烯基乙基)。特别适合脱除羧基保护基团的方法包括如酸-、金属-或酶-催化的水解。羟基保护基团的实例包括甲基、叔丁基、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如苯甲酰基氧基羰基、对甲氧基千氧基羰基、邻硝基千氧基羰基、对硝基千氧基羰基)；三低级烷基/芳基甲硅烷基(如三曱基甲硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；四氢吡喃-2-基；芳基低级烷基(如千基)；和三芳基低级烷基(如三苯基甲基)。氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳烷基(如千基和取代的千基，如对甲氧基苄基、硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基，和三苯基曱基)；二-对茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级链烯基氧基羰基(如烯丙基氧基羰基)；芳基低级烷氧基羰基(如千氧基羰基、对甲氧基千氧基羰基、邻硝基千氧基羰基、对硝基千氧基羰基；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基曱硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)；亚苄基和取代的亚苄基。适合脱除羟基和氨基保护基团的方法包括，例如亲核置换、酸-、碱、金属-或酶-催化的水解，或者光解基团如邻硝基千氧基叛基，或用氟离子用于甲硅烷基。例如，羟基的曱醚保护基团可用碘化三甲基硅烷脱除。羟基的叔丁基醚保护基团可通过水解脱除，如用甲醇中的盐酸。'酰胺基保护基团的实例包括芳烷氧基曱基(如卡氧基甲基和取代的苄氧基甲基)；烷氧基曱基(如甲氧基甲基和三甲基曱硅烷基乙氧基曱基)；三烷基/芳基甲硅烷基(如三甲基曱硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)；三烷基/芳基曱硅烷基氧基甲基(如叔丁基二曱基甲硅烷基氧基甲基、叔丁基二苯基曱硅烷基氧基曱基)；4-烷氧基苯基(如4-甲氧基苯基)；2,4-二(烷氧基)苯基(如2,4-二曱氧基苯基)；4-烷氧基苄基(如4-甲氧基苄基)；2,4-二(烷氧基)千基(如2,4-二(甲氧基)苄基)；和链-l-烯基(如烯丙基、丁-l-烯基和取代的乙烯基如2-苯基乙歸基)。芳烷氧基甲基可通过酰胺基与适当的芳烷氧基曱基氯反应被引入酰胺基上，通过催化氢化脱除。烷氧基曱基、三烷基/芳基曱硅烷基和三烷基/甲硅烷基氧基甲基可通过酰胺与适当的氯化物反应:f支引入，用酸脱除；或者在含曱硅烷基基团的情况下，用氟离子。烷M苯基和烷氧基千基可通过用适当的卣化物芳基化或烷基化方便地引入，用奇异的硝酸铵氧化脱除。最后链-l-烯基可通过酰胺与适当的醛反应引入和用酸脱除。下列实施例用于举例说明，并非限制本申请的范围。每种示例化合物代表本发明的真体和独立方面。在下列非限制性实施例中，除非另有说明i)在真空中旋转蒸发进行蒸发，在过滤除去残留固体如干燥剂之后进4于方法纟喿作；(ii)在惰性气体如氩气或氮气下，在室温即18-25°C范围进行操作；(iii)给出的产率只用于举例说明，不一定是可获得的最大量；(iv)除非另有说明，否则用场强(质子)为300MHz(常用VarianGemini2000)或400MHz(常用BrukerAvanceDPX400)的核(常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术证实式(I)终产物的结构；用5尺测量质子磁共振化学位移值，峰多形性显示如下s,单峰；d，双峰；t,三峰；m，多峰；br，宽峰；q，四峰；quin,五峰；将DMSO称为NMR溶剂的任何参考都应指DMS0-d6;(v)通常不完全表征中间体，用薄层层析(TLC)、高效液相色谱(HPLC)、红外线(IR)或NMR分析评估纯度；和(vi)除非另有说明，否则层析纯化通常指硅胶快速柱层析。柱层析通常用预装石圭月交柱(4g-400g)^。RedisepTM(如购自PresearchLtd,Hitchin，Herts,UK)或Biotage(BiotageUKLtd,Hertford,Herts,UK)进行，用泵和分馏收集系统洗脱。(vii)质谱(MS)数据在LCMS系统上产生，其中HPLC组件通常包括Agilent1100或WatersAllianceHT(2790&2795)4义器，在PhemonenexGeminiCI85|iim,50x2mm4主(或类似物)上运行，用酸性洗脱剂(如用0-95%水/乙腈的梯度，具有5%的1%甲酸在50:50水:乙腈(v/v)混合物中；或用甲醇代替乙腈的相等溶剂系统)，或碱性洗脱剂(如用0-95%水/乙腈的梯度，具有5%的0.1%880Ammonia在乙腈混合物中)洗脱；MS组件通常包括WatersZQ光谱仪。产生电喷射(ESI)正和负基峰强度层析图以及220-300nm的UV总吸收层析图，给出m/z值；通常，只报道表明原始质量的离子，除非另有说明，否则举例的值是阳离子模式的(M+H)+和阴离子模式的(M-H)-;(viii)合适的微波反应器包括"Sm池Creator"、"CEMExplorer"、"BiotageInitiatorsixty"和"BiotageInitiatoreight"。(ix)在标准GilsonTMHPLC仪器上用150x21.2mmPhenomenexLuna10微米C18(2)100A柱进行制备HPLC分离，用Unipoint软件运行标准梯度洗脱法(5-95%乙腈梯度，7K作为共溶剂，0.2%三氟乙酸为改性剂，在95%乙腈保持2.5分钟进行12.5分钟梯度洗脱)。缩写CDI羰基二咪唑DCM二氯甲烷DIAD偶氮二甲酸二异丙酯DMA二甲基乙酰胺DMAP4-二甲基氨基吡啶EDACN-乙基-N'-(3-二甲基M丙基)-碳二亚胺EtOAc乙酸乙酯NMPN-曱基吡咯烷酮MgS04硫酸镁THF四氬p夫喃DMSO二曱基亚砜MeOH甲醇EtOH乙醇DMF二甲基曱酰胺MTBE曱基-叔丁基醚RT室温所有化合物名称都用电脑软件包如ACDNAME衍生。实施例1:2434苄氣基、-5-faSV2-甲氣基-l-甲基乙氧基l苯基卜3H-咪唑并W,5-b1吡啶在氩气和140-15(TC下，将N-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(千氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯曱酰胺在二甲苯(27mL)和水乙酸(9mL)混合物中的溶液搅拌4.5小时。蒸发溶剂得到固体(1g);将其层析(40g硅胶柱，用含0-4。/。MeOH的DCM梯度洗脱)，将得到的部分合并，从EtOAC中结晶，得到标题化合物(150mg)，为无色无定形固体。HNMR(300MHz，DMSO)51,20-1.30(m,3H)，3.29-3.32(m,10H),3.41-3.59(m,2H),4,64-4.77(m,1H)，5.13-5,24(m,2H)，6.67-6,78(m,1H)，7.18曙7.27(叫2H),7.28-7,44(m,8H),7.45-7.53(m'6H),7.82-8,12(m，1H),8.19-8.47(m，1H)，12.86-13.60(m,1H);m/2390(M+H)+,388(M-H)二必需的N-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯曱酰胺原料如下制备6将3-(苄氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯甲酸(3.16g,10mmol)和2,3二氨基p比咬(1.09g,10mmol)在DMF(20ml)中的搅拌溶液用EDAC(2.4g,12.5mmol)处理，将所得溶液搅拌2小时。加入水(100ml)，用EtOAc提取混合物2次；将合并的有机提耳又物用水洗涤2次，一次用饱和碳酸氢钠溶液，一次用盐水；将溶液干燥(MgS04)和蒸发，得到3g暗褐色油状物。将其层析(Biotage90g硅胶柱，用含0-5%MeOH的DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(1.33g)，为无色泡沫状物。NMR(300MHz,DMSO)S1.21(43H),3.28(s,3H),3,40-3.54(m，2H),4.62-4.75(m,1H),5.10-5.19(bv2H),5.64-5.81(m,2H),6.55-6.63(m,1H)，6.74-6.80(叫1H),7.09-7.16(m,1H),7.16-7.23(叫1H),7.26-7，54(m,6H)，7.80-7.88(m，1H)，9.57(s，1H);加/2408(M+H)+,406(M-Hy.必需的3-(苄M0-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯曱酸如下制备3-(苄氣基V5-羟基苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>在环境温度和氩气下，将碳酸钾(9mol)加入3,5-二羟基苯甲酸曱酯(5.95mol)在DMF(6L)中的搅拌溶液内，搅拌混悬液。用1小时向其内加入千基溴(8.42mo1)，轻樣"丈热，在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。谨慎地先后用氯化铵溶液(5L)和水(35L)猝灭反应。用二氯甲烷(lx3L和2x5L)提取水性混悬液。将合并的提取物用水(IOL)洗涤，千燥过夜(MgS04)。真空蒸发溶液，将粗产物分3批层析(快速柱，3x2kg硅胶，洗脱梯度为含10%二氯甲烷的己烷至净二氯曱烷至含50%乙酸乙酯的二氯甲烷)以清除原料。将粗洗脱液以175g的批量再层析(5kg正相硅胶，用含20%v/v乙酸乙酯的异己烷洗脱)，得到所需化合物(21%产率)。"*HNMR5(d6-DMSO):3.8(s，3H),5.1(s,2H)6.65(m,1H),7.0(m,1H),7.05(m,1H),7.3-7.5(m,5H),9.85(brs,1H)3-(苄氣基V5-fHS)-2-甲氧基-l-甲基乙Ml苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>向3-(苄氧基)-5-羟基苯曱酸曱酯(77.4mmol)的THF溶液内加入聚合物负载的三苯基膦(51.7g3mmol/g负荷，155mmol)和(R)-(-)-l画曱氧基-2-丙醇(102mmo1)。将搅拌的溶液用氩气覆盖，在冰浴中冷却。用10分钟通过注射器滴加偶氮二曱酸二异丙酯溶液(116mmo1)。将溶液搅拌20分钟和过滤，用THF(500ml)洗涤残留物。将滤液和洗涂液合并和蒸发，得到不需再纯化即可使用的所需化合物。!HNMRS(de-DMSO):3.26(s'3H),3,44(m,2H),3.82(s,3H)，4.63(m,1H)，5.14(s,2H),6.85(s，1H),7.05(s,1H)，7.11(s,1H),7.30-7.47(m,5H)HNMR谱还包含与小量双(l-甲基乙基)肼-l,2-二甲酸酯对应的信号。3-(苄氯泉V5-〖flSV2-甲絲-l-曱基乙絲l笨甲酸用2M氢氧化钠溶液(232mmol)处理3-(苄氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯甲酸甲酯(77.4mmol)在THF(232ml)和甲醇(232ml)混合物中的溶液，在环境温度下将反应混合物搅拌4小时。将所得溶液用水(250mL)稀释，真空除去大部分有机溶剂。将所得混悬液用乙醚(3x200mL)洗涤，弃去有机洗涤液。将所得水溶液用2M盐酸溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯(2x200mL)提取。将提取物合并，用盐水洗涤、干燥(MgS04)和蒸发，得到所需化合物(99%产率)。2H)，4.64(m,1H),5.15(s,2H),6.83(appt,1H)，7.06(s,1H),7.13(s,1H)，7.30-7,49(m,5H)，12.67(brs，1H).实施例2:843-f苄氧基V5-〖flSV2-甲氧基-l-曱基乙氧基l苯基卜9H-嘌呤H簡RS(dfi-DMSO):1.20(d,3H)，3.46(m,在Biotage"Initiator"TMMicrowave中，在200。C下将用冰乙酸(8滴，催化性)处理的N-(4-氨基嘧啶-5-基)-3-(千氧基)-5-[(lS)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]苯甲酰胺(400mg,1mmol)的丁腈(8ml)溶液加热2小时。冷却反应混合物，滤出所得沉淀物，先后用乙腈和乙醚洗涤并干燥，得到标题化合物(300mg),为无色固体。&廳R(400MHz,DMSO)51,23-1.31(m,3H)，3,46-3.58(m，2H)，4.74(dq,1H)，5.22(s,2H),6.81(s,1H),7.32-7.57(m,7H),8.91(s,1H),9.11(s，1H)，13.83(s，IH);w/k389(M-H)'.N-(4-氨基嘧啶-5-基)-3-(苄氧基)-5-1(18)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基苯甲酰胺从3-(千氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙錄]苯甲酸和4，5-二氨基嘧啶开始，通过基本类似于实施例l描述的方法，制备必需的N-(4-氨基嘧啶-5-基)-3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯曱酰胺原料，1.18-1.283H),3.40-3.55(m,2H),4.69(dt，1H),5.15(s,2H),5.74(d),6,70-6.90(m，3H),7.12-7.25(m'2H)，7.28-7.51(m,5H),8.14(s，1H),8.26(s,1H)，9.59(s,1H);m/z409(M+H)+407(M-H)-.实施例3:6-氯代-243-〖aSV2-曱氣基-l-曱基乙氧基l-5-〖4-(甲基磺酰基)笨fL&l苯基V3H-咪唑并f4,5-W吡啶HNMR(300MHz，DMSO)S将3-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯甲酸(190mg,0.5mmol)的丁腈(4ml)溶液用CDI(97mg,0.60mmol)处理并搅拌15分钟。加入2,3-二氨基-5-氯吡啶(72mg,0.5mmo1),在180°C微波(CEMDISCOVER300W^)中将反应混合物加热20分钟。将反应混合物层析纯化(40g硅胶柱，用含0-10%甲醇的EtOAc为梯度洗脱9分钟)得到标题化合物(91mg,37%),为粉红色固体。NMR(400MHz,DMSO)S1.30(3H,d),3.20(3H，s)，3.35(3H，s〉，3.49-3.61(2H，m)，4.66-4,77(1H，m),6.92(1H,s)，7.28(2H，d),7.56(1H，s),7.72(1H,s),7.95(2H，d),8.11(1H，s),8.36(1H,s)，13.62(1H，s),M/z:488,490(M+H)+.从适当的苯甲酸和二氨基杂环开始，通过实施例3描述的方法，制备下列化合物实施例4:8-P-[(lS)-2-甲IL^-l-甲基乙氧基I-5-[4-(曱基磺絲)苯M^苯基卜9H-嘌呤实施例5:2-{3-异丙氧基-5-(18)-1-甲基-2-苯基乙|1&1苯基}-311-咪唑并[4，5-bl吡啶实施例6:6-溴代-2-(3-[(lS)-2-甲狄-l-甲基乙氧基-5-l4-(甲基磺酰基)苯M^笨基卜3H-咪唑并[4,5-b吡啶实施例7:5-溴代-2-(3-[(lS)-2-甲狄-l-曱基乙氧基l-5-4-(甲基磺g)苯氧基j苯基卜lH-咪唑并[4，5-b吡嗪实施例8:2-(3-(苄氧基)-5-(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙錄l苯基)-5-溴代-lH-咪唑并[4，5-bj吡溱实施例号结构M/z4V、锻"N'HNMR(400MHz,DMSO)S1.31(3H,d),3.19(3H,s)'3.35(3H,s),3.49-3.61(2H,m),4.69-4.78(1H,m),6.91-6,95(1H，m),7.29(2H，d),7.55-7.58(1H,m),7.72-7,75瓶m),7.96讽d),8,90(1H,s),9.02(1H，s),13.70(m，s)455(M+H)+》o》K^N'HNMR(400MHz,DMSO)Sl.27-1.36(9H,m),2.88-2.97(1H,m),3.00-3.09(1H,m)，4.60-4.71(m，m),4.74-4.84(1H,m)，6.52(1H,s)，7.17-7,24(2H,边),7.26-7,33(4H,m)'7.35-7.43(2H,m),7.92(1H,d)，8.33(1H,d),12.90(1H,d)388(M+H)+60"^H蘭R(柳MHz，DMSO)S1.31(3H，d),3.20讽s)，3.35(3H，s),3.48-3.61(2H,m)，4.68-4.77(m，m),6.94(1H,s),7.28(2H，d),7.57(1H,s),7.73(1H,s),7.96(2H，d),8.27(1H,s),8,45(1H,s),13.71(1H，s)532，534(M+H)+7Br\""、b'HNMR(400MHz,DMSO)S1.30(d,3H),3,48-3.60(m'2H),4.74-4.84(m,1H),7.00-7.05(m，1H)'7.28-7.36(叫2H)，7.56(s，H),7.74(s,1H)，7.93-8.02(m,2H)，8.55(s,1H)，14,16(s,1H)531,533(M-H)-8Br雨R(400MHz,DMSO)S1.27(43H)，3.35(s，3H)'3.47-3.58(m,2H),4.69-4,79(m,1H)，5.22(s,2H),6.82-6.85(m,1H),7.32-7.56(m，7H)，8.54(s,1H)469，471(M+H)+注解实施例7和8:用2,3二氨基5-溴吡嗪制备这两种实施例需要微波加热2小时而不是15分钟；必需的2,3二氨基5-溴吡嗪可如下描述制备Bioorgamc&MedicinalChemistry7(1999)1059,NewImidazo[l,2-a]pyrazineDerivativeswithBronchodilatoryandCyclicNucleotidePhosphodiesteraseInhibitoryActivities(OlivierVitse，FlorenceLaurent,TristanM.Pocock,VeroniqueBenezech,LahcenZanik，KeithR.F.Elliott,GuySubra,KarinePortet,JacquesBompart,Jean-PierreChapat,RogerC.Small,AlainMichel和Pierre誦AntoineBonneta)。实施例4:必需的3-[(lS)-2-甲絲小甲基乙錄]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯曱酸原料如下制备3-羟基-5-inSV2-甲氧基-l-甲基乙絲l笨甲酸甲酯使3-(苄氧基)-5-[(1S)-2-甲-曱基乙氧基]苯甲酸甲酯(50.0g;0.152mmol)溶于THF:乙醇混合物(600ml)中，将烧瓶抽真空，用氮气吹扫(3次)。加入10%钯/石灰(5.0g)，将烧瓶再抽真空，最后用氢气吹扫。在环境温度下将反应混合物搅拌20小时直至完成。将反应混合物抽真空，用氮气吹扫(3次)。滤出催化剂，真空浓缩滤液，得到所需化合物(36.7g)，(d,3H),325(s，3H)，3.44(n]，2H),3.82(s，3H)，4.55(m，1H)，6.6(s,1H)，6.9(s,1H)，6.95(s，1H),9.8(s,1H).甲氣基-l-甲基乙氧基l-5-f4-f甲基磺酰基)苯氧基l苯甲酸甲酯在环境温度和环境大气下将3-羟基-5-[(lS)-2-曱氧基-(l-曱基乙基)氧基]苯甲酸曱酯(154mmol)、硼酸(U当量)、乙酸铜(II)(1.1当量)、三乙胺(5当量)和新鲜活化的4A分子筛(200g)在DCM(500ml)中的混悬液搅拌2天。过滤反应混合物，真空除去DCM,使残留油状物分HNMRS(d6-DMSO):1,2配在乙酸乙酯与l-2M盐酸之间。将乙酸乙酯层分离，用含水碳酸氬钠和盐水洗涤，干燥(MgS04)和蒸发，将残留物用硅胶层析(以20-60%乙酸乙西旨/异己烷为洗脱剂)得到所需酯(58%产率)，3H),3.26(s，3H),3.44(m,2H)，3.8(s，3H),4.65(m,1H),7.05(s,1H),7.11(s，1H),7,2(42H),7,3(s,1H)，7.9(42H)3-flS)-2-甲氣基-l-甲基乙氧基l-5-f4-f甲基磺酰基、苯氧基l笨甲丝将3-[(1S)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯曱酸曱酯(60.9mmol)的THF(400mlL)溶液用1M氢氧化钠溶液(125mmol)处理，在环境温度下将反应混合物搅拌13小时。真空除去大部分有机溶剂，将剩余溶液用水(150ml)稀释。将所得水溶液用1M枸橼酸溶液酸化至pH4，用乙酸乙酯(2xl00ml)提取。将提取物合并，用盐水洗涤，干燥(MgS04)和蒸发，得到所需化合物(83%产率)。NMRS(d6-DMSO):1.2(d,3H),3.2(s，3H),3.26(s，3H),3.44(m,2H),4.63(m，1H),7.05(s，1H),7,11(s,1H),7.22H)，7.3(s,1H)，7.9(d,2H).m/z479(M-Hy实施例5:必需的3-异丙氧基-5-[(IS)-l-甲基-2-苯基乙氧基苯甲酸原料如下制备3-异丙M-5-f(lSM-曱基-2-苯基乙氣基l苯甲酸甲酯将3-羟基-5-异丙氧基苯曱酸甲酯[CASNo.752242-26-5;WO2004/076420](5g,23.8mmol)、三苯基膦(9.35g,35.7mmol^p(2R)-l-苯基丙-2-醇(5ml,35.7mmol)在DCM(150ml)中的〗容液冷却至CTC,'HNMR5(d6-DMSO):1.2(d，3H),3.2(s,在该温度下搅拌30分钟。用20分钟滴加DIAD(7.02ml,35.7mmol),然后在O'C将反应溶液再搅拌30分钟，接着在环境温度下搅拌过夜。开始的苯酚仍存在，所以将溶液再冷却至0°C,加入额外的三苯基膦(4.7g,17.9mmol)和(2R)画l-苯基丙-2-醇(2.5ml,17.9mmol)，接着用20分钟加入DIAD(2.5ml,17.9mmol)。将反应物在0匸再搅拌30分钟，然后在环境温度下搅拌2小时。蒸发溶剂，将残留物用异己烷和乙醚混合物(200ml,9:1v/v)处理；滤出和废弃所得固体沉淀物，蒸发滤液。将残留物用硅胶层析，用含10%v/vEtOAc的异己烷洗脱，得到标题化合物(7.56g,97%),为金色油状物，!HNMR5(CDC13):1.3-1.4(m,9H)，2.8-2.9(dd,1H)，3,0-3.1(dd，1H),3.9(s,3H),4.5-4.7(m，2H),6.6(s,1H),7.1-7.4(m,7H),m/z329(M+H)+3-异丙絲-5-fIS)-I-甲基-2-笨基乙氣基l苯甲酸将3-异丙氧基-5-[(lS)-l-曱基-2-苯基乙氧基]苯甲酸甲酯(7.56g,23.05mmol)的曱醇(200ml)溶液用氢氧化钠水溶液(46.5ml1M,46.5mmol)处理，在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。将所得溶液用1M盐酸酸化，用EtOAc(3x150ml)提取。将合并的提取物干燥(MgS04)和蒸发，得到标题化合物(7.0g,97。/。)，为静置后结晶的油状物，!HNMRS(CDC13):1.3-1.4(m，9H),2.8-2.9(dd,1H)，3.05-3.15(dd,1H),4,5-4.7(tn,2H),6.6(s,1H),7.1-7.4(m,7H),m/z315(M+H)+实施例9:2-B-fflS)-2-甲lL^-l-甲基乙氣基l-5-4"甲基磺醋)苯Ml苯基V3H-咪唑并〖4,5-bl吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage98</formula>将3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯酚(IOOmg,0.33mmol)和4-氟苯基砜(64mg,0.37mmol)的NMP溶液用碳酸钾(U5mg,0.84mmol)处理，将所得混悬液在115。C加热过夜。将反应混合物倾入水中，用DCM提取；干燥(相分离柱)和高真空蒸发，得到褐色油状物。将其层析(Optix-10TM,12g硅胶柱，用含0-7%曱醇的DCM梯度洗脱)。产物^支NMP污染，所以使其吸收在二氯甲烷中，用水(x5)洗涤，通过分相器和真空浓缩。NMR表明仍有NMP存在，但量减少；将产物再用乙酸乙酯吸收和用水洗涤5次，将有机物用辟l酸镁干燥和真空浓缩，得到纯标题化合物(63mg)。MHz,CDC13)S1.38(d，1H)'3.10(s,3H),3.47(s,3H)'3.59(d,2H),4.70(dd,1H),6.88(s,1H)，7.21(m,3H),7.64(s,1H),7.79(s,1H)，7.91(d，2H),8.14(d,1H)，8.44(s,1H),14,43(s,1H);w/z454(M+H)+.必需的3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-S-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯酚原料如下制备将2-{3-(千氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例1,5.2g,13.4mmol)在MeOH和EtOAc混合物(500ml,l:l)中的溶液用氩气吹扫；加入催化剂(600mg10%钯木炭)，在氢气下将所得混悬液搅拌16小时。TLC表明全部原料都耗尽。将催化剂用玻璃纤维纸滤出，用更多1:1MeOH:EtOAc洗涤。将滤液和洗涤液蒸发，得到呈无色固体的标题化合物(4g)。HNMR(300MHz,DMSO)S1.25(d，3H),3.30(s，3H),3.42-3.56(m,2H),4.55-4.69(迈，IH)，6.43-6.49(:m，IH)，7.16-7.28(ra,3H),7邻-8.01(m,1H),S.26-8.34(m，1H),8.58-10.98(m,1H),11.99-13.96(m,1H);附/z300(M+H)+，298(M-HX.实施例10-18用基本类似于实施例9描述的方法制备下列化合物实施例10:2-{3-14-(氮杂环丁烷-1-基|^)-2-氟笨氡基1-5-1(18)-2-甲絲-1-甲基乙錄I苯基卜3H-咪唑并[4，5-b吡啶实施例11:3-氯代-4-{3-(311-咪唑并[4，5-1)1吡啶-2-基)-5-[(18)-2-甲M-l-甲基乙iL&l苯氧基)-N，N-二甲基苯甲酰胺实施例12:2-{3-[2-氟代-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯氧基-5-[(18)-2-曱甲基乙M^I苯基卜3H-咪唑并[4,5-b吡啶实施例13:2-(3-[2-氯代-4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基I-5-[(lS)-2-甲甲基乙錄]苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶实施例14:2-(3-[2-氟代-4-(曱基磺酰基)苯氣基I-5-(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙^1苯基}-311-咪唑并4，5-1)1吡啶实施例15:3-氟代-4-{3-(311-咪唑并14，5-1)1吡啶-2-基)-5-[(18)-2-甲甲基乙錄苯氧基卜N，N-二甲基苯甲酰胺实施例16:4-{3-(311-咪唑并[4，5-1)1吡咬-2-基)-5-[(18)-2-曱氡基-1-甲基乙Ml苯M^苄腈实施例17:2-(3-(3H-咪唑并14，5-b吡咬-2-基)-5-I(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙ll^苯M^千腈实施例18:2-{3-异丙氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}-311-咪唑并[4，5-b吡啶<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table>实施例18:该实施例用3-(3H-咪唑并[4，5-b吡咬-2-基)-5-异丙氧基苯酚，以丁腈为溶剂，在200。C微波(BiotageInitiatorEXP60TM)中制备，必需的原料如下制备34苄氡基V5-异丙絲苯曱酸甲酯向3-羟基-5-异丙氧基苯甲酸甲酯(参阅实施例5)(25g)的DMF(250ml)溶液内加入无水^灰酸钾(297mmol)和苄基溴(143mmol)。在60。C将混合物搅拌5小时，然后冷却至室温。真玄除去溶剂，使残留物分配在乙酸乙酯与水之间。将有机物合并，再用水、盐水洗涤，干燥(MgS04)和真空浓缩，得到不需再纯化即可使用的所需化合物(37g)，HNMR5(d6-DMSO):1.26(《6H),3.84(s，3H)，4.61-4.70(迈，1H)，5.12(s,2H),6.84(t,1H),7.05(t,1H),7,12-7.15(叫1H),7.31-7.37(m，1H)，7.40(t,2H),7.46(d,2H),向3-(苄氧基)-5-异丙氧基苯曱酸曱酯(37g)在THF:甲醇的1:1混合物(300ml)中的溶液内加入4M氢氧化钠溶液(150ml)。使混合物回流45分钟，真空除去有机物。将含水物用盐酸(2M)酸化至pH4，用乙酸乙酯提取。将有机物合并，用水和盐水洗涤，干燥(MgS04)和真空浓缩，得到所需化合物(33.45g),不需再纯化即可使用。6.80(t,1H),7.04(m,1H),7.12(m,1H),7.33(appt,1H),7.40(t,2H),7.46(42H),12,95(s，m).N-f2-氨臬吡啶-3-基V3"苄氣基V5-异丙氣基苯甲酰胺将3-(千氧基)-5-异丙氧基苯曱酸(10.0g,34.9mmol)在无水DMF(70ml)中的溶液连续用2,3-二氨基吡啶(4.96g,45.4mmol)、DMAP(6.40g,52.4mmol)和EDAC甲碘化物(15.57g，52.4mmol)处理。在环境温度下将褐色溶液搅拌过夜，然后浓缩成暗褐色油状物，将其用EtOAc稀释，连续用水(2x)和盐水洗涤，干燥(MgS04)和浓缩，得到褐色树胶状固体(18.36g)。使其溶于EtOAc中，用几滴己烷沉淀；让34苄氧基V5-异丙氧基苯甲酸H丽RS(d6-DMSO):1.26(d,6H),4.59-4.69(m，1H),5.15(s，2H),混合物静置过夜，将所得固体滤出，用己烷洗涤，得到呈浅褐色晶体的标题化合物(4.63g,35%)。(m,6H),4.70(quintet,1H),5.22(s,2H)，5.81(s,2H),6.62(dd，1H)，6.76(t，1H),7.16(s，1H),7.24(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.41(t，2H),7.47(d,2H),7.54(41H)，7.82-7.91(m,1H),9.62(s，1H);m/z378(M+H)+2-3"苄IL^V5-异丙^^苯基l-3H-咪唑并〖4,5-bl吡啶将N-(2-氨基吡啶-3-基)-3-(苄氧基)-5-异丙氧基苯曱酰胺(2.20g,5.83mmol)在丁腈(20ml)中的混悬液用7滴水乙酸处理，在200。C樣i波(BiotageInitiatorEXP6(FM)中将混合物加热2小时。将反应混合物冷却，在室温下静置过夜；将结晶物滤出，用冷丁腈洗涤和干燥，得到呈灰白色固体的标题化合物(1.88g,90%)。4.72(quintet,1H),5.25(s,2H)，6.67-6.75(m,1H),7.25(dd，1H)，7.35&1H)，7.43(t,3H),7.50(d,3H)，8.011H),8.35(d,1H),13.56(s,1H)，m/z360(M+H)+343H-咪唑并4,5-bl吡咬-2-基V5-异丙氧基苯酚将(2-[3-(千氧基)-5-异丙氧基苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(6.04g,16.8mmol)在EtOAc(300ml)和MeOH(300ml)中的溶液用10%4巴/碳(725mg)处理，在氢气下将所得混悬液剧烈搅拌过夜。滤出催化剂，用小量新鲜催化剂代替；然后在氢气下将混悬液搅拌整个周末。观察到溶液中出现产物，得到灰色混悬液。滤出固体，通过连续用甲醇、热乙酸乙酯和DMF匀浆化使产物与催化剂分离。将合并的滤液浓缩，得到呈浅黄色固体的标题化合物(842mg,19%)。HNMR(400MHz，DMSO)51.24-1.33HNMR(400丽z,DMSO)51.32(d,6H):'H丽R(400MHz，DMSO)5U9(s,6H)，4.65(—tet，1H),6.40-6.53(m,1H)'7.16-7.30(m，3H)，7.85-8.10(m，1H)，8.25-8.43(in,1H),9.50(s，1H),12.99國13.62(迈，1H),m/z270(M+H)+实施例19:343-(311-咪唑并『4.5-1)1吡啶-2-基、-5-^18)-2-甲|^-1-甲基乙^^1笨^jq-N,N-二甲基苯甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>将3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙総]苯酚(参阅实施例9)(100mg,0.33mmol)和3-械代-N，N-二甲基苯甲酰胺(184mg,0.67mmol)在DMA(3ml)中的溶液用,友酸铯(272mg,0.84mmol)和溴化三(三苯基膦)合铜(I)(102mg,0.26mmol)[SyntheticCommunications,31(18),2865-2879(2001)]处理，将所得混悬液在150°CBiotage"Initiator"TM微波中加热2小时。真空浓缩粗制的反应混合物，使残留物分配在乙酸乙酯和水之间。将有机层用水(x"和盐水(x2)洗涤，干燥(MgS04)和蒸发。用制备HPLC纯化粗产物，得到标题化合物。(400MHz，CDC13)S8.78(s,lH),8.38(d^1H)，7.62(s,1H),7.52(m，2H)，7.23(s,lH),7.19(d,1H)，7.14(s，1H),7.12(s,1H)，6.79(s,1H),4,77(m,1H),3.67(m,2H),3.47(s，3H)，3.21(s，3H)，3.11(s,3H)，1.36(d,3H);m/z:447(M+H)+.实施例20:2-r3-『aS)-2-曱氧基-l-甲基乙絲l-5-f3-f曱基亚磺酰基)苯lL^1苯基l-3H-咪唑并4,5-bl吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage104</formula>从l-溴代-3-(甲基亚磺酰基)苯开始，通过基本类似于实施例19描述的方法制备标题化合物；m/z:438(M+H)+。实施例21-28从3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯酚(参阅实施例9)和适当的卡基卣或烷基卣开始，通过基本类似于WO2004/016611[Johansson,Henrik;Lawitz,Karolina;Nikitidis,Grigorios;Sjoe，Peter;Storm,Peter;PreparationofimidazopyridinesasItkkinaseinhibitorsforuseagainstasthmaandallergicrhinitis]实施例41-45第59-60页描述的烷基化方法制备下列实施例实施例21:4-((3-(3H-咪唑并[4,5-bl吡咬-2-基)-5-(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙M^苯絲)甲基)节腈实施例22:2-((3-(3H-咪唑并[4，5-b吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙^苯絲}甲基)节腈实施例23:2-P-[(3-甲lL^爷基)錄I-5-(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙I苯基卜3H-咪唑并[4，5-W吡啶实施例24:2-(3-[(2-氟苄基)狄-5-[(lS)-2-甲絲-l-甲基乙猛苯基)-3H-咪唑并[4,5-b吡啶实施例25:2-(3-l(lS)-2-甲緣-l-甲基乙猛]-5-U4-(甲基磺酰基)苄基I^^苯基)-3H-咪唑并[4,5-bl吡啶实施例26:4-((3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡梵-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-1-甲基乙錄1苯狄)甲基)-N，N-二曱基苯曱酰胺<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table>实施例27:f2SV24343H-咪唑并W,5-bl吡咬-2-基)-5-f4"曱基磺酰基)苯Ml苯氧基〗丙-l-醇<formula>formulaseeoriginaldocumentpage107</formula>在室温和氩气下，将2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例3;100mg，0.22mmol)在无水乙腈(2mL)中的溶液用碘化三甲基硅烷(2.2ml,11mmol)处理，搅拌24小时。将反应混合物倾至甲醇上猝灭，然后真空浓缩所得混合物。将残留物用快速柱层析纯化(CombiFlashCompanion用含0-10。/。甲醇的DCM洗脱)。将产物用制备HPLC再层析，得到澄清油状标题产物(62mg,64%产率)。MHz,DMSO)S8.44(d,lH),8.17(d,lH),7.98(d,2H)，7.75(s,lH),7.56(s,lH),7.37(d，lH),7.32(dt,2H)，7.00(s，1H),4.62(m,1H),3.57(dd'2H),3.27(s,3H),1.28(d，3H),LCMS:m/z:440(M+H)+,实施例28:f2S)-243-f6-溴代-3H-咪唑并(4.5-bl吡啶-2-基VS-4-(甲基磺酰基、笨氧基l笨絲l丙-l-酵<formula>formulaseeoriginaldocumentpage108</formula>从6-溴代-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙絲I-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(实施例6)开始，通过基本类似于实施例27描述的方法制备标题化合物，1HNMR(400MHz，DMSO)S1.28(d，3H)，3.23(s，3H),3.50-3.64(m，2H)，4,55-4.65(m,1H)，6.92-6.96(n]，1H)，7.31(dd，2H),7.52(s,1H),7.74(s，1H),7,97(dd，2H),8.29(s，1H)，8.41-8.46(m,1H),m/z:516,518(M-H)-,观察到Br同位素图。在100。C-200。C温度下，在溶剂如乙腈、丁腈、DMF、DMA或NMP中，用BiotageInitiatorSixtyMicrowave加热器加热15分钟-2小时，根据实施例3的方法制备下列实施例。<table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage109</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table>(1)这些实施例用中间体3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-((lS)-2-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)-l-甲基乙氧基)苯曱酸制备；在反应条件下热脱除甲硅烷基保护基团。实施例29:2-{3-[(18)-2-甲狄-1-甲基乙緣]-5-[(18)-1-甲基画2-苯基乙Ml苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶实施例30:2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基l-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-5-曱基-3H-咪唑并[4，5-bl吡啶实施例31:2-(3-l(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙狄]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶实施例32:2-(3-[(lS)-2-叔丁狄-l-甲基乙氧基j-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-bl吡啶实施例33:2-(3-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-6-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶实施例34:2-{3-(卡^0-5-[(18)-2-甲氧基-1-甲基乙錄]苯基}画5-曱基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶实施例35:(2S)-2-[3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧基]-5-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯絲]丙-l-醇实施例36:(28)-2-[3-[4-(氮杂环丁烷-1-基絲)-2-氟苯錄]-5-(6-氯代-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-l-醇实施例37:8-(3-{[2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)嘧啶-5-基]氧基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙錄]苯基)-9H-嘌呤实施例38:5-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}N，N-二甲基嘧咬-2-曱酰胺实施例39:5-[3-[(lS)-2-甲狄-l-甲基乙絲]-5-(9H-噤呤-8-基)苯氡基卜N，N-二甲基嘧吱-2-曱酰胺实施例40:6-氯代-2-{3-[2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基1-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4，5-W吡啶实施例41:6-氟代-2-(3-[(lS)-2-甲錄-l-甲基乙絲l-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基I苯基)-3H-咪唑并[4，5-bj吡啶实施例42:2-{3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡,-2-基1氧基)-5-(3S)-四氢呋喃-3-基M苯基卜lH-咪唑并4，5-bl吡啶实施例43:8-{3-{5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡溱-2-基氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基H&l苯基卜9H-噤呤实施例44:8-{3-{16-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基1氧基卜5-[(3S)-四氢呋喃-3-基錄苯基)-9H-嘌呤2,3-二氨基-5-甲基吡啶的制备描述于Cai,SuiXiong等，JournalofMedicinalChemistry(1997),40(22),3679-3686。2,3-二氨基-6-甲基吡啶的制备描迷于Keenan,RichardM.等，Bioorganic&MedicinalChemistryLetters(1998),8(22),3171-3176。2>二氨基-5-氟吡啶的制备描述于PCTInt.Appl.(2004),WO2004092166A2。实施例29必需的3(3)-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-5(8)-(1-苯基丙-2-基氧基)苯曱酸甲酯如下制备3(SWl-甲駄丙-2-基t^V5fSWl-笨基丙-2-基絲)苯甲酸甲酯在氩气下用冰浴冷却(S)3-羟基-5-(1-甲氧基丙-2-基氧基)苯曱酸曱酯(7.2g,30mmol)、三苯基膦(11.8g,45mmol)和(R)l-苯基丙-2曙醇(6.2ml,45mmol)的THF溶液，滴加DEAD的甲苯溶液(20ml40%溶液，45mmol)处理，保持反应温度低于10°C。搅拌几小时后，让其温热至环境温度，蒸发溶液，使残留物吸收在己烷/乙酸乙酯混合物(80ml，1:1)中。让其静置过夜，过滤除去沉淀物(大部分三苯基膦氧化物)。将残留物蒸发和层析(200g硅胶柱，用含5-1乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)，得到无色油状标题化合物(9g)。'HNMR(400MHz,DMSO)S1.20(m,6H)，2.8-3.0(m,2H)，3.25(s，3H)[NB,该信号直接叠加在HOD引起的信号上，3.4—3.5(m，2H),3.8(s,3H),4.55—4,65(m,1H),4,7—4.8(m>1H),6,85(s,1H),7.0(s,2H),7.2(m,1H)，7.3(m,4H).必需的3(S)-(l-曱氧基丙-2-基氧基)-5(S)-(l-苯基丙-2-基氧基)苯曱酸如下制备3(SW1-甲氧基丙-2-基H&)-5(SWl-苯基丙-2-基絲、苯甲酸将3(S)-(1-甲氧基丙-2-基氧基)-5(5)-(1-苯基丙-2-基氧基)苯甲酸甲酯(7.7g，21.5mmol)在甲醇/THF(100ml1:1混合物)中的溶液用氢氧化钠(2.15g，53.75mmol)水溶液处理，在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。用轻微过量的1M盐酸处理所得溶液，真空除去大部分有机溶剂；将水性残留物用乙酸乙酯提取2次。将合并的提取物用水洗涤2次，用盐水洗涤l次，干燥(MgS04)和蒸发，得到标题化合物，7.3g,2H),3.8(s,3H),4.55—4.7(m,1H),4.7-4.8(m,1H),6.85(s,1H),7.0(s，2H),7.2(ru,1H),7.3(m，4H),m/z343(M-H)-,345(M+H)+,必需的3-羟基-5-[(2S)l-曱氧基丙-2-基氧基]苯甲酸甲酯原料的制备描述于WO2005121110和WO2005080359。用于实施例30和31的中间体酸如实施例4描迷。用于实施例32和33的中间体酸(3-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]_5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯甲酸)如下制备H薩R(400MHz，DMSO)S1.20(m,6H),2.8—3.0(m,2H),3.4(m:3-氟代-5-H-甲磺酰基-苯f^)-苄腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage115</formula>将3,5-二氟苄腈(23.23mmol;3.23g)加入100ml圆底烧瓶内，接着加入无水碳酸钾(17.42mmol,2.43g)，向其内加入特干的(extradrv)NMP(15.5ml)和特干的DMF(2ml)。将温度升高至130°C，搅拌溶液，溶液呈浅黄色，加热反应混合物之后，变成暗褐色。用l小时通过注射泵将溶于NMP(2.5ml)的4-甲磺酰基苯酚(11.61mmol;2.00g)加入3,5-二氟千腈内，在130。C将混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至60°C，加入曱苯(20ml),接着加入水(20ml)。两层分离，将水/NMP/DMF层用甲苯(20ml)再提取。将合并的曱苯提取物于水(3x20ml)洗涤，保证除去全部DMF和NMP。然后用4小时将有机层从6(TC冷却至20°C,过滤离析杂质，将甲苯滤液蒸馏至低体积。10ml),在5(TC加热残留白色浆料，加入异己烷(40ml),用4小时将温度降低至20。C。以良好产率过滤离析产物(2.81g,82.7%)，力NMR(400MHz,CDC13)d3.09(s，3H),7.04(d,1H),7.13(s,1H),7.20(m,3H),8.00(d,2H)。3-flSV2-叔丁氧基-l-曱基乙総l-5-4-曱基磺酰基)苯fL^l辛腈将氢化钠(32.96mmol;1.32g)装入三颈圆底烧瓶(100ml，带冷凝器隔膜温度计和磁性跟随器)内。烧瓶是惰性的(真空/N2吹扫)，装入无水NMP(830.4mmol;80ml)。向所得混悬液内加入0.2ml等份的(S)-l-叔丁氧基-2-丙醇(30.21mmol;4.57ml;3.99g)以控制H2放出。产生相当多泡沫，观察到温度升高2。C，将反应混合物冷却至14°C,然后緩慢温热恢复至室温。一旦停止放出气体，即一次加入3-氟代-5-(4-甲磺酰基-苯氧基)-千腈(27.46mmol;8.0g)。将反应混合物加热至70°C3小时。将反应物冷却至室温，先后加入甲苯(240ml)和水(240ml)。在室温下将内容物搅拌30分钟，然后转移至分液漏斗内。两层分离，将水层用甲苯(240ml)再提取。将有机提取物合并，用氢氧化钠(160mmol;160ml)洗涤1次，然后用水(4x160ml)洗涤4次。真空除去曱苯，剩下緩慢固化的油状物(9.20g;83.02%产率)，'HNMR(400MHz,DMSO-de)7,92(d,2H)7.33(s，1H)7.23(d，2H)7.19(s，1H)7,07(t,1H)4.62(m，1H)3.44(m,2H)3.19(s,3H)(f)1.21(d,3H)1,07(s，9H)3-(QSV2-叔丁氣基-l-曱基乙氧基l-5-〖4-f甲基磺酰基)笨氣基l苯曱酸使3-[(lS)-2-叔丁氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]千腈(23.69画ol;9.56g)溶于乙醇(1.64mol;95.60ml)中，转移至250ml圆底烧瓶内，将残留固体洗入装有乙醇(85.88mmol;5.00ml)的圆底烧瓶内。加入水(6.25ml)和氢氧化钠(l18.46mmol;6.30mL),使反应物加热回流18小时。真空除去乙醇。使残留的黄色混悬液再溶于MTBE(162.52mL)和水(162.52mL)中。两层分离，废弃MTBE层，用2MHC1(100ml)酸化水层。将水层用MTBE(162.52ml)提取2次。将有机提取物合并，用硫酸镁干燥，真空除去MTBE,得到7.0g标题产物(69.93%产率)，7.21(42H)7.10(s,1H)7.00(t,1H)4,53(m，1H)3.42(m，2H)3.19(s,3H)1.22(d，3H)1.09(s,9H)实施例34需要的酸描述于实施例1。HNMR(400MHz,DMSOdg)7.92(d,2H)7.32(s，1H)实施例35和36需要的酸原料{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基氣基)-2-氟苯氧基]-5-((lS)-2-([叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基)-l-甲基乙氧基)苯曱酸}如WO2005/121110实施例8的描述制备。实施例37需要的酸原料(S)3-(2-氮杂环丁烷-l-基羰基嘧啶-5-基)氧基-5-(l-甲氧基丙-2-基氧基)苯甲酸如下制备5-溴嘧啶-2-曱酸在6(TC将5-溴嘧啶-2-腈(5.74g,31.20mmol)和氪氧化钠(3.75g,93.59mmol)在水(100ml)中的混合物加热1小时。然后用1MHC1酸化反应混合物，真空减少水体积。将残留物用90:10DCM:MeOH提取，蒸发提取物，得到黄色固体。将其用乙酸乙酯研磨，滤出所得黄色固体，用更多乙酸乙酯充分洗涤。将滤液干燥(MgS04)、过滤，与固体合并，真空除去溶剂，得到呈黄色固体的5-溴嘧啶-2-甲酸4.72g，HNMR(400MHz,DMSO-d6)S9.18(s,2H),13.76(s,1H);波谱还显示由未鉴定的杂质引起的信号，约10moP/0。2-(氮杂环丁烷-l-基羰基V5-溴嘧啶将草酰氯(0.9ml,10mmol)滴加入5-溴嘧啶-2-甲酸(1.7g，8.4mmol)在DCM(15ml)中的搅拌混悬液内。加入DMF(2滴)，可见一些泡沫。在环境温度下将黄色混悬液搅拌1小时，然后浓缩成黑色油状物，使其再溶于DCM(20ml)中。緩慢加入盐酸氮杂环丁烷(862mg,9.2mmol)和三乙胺(2.6ml，18.4mmol)的DCM(IOml)溶液，在环境温度下将所得黑色反应混合物搅拌过夜。将反应混合物浓缩成黑色油状物(5g);使其再溶于DCM中，过滤和层析纯化(120g珪胶柱，用含0-20%曱醇的乙酸乙酯梯度洗脱)得到标题产物(1.02&50%产率)，&NMR(400MHz,DMSO-d6)S2.33(quintet,2H),4.14(t，2H),4.44(t,2H),9.17(s,2H),m/z241和243(M+H)+。W3-H2-f氮杂环丁烷-l-基羰基、嘧啶-5-基l氧基V5-l(lSV2-曱氧基-l-甲基乙m苯甲酸在200。C微波炉中，将2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-溴嘧啶(870mg,3.6mmol)、3-羟基-5-[(2S)l-曱氧基丙-2-基氧基]苯曱酸甲酉旨(按WO2005121110和WO2005080359的描述制备-参阅实施例29)(863mg，3.6讓ol，1eq)、碳酸铯(2.9g,9.0mmol)和溴化三(三苯基膦)合铜(l)(l.Og,1.08mmol)在DMA(20ml)中的混合物加热2小时。粗反应混合物的LCMS分析显示该产物的曱酯已经原位水解。将反应混合物用乙酸乙酯和水稀释，各层分离，用乙酸乙酯洗涤含水部分3次。然后将含水部分用2MHC1酸化，用乙酸乙酯提取3次。将合并的有机洗涤液用盐水洗涤，干燥(MgS04)和浓缩，得到黄色油状的标题产物(1.02g,73%)，DMSO-d6)51.23(d,3H),2.27(quintet,2H)，3.30〔s,3H)，3,43-3.52(m，2H),4.09(t,2H),442(t,2H),4.71(sextet,1H),7.12(s，1H),7.21(s，1H),7.33(s，1H)，8.72(s，2H),13.03(s，1H)，m/z388(M+H)+.实施例38和39必需的3-[2-(二甲基氨基甲酰基)嘧啶-5-基]氧基-5-(1-曱氧基丙-2-基氧基)苯曱酸如下制备5-澳代-N,N-二甲基嘧咬-2-曱酰胺HNMR(400MHz，这用二甲胺代替氮杂环丁烷，通过基本类似于对2-(氮杂环丁烷-l-基，M0-5-溴嘧啶(上文)的方法制备，HNMR(400MHz,DMSO-dfi)52.80(s,3H),3.01(s,3H),9.10(s,2H),m/z230/232(M+H)+。3-G2-K二甲基氨基)羰基1嘧啶-5-基1氧基)-5-^18)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基l苯甲酸这用5-溴代-N,N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺代替2-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-5-溴嘧啶，通过基本类似于对3-{[2-(氮杂环丁烷小基羰基)嘧啶-5-基]氧基}-5-[(13)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯甲酸(上文)的方法制备，3H),3.03(s,3H),3,29(s,3H),3.43-3,53(m,2H),4.67國4.75(m,1H)，7.12(t，1H),7.22(dd，1H),7.33(dd,1H),8.71(s,2H),12.97(s，1H),m/z376(M+H)+.实施例40必需的3-(2-氟代-4-甲基磺酰基-苯氣基)-5-(l-曱氧基丙-2-基氧基)苯甲酸如下制备342-氟代-4-甲基磺酰基-苯氧基)-5-K2S)l-甲氣基丙-2-基氧基l苯甲酸用基本类似于实施例4描述的方法，水解3-(2-氟代-4-甲基磧酰基-苯氧基)-5-[(2S)l-曱氧基丙-2-基氧基]苯曱酸曱酯，得到3-(2-氟代_4-曱基磺酰基-苯氧基)-5-[(2S)1-甲氧基丙-2-基氧基]苯甲酸，HNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.23(d,3H),2.84(s,'H鹿R(400MHz,DMSO-d6)S1.23(d,3H),3，29(s，3H),3.31(s，3H)，3.43-3,53(叫2H)，4,66-4.77(m,1H)，7.08(d，2H)，7,28-7,41(m，2H)，7.78(d，1H)，8.01(41H),13.60(s,1H),m/z397(M-町.从1,2-二氟代-4-甲基磺酰基-苯(市售获得)和3-羟基-5-[(2S)1-曱氧基丙-2-基氧基]苯曱酸甲酯(参阅实施例4)开始，通过基本类似于实施例4的方法，制备必需的3-(2-氟代-4-甲基磺酰基-苯氡基)-5-[(2S)l-甲氧基丙-2-基氧基]苯曱酸甲酯，(400MHz,DMSO-d6)51.2(d,3H)，3.3(s，3H),3.3(s,3H),3,4-3.5(m，2H)，3.85(s，3H),4.7-4.8(m,1H),7.05—7.15(m,2H),7.3-7,4(m,2H),7.75—7.85(m,1H),8.0一8.1(m,1H)(波谱还显示由乙酸乙酯和未反应的二氟原料引起的信号)；m/z435(M+Na)+。实施例42和43必需的3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-[。S)-四氢呋喃-3-基氧基)苯甲酸原料如下制备3+茉臬甲臬、m-5-旧SV四氢呋喃-3-基a^l苯甲酸甲酯将3-羟基-5-{[苯基甲基]氧基}苯甲酸甲酯(18.8g,72.75mmol)、4-甲基苯磺酸(3R)-四氢呋喃-S-基酯(按实施例1所述制备)(18.5g,76.4mmol)和碳酸钾(20.08g,145.5mmol)在丁腈(250ml)中的混合物加热至130°C3小时。真空除去溶剂，加入乙酸乙酯。将有机物用水(40ml)、0.5M氢氧化钠溶液(40ml)、盐水(40ml)洗涤，干燥(MgS04)、过滤和真空除去溶剂。将残留物用硅胶层析，用0-S。/。曱醇/DCM梯度洗脱，得到无色油状的所需化合物(20.1g)，HNMR'HNMRS(CDC13):2.08-2.26(m,2H):3.78-4.01(m,4H)，3.90(s,3H)，4.92-4.96(m,1H)，5.08(s，2H)，6.69(t,1H),7.15(t,1H),7.29(t,1H),7,34-7.44(m,5H);m/z327(M+H)+.3-羟基-5-K3SV四氢呋喃-3-基氧基笨甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>使3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯曱酸甲酯(25.0g,76.2mmol)溶于THF(150ml)和乙醇(150ml)中。加入10%钇/碳(30mg)，将混合物置于氢气气氛下，在室温下搅拌直至反应完成。用硅藻土过滤除去催化剂，将滤液真空浓缩，得到静置后结晶的橙色油状物。将固体滤出，用乙醚洗涤，得到呈白色固体的所需产物(13.75g)，(3H，s),3.9-3.95(2H,m),3.97-4,05(2H,m)，4.95(1H，s)，5.6(1),6.6(1H,t),7.1(1H,t)，7.13(lH,t);;n/z237(M+H)+3-n5-f氮杂环丁烷-l-基羰基、吡嗪-2-基l氣基卜5-(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸曱酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage121</formula>在120。C将3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(2.5g,10.5mmol)、碳酸钾(2.9g，21.0mmol)和2-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-5-氯吡漆(2.48g,12.6mmol)在DMA(25ml)中的溶液加热2小时。将溶液用乙酸乙酯(150ml)稀释，用水(3x50ml)、盐水(20ml)洗涤，干燥(MgS04)、过滤和真空除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用0-50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，得到无色油状的所需化合物(2.8g)，HNMRS(CDC13):2.1-2.3(2H,m)，3,9力NMR5(CDCb):2.13-2.29(m,2H),2.34-2.41(m,2H),3.88-4,04(m'4H),3.90(s，3H),4.25(t,2H),4.68(t,2H),4.96-5.00(m,1H)，6.91(t,1H),7.43(d,2H),8.32(d,1H),8,85(d，1H);w/z386(M+H)+,384(M-町34f5-f氮杂环丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基l氣基V5-K3S)-四氢呋喃-3-基氧基1苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>使3-([5-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡嗪-2-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(7.02mmol)溶于THF(50ml)中，先后加入1N氢氧化钠(7.0ml)和水(50ml)，在室温下将所得溶液搅拌4小时。真空除去有机物，将水溶液过滤和用乙酸乙酯(30ml)提取。将水层用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯(3x50ml)提取，将有机提取物用水(10ml)、盐水(10ml)洗涤，蒸发至干，得到无色泡沫状所需物质(2.33g)，NMR5(CDC13):2.14-2.30(m，2H),2,34-2,42(m,2H)，3.S9-3.94(m,2H),3.97-4.02(m,2H),4.28(t,2H)，4.69(t，2H),4.97-5.00(m，1H),6.94(t，1H),7.48(t,2H)，8.34(A1H)，8.85(d,1H);m/z386(M+H)+，384(M-H)-必需的2-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-5-氯吡嗪可如下制备5-氯吡嗪-2-甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage122</formula>向5-氯吡溱-2-曱酸曱酯(120mg，0.70mmol)在乙腈(2ml)和DMF(1ml)混合物中的溶液内加入氯化锂(295mg,6.95mmol)。在Smith微波发生器中将混悬液加热至160°C5分钟，然后用水(10ml)稀释反应物。加入饱和碳酸氬钠溶液(20ml)，用乙酸乙酯(30ml)提取水层2次。废弃合并的有机物，用1N盐酸使水层酸化至pH4。将水相用乙酸乙酯(20ml)提取两次，将合并的有机物用水(2x20mL)和盐水(lOml)洗涤，干燥(MgS04)。除去挥发物，得到呈无色固体的标题化合物(68mg),}HNMR5(CDC13):7.20(1H,brs)，8.72(1H,s),9.21-9.21(1H,m);m/z157(M-H)+。2-(氮杂环丁烷-l-基MV5-氯吡嗪将草酰氯(1.55ml,17.48mmol)和DMF(2滴)先后加入5-氯吡,-2-曱酸(2.31g,14.57mmol)在DCM(40ml)中的混合物内。在室温下将反应物搅拌2小时，然后真空除去挥发物。将残留物吸收在DCM(40ml)中，加入氮杂环丁烷(1.08rn^，16.03mmol)和三乙胺(4.46ml,32.06mmol)。在室温下将混合物搅拌72小时。真空除去挥发物，将乙酸乙酯(100ml)加入残留物中。将有机物用水(100ml)、枸橼酸(50ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgS04)和过滤，真空除去溶剂，得到黄色固体。将残留物用硅胶层析，用50-100%乙酸乙酉旨/异己烷梯度洗脱，得到呈黄色固体的所需化合物(2.38g)，'HNMR5(CDC13):2.35-2.42(2H,m),4.26(2H,t),4.67(2H,t),8.52(1H，d),9.09(1H,d);m/z198(M+H)+。实施例44必需的3-{[6-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡啶-3-基]氧基}-5-[(35>四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸原料如下制备34『64氮杂环丁烷-l-基羰基〗吡啶-3-基l氧基讣5-K3SV四氢呋喃-3-基総l苯曱酸在160。C微波装置中，将3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯(500mg,2.10mmo1)、2-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶(605mg:2.52腿ol)、碘化铜(1)(399mg,2.10mmol)和2,2,6,6四甲基3,5庚二酮(1.8mL,8.40mmol,4.0eq)和碳酸铯(2.05g，6.30議ol)在l-曱基國2隱吡咯烷酮(16mL)中的混合物搅拌加热8小时。LCMS表明水解产物的存在，剩余少量原料。将反应混合物用celite过滤，用DCM和甲醇洗涤，真空浓缩滤液和洗涤液。将残留物用水吸收，用乙酸乙酯(3x30mL)洗涤；然后将水相用1NHC1酸化，用乙酸乙酯(3x40mL)提取。将有机相用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgS04)和真空浓缩，得到褐色残留物。将其用硅胶层析，用0-10。/。甲醇/DCM洗脱，得到褐色油状标题化合物(330mg,41。/t))。m/z385(M+H)+，室温1.78分钟。必需的3-羟基-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸甲酯是实施例42和43的中间体，如上描述。必需的2-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-5-溴吡啶描述于WO2005014571。从适当的甲基醚(SM二原料)开始，通过基本类似于实施例27描述的方法制备下列化合物实施例号结构NMRM/z45SM=实施例3入。、JHNMR(400MHz,DMSO-d6)51.28(43H)，3.23(s,3H),3.64(s,2H)，4.60(q，1H),6.94(t,1H),7.31(d42H),7.52(t,1H),7.72(t,1H)，7.97(dd,2H),8.18(d,1H),8.38(d,1H)474(M+H)+46SM-实施例邓，普h^人人'H丽R(400MHz，CDC13)51.57(41H)，3.08(s,3H),3.30(s，3H),4.06(叫2H)，4.93(m,1H),6.99(s,1H)，7.37(d,2H),7.50(d，1H),7.69(s,1H)，7.83(s,1H),8.13(d,2H),8.53(d,9H)454(M+H)+48SM=实施例86、niTr。'HNMR(400MHz,DMSO-d<)S1.28(3H,d),2.21(3H,s),2.33(4H，s),3.18(3H,d)，3.25(0H,s)，3.35-3.63(2H,m),4.06(1H,q),4.58(1H,q)'4.89(1H,t),6.81(1H,s),7.14-7.17(2H,m),7.23-7.27(1H,m),7.45-7.49(3H,m),7.67(m,s),8.02(1H,s),8.35(1H,s)488(M+H)+49SM-实施例恥Cl。T^巧。HNMR(400MHz,DMSO-d6)S1.19(d'3H),3.21(s,3H),3.42-3.55(m,2H),4.52(sextet,1H)，4.79(s,1H),6.85(s,1H),7.35(t,1H),7.39(s,1H)，7.62(s，1H),7.72(d,1H)，7.92-7.97(取1H),8.09(s,1H),8.28(41H),13.70(s,1H)492(M+H)+<table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>436实施例45:(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并4，5-b]吡夂-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯猛苯氧基}丙-l-醇实施例46:(2S)-2-{3-(5-甲基-3H-咪唑并4，5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基l苯lL&)丙-l-醇实施例47:无实施例47。实施例48:(2S)-2-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡咬-2-基)-5-(4-[(4-曱基旅漆-l-基)羰基笨緣)笨)丙-l-醇实施例49:(28)-2-{3-(6-氯代-311-咪唑并[4，5-1)1吡啶-2-基)-5-[2-氟代-4-(曱基磺酰基)笨氧基苯錄}丙-l-醇实施例50:(2S)-2-{3-(6-氟代-3H-咪唑并[4，5-b吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺,)苯*^苯氧基}丙-1-醇实施例51:5-[3-[(lS)-2-羟基-l-甲基乙lL&-5-(9H-嘌呤-8-基)苯氧基-N，N-二甲基嘧啶-2-甲酰胺实施例52:5-3-[(lS)-2-羟基-l-甲基乙錄-5-(9H-噤呤-8-基)苯猛l-N，N-二曱基吡溱-2-曱酰胺用3-[5-(二曱基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-l-曱氧基丙-2-基]氧基-苯曱酸和4,5二氨基嘧啶，通过基本类似于实施例3描述的方法，制备实施例52的必需原料5-[3-(l-曱氧基丙-2-基氧基)-5-(9H-噤呤-8-基)苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>(s，3H),3.44(s,3H),3.53(dd，1H)，3，68讽1H)，4.75(bs,1H)，6.98(s,1H)，7.68(s,1H)，7.85(s,1H),8.40(s，1H)'8.54(s，1H),9.03(bs,1H),9.23(bs，1H),13.95(s,1H),m/z450，(M+H)+.必需的3-[5-(二甲基M甲酰基)p比嗪-2-基]氧基-5-[(2S)小甲氧基丙-2-基]氧基-苯曱酸如下制备5-氯代-N,N-二甲基-他溱-2-甲酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage127</formula>这通过基本类似于对2-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-5-氯吡嗪(参阅实施例42和43)描述的方法制备，！HNMR(400MHz,CD3OD)S3.34(s,3H),3.38(s,3H),8.90(s,1H),8.92(s,1H),m/z186(M+H)+。3-5-f二甲基氨基甲酰基、吡唤-2-基l猛-5-(2SV"甲緣丙-2-基1氣基-苯曱酸甲酯HNMR(400MHz,CDC13)S1.36(43H),3.18(s,3H)，3.21在115。C将3-羟基-5-[(2S)l-曱氧基丙-2-基氧基]苯甲酸甲酉旨(按WO2005121110和WO2005080359描述制备-参阅实施例29)(2.0g,8.32mmol)、碳酸铯(5.4g,16.65mmol)和5-氯代-N，N-二甲基國吡嗪-2國甲酰胺(1.5g,8.32mmol)在DMA(118ml)中的溶液加热1小时。真空蒸发溶剂，将残留物用硅胶层析纯化(40g柱)，用异己烷/乙酸乙酯(l:l体积)至净乙酸乙酯梯度洗脱，得到无色油状标题化合物(2.7g)，HNMR(400MHz,CDC13)S1.36(d，3H),3.18(s,3H),3.21(s，3H),3.44(s,3H)，3.53讽1H),3.61(dd,1H),3.94(s,3H)，4.63(m,1H)，6.98(dd,1H),7.43(dd，1H),7.54(dd，1H),8.37(dd，1H)，8.55(dd,1H),m/z390(M+H)+.3-f54二甲泉氨基曱酖基)吡嗪-2-基l氧基-5-f2SV1-甲絲丙-2-基1按照基本类似于实施例4描述的方法，通过碱性水解3-[5-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-l-甲氧基丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯制备标题化合物，NMR(300MHz,CDC13)S1,42(d,3H),3.26(s,3H),3.27(s,3H),3.52(s,3H),3.60(dd,1H),3.69(dd,1H)，4.69(m，1H),7.08(dd,1H)，7.54(d41H),7.64(dd,1H),8,45(dd，1H),8.63(dc^1H)，m/z376(M+H)+.通过实施例9的类似方法制备下列化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage129</column></row><table>实施例53:2-(3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙M^苯基)-3H-咪唑并4，5-b吡啶实施例54:2-{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基絲)-2-氟苯錄1-5-异丙氧基苯基卜3H-咪唑并[4，5-W吡啶实施例55:2-{3-[2-氟代-4-(，，比咯烷-1-基羰基)笨^1-5-异丙|^苯基)-3H-咪唑并[4,5-bj吡啶实施例56:3-氯代-4-[3-(3H-咪唑并[4，5-bj吡啶-2-基)-5-异丙氧基苯氧基l-N，N-二甲基苯甲酰胺实施例57:5-氯代-6-(3-(3H-咪唑并4，5-W吡啶-2-基)-5-KlS)-2國甲錄-1-甲基乙狄I苯錄)-N，N-二甲基烟酰胺的制备都描述于WO2005121110Al和WO2005080359Al。的制备都描述于WO2005121110Al。实施例57必需的5，6-二氯代-N,N-二甲基-吡啶-3-曱酰胺如下制备将5,6二氯吡啶-3-甲酸(4.8g,25mmol)在DCM(50ml)中的混悬液用草酰氯(10.9ml,125mmol)处理，加入DMF(1滴)后在环境温度下搅拌混合物。得到完整溶液，然后搅拌大约3小时。真空除去溶剂，使残留物与更多DCM共沸1次，然后高真空干燥。加入更多溶剂(DCM,60ml),接着加入二甲胺(14ml2MTHF溶液，27.5ml)和三乙胺(10.5ml:75mmo1)。让反应混合物静置过夜，然后用水洗涤2次，用盐水洗涤的制备在上文描述l次，干燥(相分离纸)和蒸发，得到5,6-二氯代-N,N-二甲基-吡啶-3画甲酰胺(4.3g),为含有一些三乙胺的浅褐色固体。使固体溶于乙酸乙酯中，将溶液用水洗涤2次，用盐水洗涤l次，干燥(MgS04)和蒸发，得到呈浅褐色固体的5,6-二氯代-N,N-二甲基-吡啶-3-甲酰胺(3.8g)，^NMR(400MHz,DMSO)52.94(s，3H),3.00(s,3H),8.24(d,1H),8,46(d，1H)，m/z217(M-H);219(M+H+)+。实施例58:5-甲狄-2-C3-faSV2-甲氧基-l-甲基乙絲l-5-W-(甲基磺酰基)笨m笨基-lH-咪唑并W,5-W吡嗪在140°CBiotageInitiator微波中，将5-溴代-2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]吡療(150mg,0.28mmol)和碘化铜(I)(110mg,0.56mmol)在甲醇(2ml)中的混合物加热5分钟。向所得溶液内分批加入钠金属(46mg，2mmol)，添加后搅拌20分钟。然后在微波中将混合物再加热IO分钟。将所得混合物用2MHC1水溶液猝灭，真空除去溶剂，将由此获得的固体用乙酸乙酯消化。将乙酸乙酯提取物过滤，除去滤液中的溶剂。将红色/褐色树胶状残留物层析纯化，得到标题化合物，36mg。NMR(400廳z,DMSO-de)51.30(3H，d),3.23(3H，s),3,32(3H,s)，3.50-3.58(2H,m),3.96(3H,s),4.74-4.81(1H,m)，6.93(1H,s),7.29-733(2H，m),7.50(1H，s)，7.68(1H,s),7.96-7.99(2H,m),8.0—8.1(1H,m),13.78(1H，s),m/z485(M+H)+，483(M-町按照实施例7的描述制备必需的原料5-溴代-2-(3-[(lS)-2-甲氧基一l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基HH-咪唑并[4,5-b]p比嗪。实施例59:243-faS)-2-甲氧基-l-甲基乙Ml-544-a,2,4-嗨二唑-3-基)苯氧基1苯基卜311-咪唑并4,5-1)1吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>将羟胺溶液(0.66ml50%w/w)加入4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)千腈(200mg,0.5腿ol)的乙醇(2.0ml)溶液内，将所得褐色溶液在环境温度下搅拌整个周末。然后真空浓缩反应混合物，使残留物再溶于原甲酸三甲酯(2.0ml)中。将该溶液用三氟化硼-乙醚络合物(borontrifluoride-diethyletherate)(2滴，催化性)处理，在BiotageInitiatorEXP6()tm微波中60。C加热80分钟。真空浓缩反应混合物，用反相制备HPLC纯化，得到标题化合物，21mg(9%)，，HNMR(400MHz，DMSO-d6)S1.23(d,3H),3.25(s,3H),3.42-3.52(m，2H),4.67-4.74(m,1H)，6.84-6.88(m，1H),7.21-7.29(m,3H),7.43-7.46(m，1H),7.61-7,63(m,1H),8.01-8.07(ra,3H)，8.32-8,36(m,1H)，9.63(s,1H),m/z444(M+H)+.按照实施例16或62的描述制备必需的4-p-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯M^苄腈。实施例60:243-〖flSV2-甲氧基-l-曱基乙絲卜5-f4-f曱基磺酰基)苯ft^l苯基卜3H-咪唑并〖4,5-bl吡咬-6-腈<formula>formulaseeoriginaldocumentpage132</formula>在氩气气氛下使2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-曱酰胺(193mg，0.39mmol)溶于二氧六环中。将溶液冷却至0°C，连续用三氟乙酸酐(143|til,1.01mmol)和吡啶(1892.33mmol)处理。让反应混合物达到室温过夜，然后真空浓缩。将残留物用制备HPLC纯化，得到标题化合物，'HNMR(400MHz，CDCI3)S1.37(d,3H),3.10(s,3H)，3.44(s,3H),3.68(m,2H),4.75(m,1H),6.89(s，1H),7.16(d,2H)，7.45(s,1H),7.58(s，1H)，7.90(d，2H)，8.46(s,1H)，8.72(s,1H)，m/z477(M-H):用3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯ILS]苯甲酸[按实施例4的描述制备]和5,6-二氨基烟酰胺，通过基本类似于实施例3描述的方法，制备必需的原料2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-6-曱酰胺，MHz,DMSO-d6)51,29(d,3H)，3.25(s,3H),3,32(s，3H),3.61(m,2H),4.85(叫1H),6.97(s，1H)，7.31(d,2H)，7.49(s,1H),7.55(d，1H)，7.74(s,1H),7.98(d,2H)，8.12(s，1H),8.46(d，1H),8.90(d，1H),m/z497,CM+H)+.实施例61:N-2-(二甲基氨基)乙基l-6-f3-r3H-咪唑并4,5-bl吡啶-2-基、-5-(18)-2-甲氡基-1-甲基乙氧基1笨$^1烟酰胺将5-氯代-N-[2-(二甲基M)乙基]-6-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基》烟酰胺(187mg,0.36mmol)在乙醇/曱醇混合物(14ml,l:l)中的溶液用钇/木炭催化剂(94mg，10%)处理，在氢气气氛(气嚢)下将反应混合物搅拌过夜。滤出催化剂，用新鲜催化剂代替，在氢气和环境温度下将反应混合物再搅拌2天。然后将反应混合物过滤(玻璃纤维纸)，浓缩成无色油状物(59mg)。将其用反相HPLC純化，各部分用MP-Carbonate处理以中和TFA,然后真空浓缩，得到标题化合物，25mg(14%),HNMR(400HNMR(400MHz,DMSO-ds)S1.30(43H),2.54(s,6H)，3.33(s，3H)，3,43-3.61(m,6H)，4.77(sextet,1H),6.94(s，1H),7.21-7.28(dd,2H),7,58(s,1H)，7.72(s,1H)，8.05(d,1H)，8.31(d,2H)，8.63(s，1H)，8.67(s，1H),-13.57(m,1H),m/z491(M+H)+,用3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱絲-l-甲基乙緣]苯酚和5,6-二氯代-N-[2-(二曱基M)乙基]烟酰胺，按照基本类似于实施例9描述的方法，制备必需的原料5-氯代-N-[2-(二甲基氨基)乙基〗-6-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基〗苯氧基}烟酰胺，2.76(d,6H),3.17(q,2H),3.22(s，3H)，3.39-3,49(m,2H),3.52(q，2H),4.68(sextet,〗H)，6.93ft1H),7.20(dd，1H),7.49(t,〗H),7.64(t，1H),7.96(dd,1H),8.29(dd，恥8.37(d,1H),8.46(d,1H),8.75(t,1H),9.24(s,1H)，ra/z525(M+H)+5C1同位素。实施例62:443-。!^-咪唑并〖4,5-1)1吡咬-2-基、-5-〖(18)-2-甲絲誦1-甲泉乙H苯Ml苯甲酸<formula>formulaseeoriginaldocumentpage134</formula>将氢氧化钠(150mg,3.75mmol)在水(lml)和乙醇(5ml)中的溶液加入4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱絲-l-曱基乙氧基]苯氧基}苄腈(500mg,1.25mmol)，在80。C将所得褐色溶液加热20小时。将反应混合物冷却至环境温度，用2MHC1酸化；加入乙酸乙酯，各层分离。将含水部分用三批乙酸乙酯洗涤，将合并的有机物用盐水洗涤，千燥(MgS04)和真空浓缩，得到标题化合物(461mg,88%),蘭R(400MHz,DMSO)S1.30(d，3H)，3.35(s，3H),3.43-3.60(m,2H),4.63-4.83(m，1H)，6.92(s，1H),7.06-7.32(m，3H),7.53(s,1H)，7,73(s，〗H),7<88-8,09(m,3H),8.44(s，1H),12.96(s,1H),13.02-13.76(m，1H);LCMSM/z420(M+H)+.'H丽R(400MHz,DMSO-d6)S1.20(d，3H)，必需的4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)卡腈如下制备3-(4-M苯fLJ0-5-羟基苯甲酸甲酯用4-氟千腈(12.1g，100mmol)和碳酸铯(32.5g,100mmol,)处理3,5二羟基苯曱酸曱酯(50.4g,300mmol)的DMA(220ml)溶液，在氩气气氛下将所得混悬液在12(TC加热2小时。真空除去大部分溶剂，用水(500ml)处理残留物；将含水混合物用乙酸乙酯洗涤2次，将洗涤液合并、干燥(MgS04)和蒸发，得到60g褐色糊状固体。使其再溶于乙酸乙酯中，连续用5x140ml1M碳酸钾溶液洗涤，然后将有机溶液干燥(MgS04)和蒸发。将残留物层析纯化(400g硅胶柱，BiotageFlash75TM,用含0%-20%乙酸乙酯的DCM梯度洗脱)得到标题化合物(7.96g,88%)。MHz,DMSO)53.86(s，3H)，6.77(t，1H),6.99-7.05(m,1H)，7.12-7.20(m,2H),7.22-7.27(m,1H)'7.82-7.91(m，2H),10.35(s,1H),m/z268(M-H)-.3-fm苯絲V5-f(1SV2-曱曱基乙絲l苯曱酸甲酯在氩气气氛下将3-(4-氰基苯氧基)-5-羟基苯曱酸甲酯(5.0g,18.6mmol)、(R)-l-曱氧基國2匿丙醇(2.72ml,27.9mmol)和三苯基膦(7.30g,27.9mmol)在无水THF(300ml)中的溶液用偶氮二甲酸二乙酯(DEAD,4.39ml,27.9mmol滴力口)处理。温度从20。C升高至30°C;将浅黄色溶液搅拌2.5小时，然后浓缩成黄色油状物。将其在EtOAc/己烷(300ml的1:1混合物)中搅拌整个周末，然后过滤，将滤液浓缩成黄色油状物。HNMR(400将其层析纯化(400g硅胶柱，BiotageFlash75,用含0%-30%乙酸乙酯的己烷梯度洗脱)得到标题化合物(6.35g,100%)。NMR(400MHz,DMSO)51.23(d，3H),3.33(s,3H),3.42-3.54(m,2H),3.86(s,3H),4.66-4.77(m,1H),7.07(t,1H)，7.12-7.161H),7.15-7.21(m，2H),7.30-7.37(m,1H),7.84-7.91(m,2H)，m/z340(M-H)、3-f4-猛苯餘V5-aSV2-曱猛-l-甲基乙餘l苯甲酸用20分钟将氢氧化钠(1.5g，37.2mmol)水(100ml)溶液滴加入3-(4-氰基苯氧基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯曱酸曱酯(6.35g,18.6mmol)在THF(100ml)和甲醇(100ml)中的溶液内。在环境温度下将浅黄色溶液搅拌2小时，然后用2MHC1(过量)酸化。真空蒸发有机溶剂，将所得水样油状物用乙酸乙酯(x3)提取；将合并的提取物用盐水洗涤，干燥(MgS04)和浓缩，得到浅黄色油状标题化合物，丽R(400MHz，DMSO)S1.23(d,3H)，3.33(s,3H)，3.43-3.53(m，2H),4.65-4.74(m,1H),7.02(t,1H),7.10-7.12(m,1H)，7.15-7,21(m,2H),7.31-7.35(m，1H)，7,83-7.91(m,2H),13.41(s,1H),m/z326，(M-H)—.4-G-f3H-咪哇并『4,5-bl吡啶-2-基V5-IYlSV2-甲氧基-l-曱基乙氣基l苯氣基i苄腈用3-(4-氡基苯氧基)-5-[(1S)-2-曱氧基-l-甲基乙M]苯曱酸和2,3二氨基吡啶，以基本类似于实施例3描述的方法制备，得到标题化合物，NMR(400MHz,DMSO)51.29(43H)，3.30(s,3H),3.54"2H),4,73-4.83(m,1H)，6.95-6.98(m,1H)>7.26(d，2H)，7.31-7.38(tn,1H)，7.49-7.54(m,1H),7,71-7.75(m，1H),7.91(d,2H),8.13(d,1H)，8.42(d,1H)，m/z401,(M+H)+.实施例63:2-D-KlS)-2-甲餘-l-甲基乙猛l-5-f"吡咯烷-l-基羰基)苯Ml笨基V3H-咪唑并4,5-bl吡啶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage137</formula>在室温下将吡咯烷(48nL,0.57mmol)、DIPEA(249pL,1.43mmol)和4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基〗苯氧基}苯曱酸(实施例62;200mg,0.48mmol)在无水DMF(2ml)中的溶液搅拌5分钟。然后加入HATU(181mg,0.48mmol)，在环境温度下将橙色溶液搅拌2天。浓缩反应混合物，使所得褐色油状物溶于DCM中，连续通过lgIsoluteSCX-2酸清除柱和lgIsoluteNH2碱清除柱洗脱。将所得洗脱液浓缩，得到产物(125mg,约90%纯度)。将其用反相制备HPLC纯化，得到标题化合物(66mg,29%)。!HMvIR(400MHz，DMSO)51.28(d,3H)，1.79-1,93(m,4H)，3.32(s,3H),3.42-3.56(m,6H),4.70(sextet,1H),6.67(t，1H)，6.95(dd,1H),7.11(d,2H),7.50(s，1H)，7.59(d,2H),7.69(s,1H)，7.77(d,1H),8.12(d,1H)，m/z473(M+H)+.通过基本类似于实施例63描述的方法制备下列实施例<table>tableseeoriginaldocumentpage138</column></row><table>67'HNMR(500MHz,DMSO-d6)SI.33(3H,d)，1.92(2H,d)，2.12(2H,d)，2,79(3H，s)，2.89(3H,s),3.07(2H,d),3.33(3H，s),3.46(2H,d),3.52-3.55(1H,m)，3.58-3.61(1H,m)，4.14-4.28(1H,m),4.71-4.74(1H,m),6.81(1H,t),7.17-7.18(2H,m),7.23-7,25(1H，m)，7.47-7.49(2H,m),7.53(1H,s)，7.67(1H,s)，7.97(1H,d),8,35(1H,d)530(M+H)+68(TY。00NMR(500MHz,DMSO^)51.33(3H,d)，2,42(2H,t),3.34隅s),3.50-3.54(3H，m)，3.57-3.61(1H，m),4.70-4.74(1H,tn),6.55-6.77(2H,brs,integrateslow一assignedas-NH2)6.80(1H,t),7.15_7.18(2H,m)，7.22-7.24(1H,m)，7.51(1H,t),7.67(1H,t)，7.89-7.92(2H,m),7.97(1H,d)，8.08(1H，s),8.34-8.36(1H,m)4卯(M+H)+690NMR(500MHz,DMSO-d6)51.33(3H,d)'1.69-1.75(2H,m),2.23-2.25(2H,迈)，3.34(3H,s)，3.52-3.55(1H,m),3.58-3.61(1H,m),3,65-3.70(6H,m),4.34~4.54(1H,BS),4.70-4.74(1H,m)，6.79(m't)，7.15-7.17(2H'm),7.16-7.21(IH,迈)，7.26(1H,s),7.49(IH，s),7.66-7.67(1H,m),7.卯-7.98(3H，m),8.32-8.34(1H,m);波语还包含由DMF引爽的信号(100molVn)533(M+H)+用下列方法得到下列实施例的MS和保留时间(RT)数据液相色谌-盾谱OLC-MS)精确质量法液相色谱-质谱分析在"飞行时间，，质谱系统(，WatersLCTMS)中进行，该系统装备有由二元泵、自动采样器和二极管阵列检测器(DAD)組成的高效液相色谦(HPLC)系统(AgilentHPllOO)。两种系统都由Water'sMassLynx软件4.0版本(WatersLtd，Manchester,UK)控制。液相色i普柱是Gemini50mm,2.1mmi.d.含5um颗粒(Phenomenex,Macclesfield,UK)。使样品以0.1吗/ml浓度溶于50:50(v/v)7K/乙腈中，注入5mJ。设定流动相的流率为0.5ml/分钟。流动相a是0.05%含水曱酸，流动相B是0.05。/。甲酸/乙腈。使用下列HPLC梯度时间/分钟％a%b0.009552.0095513.0010015.8010016.095520.0955在0.5秒中以2nm间距从200-300nm用DAD扫描。质谱仪使用正或负离子模式的电喷射电离(ESI)。正和负离子的毛细管电压分别是600V和3500V。将去溶剂化气流设为1L/hr，源温度为120°C，去溶剂化温度为350°C。用锁定质量保证精确的质量测量。在正离子为m/z409.1854,在负离子为m/z406.1667。通过单独的电喷射探头输入锁定质量样品，每5秒采样1次。将全部数据收集成波谱矩心。至于LC-MS质谱，仪器以0.1秒扫描间隔，以0.5秒/扫描的扫描速度扫描100-1000amu质量范围。设定锥形电压为25eV。至于LC-MS碎片离子谱，用25、50和80eV的序贯源锥形电压，仪器以0.1秒扫描间隔，以0.5秒/扫描的扫描速度扫描100-1000amu的质量范围。<table>tableseeoriginaldocumentpage141</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage142</column></row><table>815177.338205285.468305305.5384Yy05045.48实施例64:2-[3-[(lS)-2-甲狄-l-甲基乙氧基-5-(4-U2-(三氟甲基)吡咯烷小基羰基)苯M0苯基l-3H-咪唑并[4,5-W吡啶；实施例65:4-{3-(311-咪唑并[4,5-1)吡咬-2-基)-5-(18)-2-甲|^基國1-甲基乙IL^1苯lL^-N-[l-(2-噻吩基)乙基苯曱酰胺；实施例66:N-(2-羟基乙基)-4-{3-(3H-咪唑并[4，5誦bl吡啶國2國基)-5-[(lS)-2-甲M^-l-甲基乙氧基苯lLS4-N-甲基苯甲酰胺；实施例67:4-(3-(3H-咪唑并[4，5-bl吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙錄1苯|1^}-^甲基-N-(l-曱基哌咬-4-基)苯甲酰胺；实施例68:N-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲M^-l-甲基乙IL^l苯M4苯曱酰胺；实施例69:N-[4-(羟基曱基)四氢-2H-吡喃-4-基j-4-(3-(3H-咪唑并[4，5-bl吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基苯M^苯甲酰胺；实施例70:N-环丁基-4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b吡咬-2-基)-5-[(lS)國2-甲M^-1-曱基乙M^苯M^苯曱酰胺；实施例71:4-(3-(3H-咪唑并[4，5-bl吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲^^陽l-甲基乙錄1笨錄}-]\-丙-2-炔-1-基苯甲酰胺；实施例72:N-(l，l-二氧化四氢-3-噻吩基)-4-(3-(3H-咪唑并14，5-b]吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲甲基乙|1&1苯|1&}苯甲酰胺；实施例73:l-(4-(3-(3H-咪唑并[4，5-bl吡咬-2-基)-5-(lS)-2-甲H^-1-甲基乙絲1苯錄}苯甲絲)-N-甲基哌咬-4-甲酰胺；实施例74:2-[4-(4-P-(3H-咪唑并[4，5-bj吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-1-甲基乙1苯氧基}苯甲酰基)哌#~1-基乙醇；实施例75:4-{3-(311-咪唑并14，5-1)1吡咬-2-基)-5-[(18)-2-甲狄-1-甲基乙|^苯^}-^(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺；实施例76:l-(4-(3-(3H-咪唑并[4，5-bl吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲M-1-甲基乙IL&1苯*^}笨甲B)哌咬-4-醇；实施例77:4-(3-(3H-咪唑并[4，5-bl吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲狄陽l-甲基乙錄苯錄卜N-甲基苯甲酰胺；实施例78:2-{3-{4-[(4-异丙基哌溱-1-基)羰基1苯氧基}-5-[(18)-2-甲IL^-l-甲基乙M苯基卜3H-咪唑并4，5-b吡啶；实施例79:N-(氰基甲基)-4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基l苯M^-N-甲基苯甲酰胺；实施例80:N-(4-羟基四氢-3-蓉吩基)-4-(3-(3H-咪唑并4，5-bl吡啶-2-基)-5-[(18)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯|*}苯甲酰胺；实施例81:N-环丁基-N-(2-羟基乙基)-4-(3-(3H-咪唑并4，5-bj吡梵-2-基)-5-[(18)-2-甲氧基-l-甲基乙絲j笨l^)笨甲酰胺；实施例82:2-(3-(4-[(4-烯丙基哌溱-l-基)羰基I苯狄卜5-l(lS)-2-甲甲基乙M^苯基)-3H-咪唑并[4，5-b吡啶；实施例83:4-p-(3H-咪唑并[4，5-bl吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙M]苯氧基}-]\-(3-吡咯烷-1-基丙基)苯甲酰胺；实施例84:N-[2-(二曱基氨基)-l-甲基乙基HK3-(3H-咪唑并[4，5-W吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲IL^-l-甲基乙IL^苯M^苯甲酰胺。通过类似于实施例64-69的方法制备下列实施例实施例号结构NMR85o^顧R(400MHz,DMSO-d<i+CD3C02D)S1.29(3H,d),2.98(6H，s)，3.31(6H,s)3.48-3.57(2H,m),4.73-4.77(1H，m)，6.82(1H，t),7.13-7-16(2H,m),7.22-7.26(1H,m),7,47-7.50(3H,m),7.65(1H,t)，8.00(1H，s),8.34-8.35(1H，m),11.91(5H，s)447(M+H)+86\\。K'H丽R(400MHz,DMSO-d6+CD3C02D)51.29(3H,d),2.33(3H,s),2.50-2.56(4H，m)，3.31(3H,s),3.48-3,58(6H,m),4.73-4.77(1H，m)，6.83(1H,t)，7,14-7.17(2H,;m),7.23-7.26(1H，tn),7.47-7.50(3H，m),7.66(1H,t),譜(1H，d)，8.34-8.35(1H,m)500(M-町502(M+H)+实施例85:4H3-(3H-咪唑并l4，5-bl吡咬-2-基)-5-[(lS)-2-甲緣-l-甲基乙fL^l苯IU^-N,N-二曱基苯甲酰胺实施例86:2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙絲-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基1苯錄}苯基)-311-咪唑并4，5-1)1吡啶实施例87:243-(lS)-2-曱lt^-l-曱基乙氧基l-5-〖4-f甲基磺酰基)苯&Al苯基卜lH-咪唑并f4,5-bl吡嗪在氢气气氛下，将5-溴代-2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-m-咪唑并[4，5-b]p比嗪(100mg,0.19mmol)在EtOH和MeOH混合物(7.5ml,l:l)中的溶液用催化量钇/木炭(50mg，10。/。Pd)处理过夜。过滤反应混合物，真空蒸发滤液。然后将所得固体用制备HPLC纯化，得到呈米色固体的标题化合物，31mg，NMR(400MHz，DMSO)51.30(d，3H),3.23(s,3H)3.26-3.38(s,3H+H20)，3.46-3.60(m,2H),4.76-4.85(叫1H),6.98-7.03(m，1H)，7.29-7.36(m,2H)，7.58-7.61(叫1H)，7.75-7.80(m,1H)，7.95-8.01(m，2H)，8.33-8.52(m,2H)，13.94(s,1H)，m/z453(M-H)-.实施例88:243-ff6一氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基l氧基"5-(3S)-四氢呋喃-3-基緣l苯基l-6-氟代-3H-咪唑并4,5-bl吡啶o将1,l-羰二亚胺(carbonyldiimide)(214mg,1.32mmol)力口入3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-[(3S)-四氢呋喃-3-基M]苯甲酸(423mg,1.00mmol)的丁腈(5.0mL)溶液内。在室温下将溶液搅拌5分钟，然后加入2,3-二氨基-5-氟吡啶(140mg，1.00mmol)。在微波反应器中将反应物在185。C加热2小时，使黑色残留物溶于小量DCM和MeOH中，在氧化铝上层析，用0_50%乙酸乙酯/异己烷洗脱，接着用0-10%MeOH/DCM洗脱，得到呈白色固体的所需化合物(35mg)。!H:NMR(400MHz，DMSO)S2.35(m,4H),3,85(m,1H)，3.93(m，2H),3.99(m,m),4.14(t,2H),4.66(t，2H)，5.23(s，1H)，6.99(m,1H),7.56(s,1H),7.70(m,2H),8,09(s,2H),8.41(m,1H),8.53(d,1H),13.78(s,1H);m/z474(M-H)-3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基卜5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸的制备如上文描述。实施例89:N,N-二甲基-5-((3-(9H-嘌呤-8-基V5-K3S、-四氢吹喃-3-基絲l苯基l緣)吡嗪-2-甲酰胺在微波反应器中，将3-(9H-嘌呤-8-基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯酚(IOOmg,0.34mmol)、5-氯代-N,N-二甲基吡"秦-2-曱酰胺(75mg,0.40mmol)和碳酸钾(93mg,0.67mmol)的混合物在120。C加热2小时。将混合物过滤和真空浓缩。使残留物溶于最小量DCM中进行硅胶层析，用0-10。/。MeOH/乙酸乙酯洗脱，然后在氧化铝上再层析，得到浅黄色固体的所需化合物(60mg)。力:NMR(400MHz,DMSO)52,07-2.15(m,1H)，2.32-2.42(m,1H)，3,10(s,3H),3.10(s，3H),3.82-3.89(m,1H)，3.91-3邻(m，2H)，3.98-4.03(m，1H),5.24(m，1H)，7-18(s,1H),7,78(t，2H)，8.51(d,1H)，8,66(d,1H),8.97(s,1H),9.18(s,1H),14,03(s,1H);5-氯代-N，N-二甲基吡嗪-2-甲酰胺的制备如上文描述。3-(9H-嘌呤-8-基)-5-[(38)-四氢呋喃-3-基|^]苯酚的制备如下文描述。349H-嘌呤-8-基V5-W3S)-四氢呋喃-3-基氣基l苯酚将4巴/木炭(10%重量，107mg)加入8-(3-[(苯基曱基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉-9H-嘌呤(500mg,1.29mmol)在MeOH(25mL)中的混合物内，在氢气气氛和室温下将混合物搅拌3天。过滤除去催化剂，加入新鲜催化剂。在氢气气氛下将混合物再搅拌16小时，然后过滤除去催化剂，真空浓缩滤液。将残留物用乙醇研磨，得到呈乳白色固体的所需化合物(231mg)。m/z299(M+H)+843-f(苯基甲基、l基l-5-K3SV四氢呋喃-3-基氣基l苯基V9H-噤呤将1,1-碳二亚胺(620mg,3.82mmol)加入3-[(苯基曱基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯甲酸(1000mg,3.18mmol)的丁腈(10mL)溶液内。在室温下搅拌溶液，然后加入4,5-二氨基嘧啶(351mg，3.18mmo1)，在微波反应器中将混合物在200。C搅拌2小时。真空浓缩(reduce)混合物，将残留物用MeOH(20mL)研磨和过滤，得到呈乳白色固体的所需化合物(548mg)。&画R(400MHz，DMSO)S1.95—2,05(叫1H),2.20—2.35(m,1H),3.70-4.00(m,4H),5.15(m,1H)，5.22(s,2H)，6.79(s，1H),7.30—7.60(m，7H),8,91(s,1H)，9.11(s,1H),13.82(brs,1H);m/k389(M+H)+，387(M邻3-K笨臬甲泉、氣基l-5-K3SV四氢呋喃-3-基fL^l苯曱酸o将水(80mL)中的氢氧化锂一水合物(1.94g,46.14mmol)加入THF(160mL)中的3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基M]苯甲酸甲酯(IO.Ig,30.76mmol)内，在室温下将混合物搅拌72小时。真空除去有机物，将含水残留物用枸橼酸调节至pH3。用乙酸乙酯提取产物，将有机相用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgS04)和过滤，真空除去溶剂，得到呈白色固体的所需化合物(8g)。NMR(400MHz，DMSO)S1.92-1.98(m,1H),2.17-2.26(m,1H),3.72-3.89(m,4H)，5.07-5.09(m,1H),5.15(s，2H),6.81ft1H)，7.03(s,1H)，7.15(s，IH)，7.32-7.47(叫5H)，13.07(s，1H);附/z315(M+H)+3-[(苯基甲基)氧基]-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基M]苯甲酸甲酯的制备如上文描述。生物学测试可通过下列方法测试式(I)化合物的生物学效应n)酶活性可通过培养GLK、ATP和葡萄糖测定重组人胰腺GLK的酶活性。通过结合测定G-6-P脱氢酶、NADP/NADPH系统并测定340nm处光密度随时间的线性增加，可确定产物的形成率(Matschinsky等1993)。可在GLKRP的存在或不存在下，用本测定评估化合物对GLK的激活，如Brocklehurst等描述(Diabetes2004,53,535-541)。章组GLK和GLKRP的制备用SambrookJ,FritschEF&ManiatisT,1989描述的现有技术，分别用人胰腺和肝mRNA通过PCR获得人GLK和GLKRPcDNA。根据Tanizawa等1991和Bonthron,D.T.等1994(后者校正于Warner,J.P.1995)显示的GLK和GLKRPcDNA序列，设计PCR引物。在5/w^cn;^//威'举哞义鏖用pBluescriptII(Short等1998)将GLK和GLKRPcDNA克隆在大肠杆菌内，这是一种类似于Yanisch-PerronC等(1985)使用的重组克隆载体系统，包含携带多接头DNA片段的以colEI为基础的复制子，该片段包含多个独特的限制性酶切位点，侧面是噬菌体T3和T7启动子序列；复制的丝状噬菌体区以及氨苄西林耐药标记基因。絲通常用电穿孔进行大肠杆菌转化。使400mLDH5a或BL21(DE3)培养^^朱在L-肉汤中生长至OD600为0.5,在2，000g离心收集。将细胞在水冻去离子水中洗涤2次，再悬浮于lmL10%甘油中，以等分试样贮存于-70。C。用MilliporeVseriesTM膜(0.0025mm孔大小)除去连接混合物的盐分。在0.2cm电穿孔试管内使40mL细胞与1mL连接混合物或质粒DNA在冰上培养10分钟，然后以OJkVcm-1,250mF用GenePulserTM装置(BioRad)脉冲。在补充有10mg/mL四环素或100mg/mL氨千西林的L-琼脂上选择转化体。招大肠杆菌BL21细胞中的载体pTB375NBSE表达GLK，产生含有紧邻N-端蛋氨酸的6-His标记物的重组蛋白。或者，另一种合适的载体是pET21(+)DNA,Novagen，Cat编号697703。将6-His标记物用于在填充有购自Qiagen的镍-次氮基三乙酸琼脂糖(catno30250)的柱上纯化重组蛋白。大肠杆菌BL21细胞中的载体pFLAGCTC(IBIKodak)表达GLKRP,产生含C-端FLAG标记物的重组蛋白。将该蛋白先用DEAESepharose离子交换纯化，接着用FLAG标记物在购自Sigma-Aldrich的M2抗-FLAG免疫亲和柱(catno.A1205)上进行终纯化。本发明化合物对葡糖激酶激活活性的ECs。通常小于约30^M，特别是小于约10pM,优选小于约lpM，更优选小于约0.1pM。例如，实施例1的ECso为0.6mM。参考文献1Printz,R.L.,Magnuson,M.A.和Granner,D.K.(1993)AnnualReviewofNutrition13,463-962DeFronzo,R.A.(1988)Diabetes37,667-873Froguel，P.,Zouali,H.,Vio皿et,N.,Velho,G.,Vaxillaire,M.,Sun,F.,Lesage,S.,Stoffel,M.,Takeda,J.和Passa,P.(1993)NewEnglandJournalofMedicine328，697-702200680026961.3说明书第135/137页4Bell,G.L，Pilkis,S.J,,Weber,I.T.和Polonsky,K.S.(1996)AnnualReviewofPhysiology58，171-865Velho,G.,Petersen,K.F.,Perseghin,G.，Hwang,J.H.,Rothman,D.L.,Pueyo,M.E.,Cline,G.W.,Froguel,P.和Shulman,G.I.(1996)JournalofClinicalInvestigation98，1755-616Christesen,H,B.，Jacobsen,B.B.,Odili,S.，Buettger，C，Cuesta-Munoz,A.,Hansen,T.，Brusgaard,K.,Massa,O.,Magnuson,M.A.,Shiota，C，Matschinsky,F.M.和Barbetti,F.(2002)Diabetes51,1240-66aGloyn，A丄.，Noordam,K.,Willemsen,M.A.A.P.，Ellard,S.,Lam,W.W.K.,Campbell,I.W.,画gley，P.，Shiota，C,Buettger，C,Magnuson,M.A.,Matschinsky,F.M.，和Hattersley,A.T.;Diabetes52:2433-24407Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.,Davis,E.，Cuesta,A.,Buchs，A.，Stanley,C.A.，Thornton,P.S.,Permutt,M.A.，Matschinsky,F.M.和Herold,K.C.(1998)NewEnglandJournalofMedicine338，226-308Caro,J.F.,Triester,S.,Patel,V.K.,Tapscott，E.B.,Frazier，N.L.和Dohm，G.L.(1995)Hormone&MetabolicResearch27，19-229Desai,U.J.,Slosberg，E.D.,Boettcher,B.R.,Caplan,S.L.，Fanelli,B.,Stephan,Z.,Gunther,V.J.,Kaleko，M.和Connelly,S.(2001)Diabetes50,2287-9510Shiota,M.,Postic，C,Fujimoto,Y.，Jetton,T.L.，Dixon,K.，Pan，D.,Grimsby,J.,Grippo,J.F.,Magnuson,M.A.和Cherrington，A.D.(2001)Diabetes50,622-911Ferre,T.,Pujol,A.,Riu,E.，Bosch，F.和Valera，A.(1996)ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica93,7225-3012Seoane,J.,Barbera,A.,Telemaque-Potts,S.,Newgard,C.B.和Guinovart,J.J.(1999)JournalofBiologicalChemistry274,31833-813Moore,M.C,Davis,S.N.,Mann,S.L.和Cherrington,A.D.(2001)DiabetesCare24,1882-714Alvarez,E.,Roncero,I.,Chowen,J.A.,Vazquez,P.和Blazquez，E.(2002)JournalofNeurochemistry80,45-5315Lynch,R.M.,Tompkins,L.S.,Brooks,H.L.,Dunn國Meynell,A.A.和Levin,B.E.(2000)Diabetes49,693-70016Roncero,L,Alvarez,E.,Vazquez,P.和Blazquez,E.(2000)JournalofNeurochemistry74,1848-5717Yang,X.J.,Kow,L.M.,Funabashi,T.和Mobbs，C.V.(1999)Diabetes48,1763-177218Schuit,F.C,Huypens,P.,Heimberg,H.和Pipeleers,D.G.(2001)Diabetes50,1-1119Levin,B.E.(2001)InternationalJournalofObesity25,增刊5,S68-S72.20Alvarez,E.，Roncero,L,Chowen，J.A.,Thorens,B.和Blazquez,E.(1996)JournalofNeurochemistry66,920-721Mobbs，C.V"Kow,L.M.和Yang,X.J.(2001)AmericanJournalofPhysiology-Endocrinology&Metabolism281,E649-5422Levin,B.E.,Dunn-Meynell,A.A.和Routh,V.H.(1999)AmericanJournalofPhysiology276,Rl223-3123Spanswick,D.,Smith,M.A.,Groppi,V.E.,Logan,S.D.和Ashford,M.L.(1997)Nature390,521-524Spanswick,D.,Smith,M.A.,Mirshamsi,S.,Routh,V.H.和Ashford,M.L.(2000)NatureNeuroscience3,757-825Levin，B.E.和Dunn-Meynell,A.A.(1997)BrainResearch776，146-5326Levin,B.E.,Govek,E.K.和Dunn-Meynell,A.A.(1998)BrainResearch808,317-927Levin，B.E.,Brown,K.L.和Dunn-Meynell,A.A.(1996)BrainResearch739,293-30028Rowe,I.C,Boden,P.R.和Ashford,M.L.(1996)JournalofPhysiology497，365-7729Fujimoto,K.,Sakata,T.,Arase,K.,Kurata,K.,Okabe,Y.和Shiraishi,T.(1985)LifeSciences37,2475-8230Kurata,K.,Fujimoto,K.和Sakata,T.(1989)Metabolism:Clinical&Experimental38，46-5131Kurata,K.,Fujimoto,K.,Sakata,T.,Etou,H.和Fukagawa,K.(1986)Physiology&Behavior37，615-2032JettonT丄.，LiangY.，PettepherCC,ZimmermanE.G.,CoxF.G.，HorvathK.,MatschinskyF.M.,禾口MagnusonM.A.,J.Biol.Chem.,Feb1994;269:3641-365433ReimannF.和GribbleF.M.,Diabetes200251:2757-276334CheungA.T.,DayanandanB.,LewisJ.T.,KorbuttG.S.,RajotteR.V.,Bryer國AshM.,BoylanM.O.,WolfeM.M.,KiefferT.J,Science,290巻，Issue5498,1959-1962，8December2000权利要求1.一种式(I)化合物或其盐或前药其中环A选自苯基和HET-1；X1、X2和X3各自独立是CH或N，前提是X1、X2和X3中只有一个可以是N；L是选自-O-和-(1-3C)烷基O-的连接体(其中氧与被-OR1取代的苯环直接相连)；R1选自(1-6C)烷基，(2-6C)链烯基，(2-6C)炔基，(3-6C)环烷基，(3-6C)环烷基(1-6C)烷基，芳基(1-6C)烷基，HET-1和HET-1-(1-6C)烷基；其中任何R1定义中的任何烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基或HET-1基团在有效碳原子上可任选被选自羟基、(1-4C)烷氧基、卤代、(1-6C)烷基氨基、二(1-6C)烷基氨基、(CnH2n+2-aFa)-O-(其中n＝1-4和a＝1-3)、(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基磺酰基氨基、(1-6C)烷基磺酰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基羰基氨基、(1-6C)烷基羰基-N-[(1-6C)烷基]氨基、(1-6C)烷基氨基羰基、二(1-6C)烷基氨基羰基、羧基和氰基的取代基取代；和/或在有效氮原子上被选自(1-6C)烷基磺酰基、(1-6C)烷基氨基磺酰基、二(1-6C)烷基氨基磺酰基、(1-6C)烷基氨基羰基和二(1-6C)烷基氨基羰基的取代基取代；HET-1是C-或N-联饱和、部分或完全不饱和的4-、5-或6-元杂环，含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，其中杂环内的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团；R2选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-2是C-或N-联饱和、部分或完全不饱和的4-、5-或6-元杂环，含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，其中杂环内的硫原子可任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，所述环在有效氮原子上任选被选自R6的取代基取代和/或在有效碳原子上任选被1或2个独立选自R7的取代基取代；R3选自卤代、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、甲基、(1-4C)烷氧基、羧基和氰基；R4选自氢、(1-4C)烷基[任选被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、氰基、-NR4′R5′和-C(O)NR5R5的取代基取代]、(3-6C)环烷基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)链烯基(任选被1个选自R7的基团取代)、(2-4C)炔基(任选被1个选自R7的基团取代)和HET-2；R5(每次出现独立)选自氢、(1-4C)烷基和(3-6C)环烷基；或者R4和R5与它们连接的氮原子一起可形成如HET-3限定的杂环基环系统；R4′和R5′独立选自氢和(1-4C)烷基；或R4′和R5′与它们连接的氮原子一起可形成4-6元饱和环；R6选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；R7选自-OR5、(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；HET-3是N-联、4-7元饱和或部分不饱和的杂环，任选再包含1或2个(除连接的N原子之外)独立选自O、N和S的杂原子，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-代替，其中环内硫原子可任选被氧化成S(O)或S(O)2基团；所述环在有效碳或氮原子上任选被1或2个独立选自R8的取代基取代；R8选自-OR5、(1-4C)烷基、(2-4C)链烯基、(2-4C)炔基、三氟甲基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷基氨基、二(1-4C)烷基氨基、HET-3(其中所述环未被取代)、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基和-S(O)pR5；R9选自(1-4C)烷基、卤代、氰基、羟基(1-4C)烷基、二羟基(2-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷氧基(2-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基羰基氨基、(1-4C)烷基羰基-N-[(1-4C)烷基]氨基、(1-4C)烷基氨基羰基和二(1-4C)烷基氨基羰基；R10选自甲氧基、甲基和卤代；p(每次出现独立)是0、1或2；m是0或1；n是0、1或2；前提是i)R9或R10都不是X3上的取代基；ii)当R1是未被取代的(1-6C)烷基时，L是-O-。2.权利要求1的式(I)化合物或其盐或前药，所述化合物是式(IA)化合物(IA)3.权利要求1的式(I)化合物^其盐或前药，所述化合物是式(IB)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(IB)4.权利要求1的式(I)化合物或其盐或前药，所述化合物是式(IC)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(ic)5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中环A是苯基或HET-l,HET-1是完全不饱和的(芳族)杂环。6.权利要求5的式(I)化合物或其盐或前药，其中HET-1选自吡咬基和吡溱基。7.权利要求1-6中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中R1选自(1-4C)烷基(任选被羟基或(1-4C)烷氧基取代)和HET-1，其中HET-1是饱和的5-或6-元杂环。8.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中环A选自苯基、吡咬基和吡溱基；L是-0-或-CH2O;R1选自羟基异丙基、甲氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基；W选自曱基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-l-炔-3-基氨基羰基、曱基氨基羰基、二曱基氨基羰基、N-(氰基甲基)-N-甲基氨基羰基、环丁基氨基羰基、l-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、曱氧基乙基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-甲基氨基羰基、N-(N-曱基哌啶-4-基)-N-(甲基)絲羰基、氨基羰基乙基氨基羰基、1-(二甲基氨基)丙-2-基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-(环丁基)氨基羰基、吡咯烷基丙基氨基、(2-羟基四氢噻吩-3-基)氨基羰基、[4-(羟基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、(4-羟基哌啶-l-基)羰基、(三氟曱基吡咯烷基)羰基、N-曱基哌溱基羰基、4-(曱基氨基羰基)哌啶-1-基羰基、4-(羟基乙基)哌嗪-l-基羰基、4-(异丙基)哌嗪-l-基羰基、(4-烯丙基)哌嗪-l-基羰基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基氨基羰基、1-(瘗吩-2-基)乙基氨基羰基、瞎二唑基，Rs选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；W选自卣代和氰基；RW是甲氧基或卣代；m是0或1;n是0或1。9.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其盐或前药，其中环A选自苯基、吡咬基和吡溱基；L是-O或-CH20-;W选自羟基异丙基、甲氧基异丙基、异丙基、叔丁氧基异丙基和四氢呋喃-2-基；W选自甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙-l-炔-3-基氨基羰基、甲基氨基羰基、二甲基氨基羰基、N-(氰基曱基)-N-曱基氨基羰基、环丁基氨基羰基、l-(二甲基氨基)乙基氨基羰基、甲氧基乙基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-曱基氨基羰基、N-(N-甲基哌啶-4-基)-N-(甲基)氨基羰基、氨基羰基乙基氨基羰基、l-(二甲基M)丙-2-基氨基羰基、N-(羟基乙基)-N-(环丁基)氨基羰基、吡咯烷基丙基氨基、(2-羟基四氢噻吩-3-基)氨基羰基、[4-(择基甲基)四氢吡喃-4-基]氨基羰基、氮杂环丁烷基羰基、吡咯烷基羰基、(4-羟基哌啶-l-基)羰基、(三氟曱基吡咯烷基)羰基、N-曱基哌溱基羰基、4-(甲基氨基羰基)哌啶-1-基羰基、4-(羟基乙基)哌嗪-l-基羰基、4-(异丙基)哌。秦-l-基羰基、(4-烯丙基)哌嗪-l-基羰基、1，1-二氧代四氢噻吩-3-基氨基羰基、1十塞吩-2-基)乙基氨基羰基、嗨二唑基，W选自氟代、氯代、氰基、曱氧基和羧基；W是氟代；111()不存在；m是0或1;n是0或l。10.权利要求1的式(I)化合物或其盐或前药，所述化合物选自一方面，具体的本发明化合物包括任何一种或多种2-(3-(千氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]外匕咬；8-(3-(苄氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-9H-嘌呤；6-氯代-2-卩-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；8-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基J-9H-噤呤；2-(3-异丙氧基-5-[(lS)-l-甲基-2-苯基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b〗口比咬；6_溴代_2_{3-[(15)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；6-溴代-2-{3-[(18)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；2-(3-(苄氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-5-溴代-lH-咪哇并〖4,5-b]外匕漆；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-[4-(氮杂环丁烷小基羰基)-2-氟苯氧基]-5-[(13)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯基卜3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氯代-4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]p比啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}-N,N-二甲基苯曱酰胺；2-(3-[2-氟代-4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[2-氯代-4-(吡咯烷-l-基羰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基卜3H-咪唑并[4,Sb]吡啶；2-(3-[2-氟代-4-(曱基磺酰基)苯氧基]-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氟代-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}卡腈；2-{3-(3^咪唑并[4,5-1)]吡啶-2-基)-5-[(13)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}千腈；2-{3-异丙氧基-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]3-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N，N-二曱基苯甲酰胺；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[3-(曱基亚磺酰基)苯氧基]苯基！-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-(P-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}甲基)卡腈；2-((3-(3H-咪唑并[4，5-b]。比啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)甲基)节腈；2-{3-[(3-甲氧基苄基)氧基]-5-[(13)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(2-氟苄基)氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-([4-(甲基磺酰基)苄基]氧基〉苯基)-3H-咪唑并t4,5-b]吡啶；4-((3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}甲基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；(2S)-2-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基〗苯氧基)丙-l-醇；和(2S)-2-(3-(6-溴代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基)丙-l-醇；和/或2-{3-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]-5-[(1S)-l-甲基-2-苯基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]外匕啶；2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基卜6-曱基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-叔丁氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基〗苯基)-5-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-叔丁氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-6-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-(千氧基)-5-[(1S)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯基}-5-曱基-3H-口米p坐并[4,5-b]p比p定；(2S)-2-[3-[4-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-2-氟苯氧基H-(:3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-1-醇；pS)-2-[3书-(氮杂环丁烷-l-基羰基)-L氟苯氧基]-S-(^-氯代JH-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)苯氧基]丙-l-醇；8-(3-([2-(氮杂环丁烷-l-基羰基)嘧啶-5-基]氧基)-5-[(lS)-2-甲咸基-l-曱基乙氧基]苯基〉-9H-噤呤；5-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N,N-二曱基嘧啶-2-曱酰胺；5-[3-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基H-(9H-嘌呤-8-基)苯氧基]-N,N-二曱基嘧啶-2-甲酰胺；6-氯代-2-{3-[2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基]-5-[(15)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；6-氟代-2-(3-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}_5-[(33)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基〉-lH-咪唑并[4,S-b]吡啶；8-{3-{[5-(氮杂环丁烷-1-基羰基)吡嗪-2-基]氧基}-5-[(38)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基卜9H-嘌呤；8-(3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-9H-嘌呤；(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；(2S)-2-(3-(5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；(2S)-2-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-(4-[(4-甲基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基}苯氧基)丙-1-醇；(2S)-2-(3-(6-氯代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[2-氟代-4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；.(2S)-2-(3-(6-氟代-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯氧基}丙-1-醇；5-[3-[(13)-2-羟基-1-曱基乙氧基]-5-(9^嘌呤-8-基)苯氧基]->!,^二甲基嘧啶-2-甲酰胺；5-[3-[(lS)-2-羟基-l-甲基乙氧基]-5-(9H-嘌呤-8-基)苯氧基]-N,N画二曱基吡嗪-2-曱酰胺；2-(3-[4-(乙基磺酰基)-2-氟苯氧基]-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,S-b]吡啶；2-{3-[4-(氮杂环丁烷-1-基羰基)-2-氟苯氧基-5-异丙氧基苯基〉-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-{3-[2-氟代-4-(他咯烷-1-基羰基)苯氧基]-5-异丙氧基苯基}-311-咪唑并[4,5-b]吡啶；3-氯代-4-[3-(3H-咪唑并[4,5-b]败啶-2-基)-5-异丙氧基苯氧基]-N,N-二甲基苯曱酰胺；5-氯代-6-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}-N,N-二甲基烟酰胺；5-甲氧基-2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基)-lH-咪唑并[4,5-b]p比嗪；2-{3-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(1,2,4-嗨二唑-3-基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-(3-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基〉-3H-咪唑并[4,Sb]吡啶-6-腈；N-[2-(二甲基氨基)乙基〗-6-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}烟酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苯甲酸；2-{3-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]-5-[4-(p比咯烷-l-基羰基)苯氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；2-[3-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]-5-(4-([2-(三氟甲基)吡咯烷-l-基]羰基》苯氧基)苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基卜N-[l-(2-噻吩基)乙基]苯甲酰胺；N-(2-羟基乙基)-4-(3-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基小曱基乙氧基]苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺；.4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基)-N-曱基-N-(l-曱基哌啶-4-基)苯曱酰胺；N-(3-氨基-3-氧代丙基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基苯氧基}苯甲酰胺；N-[4-(羟基甲基)四氢-2H-吡喃-4-基]-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰胺；^环丁基-4-{3-(311-咪唑并[4，5-1)]吡啶-2-基)-5-[(18)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基苯氧基}苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基〉-N-丙-2-炔-l-基苯甲酰胺；N-(l,l-二氧化四氢-3-噻吩基)-4画(3-(3H誦咪唑并[4,5-b]吡啶-2画基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基)苯甲酰胺；1-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)苯曱酰基)-N-曱基哌啶-4-甲酰胺；2-[4-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰基)哌嗪-1-基]乙醇；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]苯氧基}-!^-(2-甲氧基乙基)苯曱酰胺；1-(4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基}苯甲酰基)哌啶-4-醇；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-曱氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺；2-(3-(4-[(4-异丙基哌嗪-l-基)羰基]苯氧基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；N-(氰基曱基)-4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]p比啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基)-N-甲基苯甲酰胺；N-(4-羟基四氢-3-瘗吩基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-l-曱基乙氧基]苯氧基}苯曱酰胺；N画环丁基國N-(2-羟基乙基)-4-{3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}苯曱酰胺；2-{3-{4-[(4-烯丙基哌嗪-1-基)羰基]苯氧基}-5-[(18)-2-甲氧基曙1-曱基乙氧基]苯基)-3H-咪唑并[4,S-b]吡啶；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基)-N-(3-吡咯烷-l-基丙基)苯甲酰胺；]^-[2-(二甲基氨基)-1-曱基乙基]-4-{3-(311-咪唑并[4,5七]吡啶-2-基)-5-[(1S)-2-曱氧基-1-甲基乙氧基]苯氧基〉苯甲酰胺；4-(3-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-5-[(lS)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]苯氧基}-N,N-二曱基苯甲酰胺；2-(3-[(1S)-2-曱氧基-1-曱基乙氧基]-5-{4-[(4-曱基哌嗪-1-基)羰基〗苯氧基〉苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]p比啶；和2-{3-[(1S)-2-甲氧基-l-甲基乙氧基]-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基〉-lH-咪唑并[4,5-b]吡溱；和/或2-(3-([6-(氮杂环丁烷-l-基羰基)吡啶-3-基]氧基)-5-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基)-6-氟代-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶；:N，N-二甲基-5-((3-(9H-嘌呤-8-基)巧-[(3S)-四氢呋喃-3-基氧基]苯基}氧基)吡嗪-2-甲酰胺。11.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。12.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药作为药物4吏用。13.权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药作为药物用于治疗通过GLK介导的疾病。14.权利要求13的化合物，其中通过GLK介导的疾病是糖尿病。15.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可^l妾受的盐或前药在制备用于治疗通过GLK介导的疾病的药物中的用途。16.权利要求1-10中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。17.—种治疗GLK介导的疾病的方法，所述方法通过将有效量的权利要求1-10中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或前药给予需要这样治疗的哺乳动物进行。18.权利要求17的方法，其中GLK介导的疾病是2型糖尿病。19.一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包括方法a)-f)(其中除非另外限定否则变量如权利要求1的定义)(a)式(III)化合物与式(IV)化合物反应，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>则(rv)其中乂4是离去基团或有才几金属试剂且X"是羟基，或者乂4是羟基且XS是离去基团或有机金属试剂，其中W如式(I)化合物的定义，或为其受保护版本；(b)式(V)化合物与式(VI)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中乂6是离去基团或有机金属试剂且X是羟基，或者乂6是羟基且X〒是离去基团或有机金属试剂，其中R4。式(I)化合物的定义，或为其受保护版本；或者(c)式(VII)化合物与式(VIII)化合物反应<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(VII)(菌)；其中XS是离去基团且乂9是有机金属试剂，或者XS是离去基团且乂9是有机金属试剂；其中Ri如式(I)化合物的定义或为其受保护版本；或者(d)式(IX)化合物与式(X)化合物反应并在一步或两步反应中环化；<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(IX)(X);其中X"是氢、羟基、卤素或其它离去基团，如-OR(其中-OR代表酯或活性酯)，其中W如式(I)化合物的定义或为其受保护版本；或者e)式(XI)化合物与式(XII)化合物反应并在一步反应中环化，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(xi)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(xii》其中每个X"是离去基团，优选O-甲基或O-乙基类型，其中R1如式(I)化合物的定义或为其受保护版本；或者f)式(xni)化合物与式(xiv)化合物反应并在一步或两步反应中环化，.<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(xiii)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>(xtv);其中x^和x"独立是卣素或其它离去基团，其中W如式(i)化合物的定义或为其受保护版本；然后如果需要i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(l)化合物；ii)脱除任何保护基团；和/或iii)形成其盐或前药。全文摘要式(I)化合物及其盐和前药是葡糖激酶(GLK)激活剂，从而可用于治疗如2型糖尿病，其中R¹-R¹⁰、A和X¹-X³如说明书中描述。还描述制备式(I)化合物的方法。文档编号C07D473/00GK101228162SQ200680026961公开日2008年7月23日申请日期2006年5月19日优先权日2005年5月24日发明者D·麦克柯雷彻,K·G·皮克,M·J·沃林,N·J·纽科姆比,P·W·R·考尔克特申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司