专利名称：：噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及作为药品、特别是糖尿病治疗剂有用的新型噻唑衍生物。
背景技术：
：GK(葡糖激酶(ATP:D-己糖-6-磷酸转移酶，EC2.7丄1))是在胰腺、肝脏中表达的将六碳糖磷酸化的酶，近年来人们弄清了其在脑中也存在。该酶属于己糖激酶家族，别名又称作己糖激酶IV。GK与其他的己糖激酶相比，具有如下特点l)对底物葡萄糖的亲合性低，显示与血糖浓度相近的Km值；2)不受酶反应产物6-磷酸葡萄糖的阻碍；3)分子量为50kDa，约为其他己糖激酶的一半等。人的葡糖激酶基因位于作为单一基因的第7染色体7pl3上，由胰岛e细胞和肝细胞中相距30kb以上的组织特异性的不同的启动子控制，虽使用不同的第l外显子，但是剩余的外显子2-10是通用的。因此，胰腺型和肝脏型的GK蛋白只是N末端15残基不同。随着血糖值的升高，胰岛0细胞内的葡萄糖浓度通过糖运输载体GLUT2快速达到平衡，GK察觉细胞内的葡萄糖浓度变化后，激活糖酵解体系。其结果是胰岛p细胞内的ATP/ADP比上升，KATP通道封闭，这又被电位依赖性的Ca通道察觉，细胞内的钙浓度升高，引起胰岛素的释放。g卩，在胰岛e细胞中，GK是作为葡萄糖感受器起作用的，对于胰岛素分泌的控制发挥着重要的作用。在肝脏中，GK也是作为葡萄糖感受器起作用的，随着血糖值的升高而反应，将葡萄糖转化成6-磷酸葡萄糖。其结果是在生成的糖原增加的同时，糖酵解体系被激活，可抑制肝脏中的糖异生。对于由GK基因变异所引起的葡萄糖的磷酸化能力降低的患者，会频发高血糖，发生年轻的成人发病型糖尿病(MODY2)。另一方面，对于由基因变异引起的GK活性Km值显示为低值的患者而言，一般认为餐后以及空腹时为低血糖。S卩，对于人类而言GK作为葡萄糖感受器而起作用，在正常地维持血液中的葡萄糖水平方面发挥着重要的作用。由这些事实可以期待激活gk的药剂成为矫正来自胰岛e细胞内的葡萄糖依赖性胰岛素分泌亢进的餐后高血糖、同时抑制来自肝脏的糖释放的优良的2型糖尿病治疗药物。在餐后高血糖的状态下还能够促进肝脏对糖的摄取，并且不引起胰岛素分泌亢进，还可能能够避免以往由于磺酰脲类(SU)药物引起的胰岛疲劳。并且，近年来有报道称，小鼠胰岛细胞培养(MIN6N8)如果是在高葡萄糖下进行培养的，则可诱发细胞凋亡。进而，如果在该细胞中葡糖激酶过度表达，则能够抑制MIN6N8细胞的细胞凋亡(Diabetes54:2)2602-2611(2005))，因此人们期待着GK激活剂显示出保护胰腺的作用。在脑中存在的GK是胰腺型的，多表达于摄食中枢VMH(下丘脑腹内侧部Ventromedialhypothalamus)的神经中。葡萄糖感受性神经可分为对葡萄糖有兴奋性的GE(葡萄糖兴奋)神经元和对葡萄糖有抑制性的GI(葡萄糖抑制)神经元。确认了在GE神经元(GE-neuron)的约70%中有GK的mRNA或蛋白存在，而GI神经元(GI-neuron)的约40%中有GK的mRNA或蛋白存在。在这些葡萄糖感受性神经中，GK察觉细胞内葡萄糖的上升，激活糖酵解体系，细胞内的ATP/ADP比上升。其结果是在GE神经元中，KATP通道关闭，神经元的动作电位频率提高，释放出神经递质。另一方面，认为在GI神经元中也有Cr通道参与。对于VMH中的GKmRNA的表达上升的大鼠而言，对葡萄糖缺乏状态的补偿作用降低。在葡萄糖感受性神经中，还存在参与摄食行动的瘦素或胰岛素的受体。在高葡萄糖条件下的GE神经元中，痩素或胰岛素使Katp通道打开，使得动作电位频率降低。进而，ARC(弓状核)中起到促进食欲作用的NPY(神经肽Y)神经元对葡萄糖有抑制性，起到抑制食欲作用的POMC(阿片黑素促皮质素原)神经元对葡萄糖有兴奋性(Diabetes53:2521-2528(2004))。由上述事实，可期待通过激活中枢的GK而抑制摄食行动，有效治疗肥胖或代谢综合症。虽然报道有很多具有GK激活作用的化合物，但是至今为止还没有报道过被证实为临床有效的化合物。并且，迫切期望在减轻各种副作用(对hERG、CYP的作用)、溶解性方面也具有良好特性的新型GK激活剂。虽然报道过几个具有GK激活作用的噻唑衍生物(例如，专利文件111)，但是在噻唑环上具有草氨酰基或二元醇基的化合物却没有报道过，另外，具有被喹啉基等双环杂芳基取代的乙酰氨基的化合物也没有报道过。专利文献1:国际公开WO00/58293号公报专利文献2:国际公开WO01/83465号公报专利文献3:国际公开WO01/83465号公报专利文献4:国际公开WO01/85706号公报专利文献5:国际公开WO01/85707号公报专利文献6:国际公开WO02/08209号公报专利文献7:国际公开WO02/14312号公报专利文献8:国际公开WO03/95438号公报专利文献9:国际公开WO2004/72066号公报专利文献10:国际公开WO2004/50645号公报专利文献11:国际公开WO2006/58923号公报
发明内容本发明的课题在于提供作为具有GK激活作用的药品、特别是糖尿病治疗剂有用的新型化合物。本发明人等对噻唑衍生物进行了深入研究，结果发现在噻唑环上具有草氨酰基或二元醇基等的化合物以及具有被喹啉基等双环杂环基取代的乙酰胺基的化合物具有良好的GK激活作用，并且也存在能够改善各种副作用(对hERG、CYP的作用)和/或溶解性的化合物，从而完成本发明。艮口，本发明涉及通式(I)表示的噻唑衍生物或其盐。(式中的标号表示以下意思)。A:各自可以被取代的环烷基或环烯基，B-从可被一个或两个取代基取代的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基以及噌啉基中选择的基团，R1:-H、卣素或-R0，R4:-H、-OH或齒素，或者Ri和W结合成为一体，W和R、相同或者互不相同，为从下述(i)或(ii)中选择的基团(i):-CH(ORA)-RB、陽CO-CO-NRCrD、-CO-CO-NRc-ORd、陽CO"氐级亚烷基-ORE、-C(ORE)(ORF)-RB、-C(ORE)(ORF)-R0、-C(RG)(ORE)-CH(ORF)-Rc、-C(RG)(ORE)-C(R0)(ORF)-RC、-CH(ORE)-CH(ORF)-RB、-C(RG)(ORE)-低级亚垸基-ORF、-CH(CH2ORE)-CH2ORF、-C(R°)(CH2ORE)-CH2ORF、-低级亚烷基-C(RG)(ORE)-CH(ORF)-Rc、-低级亚烷基-<:(11(3)(01^)陽(:(11())(0111:)隱11￡:、-低级亚垸基-CH(CH2ORE)-CH2ORF和/或-低级亚垸基(ii):-H、-卣素、-N02、-CN、-R0、-CO-C02H、-CO-CO-OR0、-卤代低级烷基、-低级亚烷基-01^禾卩/或-低级亚烷基^1^1115，RA:相同或者互不相同，为-H、-RQ、-卤代低级烷基或-低级亚垸基-芳基，RB:-C02H、-CO2R0、-CO-NRcRd、-CO-NRc-ORd、-低级亚烷基-NReRD、-低级亚垸基-ORA、-低级亚垸基-<:0211<)、-低级亚垸基-CO-NRCR0或-低级亚烷基-CO-NR、ORD，Re和RD:相同或者互不相同，为-H、-RG、-低级亚院基-N(RA)2、-低级亚垸基-ORA、-低级亚垸基-<:0211、-低级亚垸基-(:0211()或-低级亚烷基-CO-N(RA)2，RE和RF:相同或者互不相同，为RA中所述的基团、《(0)-11()或-C(O)-芳基，或者RE和RF成为一体，为低级亚烷基或-C(O)-，RG:H、-RG或环烷基，RQ:相同或者互不相同，为低级烷基。其中，l)B可以是被取代的苯基或吡啶基，并且2)当R'为H或者R'和W结合成为一体时，W或R3中的至少一个为从(i)中选择的基团。以下同样。)另外，本发明涉及包括前述噻唑衍生物或其在制药学上可接受的盐以及制药领域可接受的载体的药品组合物，特别涉及作为GK激活剂，糖尿病、肥胖或代谢综合症的预防和/或治疗药物的药品组合物。艮P，(l)一种药品组合物，包括式(I)所述的化合物或其制药学上可接受的盐以及制药学上可接受的载体。(2)如(1)所述的药品组合物，其为GK激活剂。(3)如(1)所记载的药品组合物，其为糖尿病的预防和/或治疗药物0。(4)如(3)所述的药品组合物，其为2型糖尿病的预防和/或治疗药物()。(5)如(1)所述的药品组合物，其为肥胖的预防和/或治疗药物0。(6)如(l)所述的药品组合物，其为代谢综合症的预防和/或治疗药物0。(7)式(I)所述的化合物或其在制药学上可接受的盐在制备GK激活剂，糖尿病、肥胖或代谢综合症的预防和/或治疗药物中的应用()。(8)—种糖尿病、肥胖或代谢综合症的预防和/或治疗方法，包括将治疗有效量的式(I)所述的化合物或其盐施用于患者。另外，本申请还涉及以通式(I)所示的噻唑衍生物或其盐为有效成分的药品，尤其是也涉及GK激活剂。发明效果本发明化合物，从具有GK激活作用的角度考虑，作为糖尿病、特别是2型糖尿病的治疗以及预防药物是有用的。并且，作为糖尿病的并发症即肾病、视网膜病变、神经障碍、末梢循环障碍、脑血管障碍、缺血性心脏病、动脉硬化的治疗以及预防药物是有用的。并且，通过抑制过度饮食，作为肥胖、代谢综合症的治疗以及预防药物也是有用的。具体实施方式以下，详细说明本发明。本说明书中，"烷基"和"亚烷基"是指直链状或支链状的饱和烃链。"低级垸基"是指碳数为16的垸基，优选甲基、乙基、正丙基、2-丙基、己基等。"低级亚烷基"是指去掉上述"低级烷基"中任意一个氢原子而得到的二价基团，优选为碳数14的亚垸基，更优选为亚甲基、亚乙基、乙叉基以及亚丙基。"卤素"是指F、Cl、Br以及I。"卤代低级烷基"是指被一个以上的卤素取代的碳数为16的垸基，优选被一个以上的F取代的d_6垸基，更优选被13个F取代的Q，6烷基，进一步优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基以及三氟乙基。"环垸基"是碳数为3~10的环垸基，也可以形成金刚烷基等桥环。优选碳数为37的环垸基，更优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基以及环庚基。"环烯基"是具有1个或2个双键的碳数为37的环基，优选为环戊烯、环己烯以及环庚烯。"芳基"是指碳数为614的芳香族烃基，包含与"环烯基"稠合后的苯基，例如茚基、四氢萘基、荷基。优选苯基、萘基，更优选苯基。"环烃基"包括前述"环垸基"、"环烯基"以及"芳基"。"杂环基"是指含有14个从0、S以及N中选择的杂原子的37元的单环或者双环的杂环基，包括饱和环、芳香环(杂芳基)及其部分被氢化的环基。另外，也可以形成环原子S或N被氧化的氧化物或二氧化物，还可以形成桥环或螺环。例如，可以列举吡啶基、吡嗪基、啼啶基、哒嗪基、咪唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并嗨唑基、苯并异嗨唑基、吡咯基、吡咯烷基、噻吩基、呋喃基()、二嗨烷基、二氧戊环基()、三嗪基、三唑基、噻唑基、噻二唑基、嗨二唑基、吡唑基、吡唑烷基、异噻唑基、嗨唑基、异嗨唑基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚垸基、二氮杂环庚垸基、四氢呋喃基、吗啉基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、三噻烷基()、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、口引唑基、四氢苯并咪唑基、苯并二氢吡喃基、色酮基(4-氧代-4H-l-苯并晚喃基)、苯并咪唑酮基(2，3-二氢-2-氧代苯并咪唑基)。优选5~6元单环杂芳基，更优选呋喃基()、噻吩基、咪唑基、噻唑基、或吡啶基。"W和W结合成为一体"是指如下式(Ia)所示，分别与W和R4结合的碳原子之间的键为双键。另外，在下式(Ia)中，将基团A和B标记成相对于双键为顺式(Z)构型，但本发明的化合物可以是反式(E)体或顺式(Z)体。优选为顺式(Z)体。"可以被取代"是表示"未取代"或"有15个相同或者互不相同的取代基"。另外，例如当具有多个像-CON(R的RG这样的取代基时，这些取代基可以相同，也可以互不相同。"可以被取代的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基以及噌啉基"中的取代基优选为-RG、卤代低级垸基、卤素、-OH、-低级亚垸基-OH、-N3、-ORQ、-O-卤代低级亚烷基、-低级亚垸基-OR0、-O-烃环、國O画杂环、-CN、-N02、-CHO、-C02H、-CO2R0、-低级亚垸基-C02H、-低级亚烷基-C02R0、-CO-R0、-CO-卤代低级烷基、-CO-烃环、-CO-杂环、-CONH2、-CONH-R0、-CON(R0)2、-CONH-烃环、-CONH-杂环、-NHCO-R0、-N(R0)-CO-R0、-NH-C02R°、-N(R°)-CO2R0、-NHCO-烃环、-NHCO-杂环、-SH、-SRG、-S-卣代低级烷基、-S-烃环、-S-低级亚垸基-烃环、-S-杂环、-SO-RQ、-SO-卤代低级烷基、-SO-烃环、-SO-低级亚烷基-烃环、-SO-杂环、-S02RG、-S02-卤代低级垸基、-S02-烃环、-302-低级亚烷基-烃环、-SOr杂环、-S03H、-S02NH2、-S02NH-R°、-S02N(R°)2、-80^11-烃环、.S02NH-杂环、-0-S02-R°、-0-302-卤代低级烷基、-NHS02-R°、-N(RQ)-S02-R°、-NHS02-烃环、-NHSOr杂环，这里的上述"烃环"以及"杂环"可以被15个从RG、卤代低级垸基、卤素、-OH、-ORG中选择的基团取代。"各自可以被取代的环垸基或环烯基"中的取代基优选-R、卤代低级垸基、卤素、-ORQ，更优选卤素。本发明的优选实施方式如下所示。(1)作为A，优选(33.8的环烷基，更优选C3.7的环烷基，进一步优选<35.6的环烷基，更进一步优选环戊基。(2)作为B，优选可以被1或2个取代基取代的苯基、吡啶基或喹啉基，更优选被1或2个取代基取代的苯基或吡啶基，进一步优选被1或2个取代基取代的苯基，更进一步优选可以被从后述优选作为B上的取代基的基团中选择的1个取代基取代的苯基，进而优选可以被从低级烷基以及卤素中选择的1个取代基取代的苯基。这里，作为B上的取代基，优选-RG、卤代低级垸基、卤素、-ORQ、-CN、-N02、-CHO、-C02H、-C02R°、-CO-R0、-CO-烃环、-CO-杂环、-S02R°、-502-卤代低级垸基、-302-烃环或-302-杂环，更优选-RG、卤代低级垸基、卤素、-N02、-CO-R0、-CO-烃环、-CO-杂环、-SO2R0、-SC^-卣代低级烷基或-S(V环垸基，进一步优选-S02R^-302-卤代低级烷基或-302-环烷基，更进一步优选-S02-甲基、^02-乙基、-302-三氟甲基、-302-环丙基或-S02-环丁基，特别优选-S02-甲基、-SCV三氟甲基、-802-环丙基或-302-环丁基。(3)作为W和R4，优选都为H或W和W结合成为一体，更优选Ri和R"结合成为一体。(4)作为W和R3，优选一个为H、-RG或卤素，另一个为从(i)中选择的基团，更优选一个为H，另一个为从(i)中选择的基团，进一步优选R3为H，R2为从(i)中选择的基团。作为从(i)中选择的基团，优选-CH(ORA)-RB、-C(ORE)(ORF)-RB、-C(ORE)(ORF)-R°、-C(RG)(ORE)-CH(ORF)-Rc或-低级亚烷基陽C(RG)(CH20RE)-CH20RF，更优选-CH(OH)-CH2OH、-C(R°)(OH)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OR°、-CH(OH)-C02H、-CH(OR0)-CO2H、-CH(OH)-CO2R0、-CH(OR0)-CO2R0、-CH2-CH(CH2OH)-CH2OH或-CH2-C(R°)(CH2OH)-CH2OH，进一步优选-CH(OH)-CH2OH、-C(R0)(OH)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OR°、-CH(OH)-C02R°、-CH(OR°)-C02R°或-CH2-CH(CH20H)-CH20H，更进一步优选-CH(OH)-CH20H、-C(R°)(OH)-CH2OH、-CH(OR°)-CH2OH、-CH(OR°)-CH2OR°或-CH2-CH(CH2OH)-CH2OH，特别优选-CH(OH)-CH2OH或-C(CH3)(OH)-CH20H。作为从(i)中选择的基团的另一个优选方式，是-CO-CO-NRcRD，更优选-CO-CO-NH2、-CO-CO-NH陽R0、-CO-CO-N(R°)2、-CO-CO-NH-低级亚烷基-O-R0、-CO-CO-NH-低级亚垸基-OH。作为从(i)中选择的基团的另一个优选方式，是-CO-低级亚烷基-ORE，更优选-CO-低级亚垸基-OH，进一步优选-CO-CH20H。作为其他的优选方式，优选由上述(1)(4)所述的各种优选基团的组合构成的化合物。另外，通式(I)所表示的本发明化合物中的另一个优选方式如下。(1)R1和R4都是H或者R1和R4结合成为一体的式(I)所示的化合物。(2)A为C5.6的环垸基的(l)所述的化合物。(3)B为被从-RG、卤代低级垸基、卤素、-OR0、-CN、-N02、-CHO、-C02H、-CO2R0、-CO-R0、-CO-烃环、-CO-杂环、-SO2R0、-302-卤代低级垸基、-802-烃环以及-302-杂环中选择的l个或2个取代基取代的苯基的(2)所述的化合物。(4)R2和R中的一个为H、低级烷基或卤素，另一个为-CH(ORA)-RB、-C(ORE)(ORF)-RB、-C(ORE)(ORF)-R°、-C(RG)(ORE)-CH(ORF)-Rc、-低级亚烷基-C(RG)(CH2ORE)-CH2ORF或-<:0-低级亚烷基-0^的(3)的化合物。(5)B为可以被从-S02R0、-302-卤代低级烷基以及-302-环烷基中选择的1个取代基取代的苯基、还可以被从-RG和卤素中选择的1个取代基取代的苯基的(4)所述的化合物。(6)R2和R3中的一个为H，另一个为-CH(OH)-CH2OH、-C(R0)(OH)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OR。、-CH2-CH(CH2OH)-CH2OH或-CO-CH20H的(5)所述的化合物。(7)权利要求1所述的化合物或其在制药学上可接受的盐，选自(2E)-3-环戊基-^[4-(1，2-二羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基丙烯酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l，2-二羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2R)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l，2-二羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]丙酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l,2-二羟基-l-甲基乙基)_1,3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2E)-2-[4-(环丁磺酰基)苯基]-3-环戊基-N-[4-(l，2-二羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-(4-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]_1,3-噻唑-2-基}丙烯酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l，2-二羟乙基)-5-甲基-i，3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2E)-2-[l(环丁磺酰基)苯基]-3-环戊基-N-[l(l，2-二羟基-l-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2R)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l,2-二羟基-l-甲基乙基)-l，3-噻唑-2-基]丙酰胺、(2E>3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-{4-[(lS)-l,2-二羟乙基]-H噻唑-2-基〉丙烯酰胺以及(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-(4-羟乙酰基-l,3-噻唑-2-基)丙烯酰胺。本发明的化合物根据取代基的种类不同，也有存在其他的互变异构体或几何异构体的情况。本说明书中，仅记载了这些异构体的一种形态，但是本发明中还包括了它们的异构体，也包括异构体分离后的化合物或者混合物。另外，化合物(I)有时具有手性碳原子或手性轴，基于此可能存在R型异构体、S型异构体等光学异构体。本发明包括所有的这些光学异构体的混合物和单体。另外，本发明中，也包括化合物(I)在药理学上可接受的前药。在药理学上可接受的前药是指具有经过添加溶剂分解或者在生理学条件下可转化为本发明的氨基、OH、C02H等基团的化合物。作为形成前药的基团，例如可列举Prog.Med.，5,2157-2161(1985)、《医药品的开发》(广川书店，1990年)第7巻分子设计163-198中记载的基团。另外，本发明化合物也有根据酸加成盐或取代基的种类不同而与碱形成盐的情况，如果该盐是制药学上可接受的盐则也包含在本发明中。具体而言，可列举与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸或者与甲酸、醋酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、,丐、铝等的无机碱或者与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐或者铵盐等。本发明还包括本发明的化合物及其制药学上可接受的盐的各种水合物、溶剂化物以及具有多晶型的物质。(制备方法)本发明的化合物及其制药学上可接受的盐，能够利用基于其基本骨架或者取代基种类的特点使用各种公知的合成法进行制备。此时，根据官能团种类的不同，在原料至中间体的阶段将该官能团事先置换成适当的保护基(能够容易地转化成该官能团的基团)，这在制备技术方面是有效的。作为这样的官能团，例如有氨基、羟基、羧基等，作为这些基团的保护基，可列举例如々'U—^(Greene)和々'爿？(Wuts)的著作《有机合成中的保护基》(第3版，1999年)中记载的保护基等，根据反应条件适当选择这些保护基来使用即可。对于这样的方法，将该保护基导入而进行反应后，根据需要除去保护基，由此可得到想要的化合物。另外，化合物(I)的前药可以通过将特定的基团与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段导入或者使用所得到的化合物(I)进行反应而制备。可以使用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法进行反应。下面，说明本发明化合物的典型的制备方法。需要说明的是，本发明的制备方法不限定于下面所示的例子。(制备方法1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>(III)(I)(式中，L表示离去基团或者OH。以下同样。)本制备方法是使2-氨基噻唑化合物(III)和化合物(II)进行酰胺化反应而得到式(I)所示的本发明化合物的方法。作为L的离去基团，可列举甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等有机磺酸基、卤素等。或者，作为(II)可使用各种酸酐。当L为羟基时，可在N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亚胺(WSC)、l，l'-羰基二咪唑(CDI)、叠氮磷酸二苯酯(DPPA)、三氯氧磷/吡啶、三苯基膦/N-溴代琥珀酰亚胺等縮合剂存在下进行反应，根据情况，还可以在添加剂(例如N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、l-羟基苯并三唑(HOBt)等)存在下进行反应。当L为离去基团时，有时优选使其在碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱或者三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机碱存在下进行反应。溶剂可单独使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；乙醚、四氢呋喃(THF)、二嗨垸、二甘醇二甲醚、1，2-二甲氧基乙烷、2-甲氧基乙醚等醚类；二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿等卤代烃类；乙腈、醋酸乙酯等对于反应而言惰性的溶剂，或者混合使用两种以上上述溶剂。并且，根据反应、化合物的不同适当使用等摩尔或者过量的化合物(n)和化合物(m)。(制备方法2)(IV)(Ib)本制备方法是使化合物(IV)进行还原反应而得到式(Ib)所示的本发明化合物的方法。还原反应可以在硼氢化钠等还原剂存在的条件下，在上述醚类、甲醇、乙醇等醇类等溶剂中或者它们的混合溶剂中，在冷却下、室温或者加热下进行。可使用与化合物(IV)等量或者是过量的还原剂。将本发明化合物(I)作为原料，利用对于本领域技术人员而言应知的反应或者它们的变换方法，可以容易地将式(I)中的基团R"和RS或者B上的各种取代基转化成其他的官能团。例如，可以将垸基化、酰化、氧化、还原、水解、酰胺化等本领域技术人员可通常采用的工序任意组合而进行。(原料化合物的制备)上述制备方法中的原料化合物，可使用例如下述的方法、公知的方法或者这些的变换方法进行制备。(原料合成1)(V)(VII)(IIa)(式中，E是指酯或者腈等羧酸等价物，L'是指卤素等离去集团。以下相同。)原料化合物(IIa)可在酸性或者碱性条件下，使相对应的酯或者腈的化合物(VII)进行水解反应而制备。可分别使用盐酸、氢溴酸等作为酸，使用氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等作为碱。作为化合物(VII)，可通过使化合物(V)发生由化合物(VI)所引起的烷基化反应而制备。反应可利用烷基化反应的常法来进行，在二异丙氨基锂(LDA)、氢氧化钠、六甲基二硅基氨基钾、叔丁醇钾、叔丁基锂等碱存在下，在醚类、1，3-二甲基丙撑脲(DMPU)等对于反应为惰性的溶剂中，在冷却加热下进行。另外，当原料化合物(IIa)中存在手性碳时，光学活性的原料化合物(IIa)，例如可以通过将外消旋化合物(1叫与(411)-4-苄基-1,3-嗨唑垸-2-酮等手性助剂基团进行酰胺化而分离成非对映异构体后、水解得到。(原料合成2)(VIII)(Vila)(lib)(式中，"和Lb中任意一个表示卤素或者三氟甲磺酰氧基，另一个表示-B(ORZ)2或-SnRG3，RZ表示H或者低级烷基，或者两个RZ成为一体表示低级亚烷基。以下同样。)W和W结合成一体的原料化合物(IIb)，可通过使与其对应的酯或者腈的化合物(VIIa)与原料合成1的水解同样地进行水解反应而制备。化合物(VIIa)可通过化合物(VIII)和化合物(IX)的偶合反应进行制备。可以使用四(三苯基膦)钯、醋酸钯、i，r-二(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(n)等钯络和物作为催化剂，在醚类、醇类、卤代烃类、芳香族烃类或者水等溶剂中，或者在它们的混合溶剂中，在冷却、室温或者加热条件下，使用等量或者一方过量的化合物(vm)和化合物(ix)进行偶合反应。并且，在碳酸钠、碳酸铯、叔丁醇钠等碱或氯化锂、溴化锂等锂盐存在的条件下使其反应，在使反应顺利进行方面存在有利的情况。(原料合成3)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>(式中，Rx表示Wittig试剂的剩余部分、X—表示卤素阴离子等共存阴离子。下面相同。)化合物(VIIa)也可通过化合物(X)和化合物(XI)的Wittig反应制备。Wittig反应可以以碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠、正丁基锂、六甲基二硅胺基锂0等作为碱，在上述的芳香族烃类、醚类、卤代烃类、醇类、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯垸酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)、乙腈等溶剂中、在冷却或者加热下进行。C原料合成4)化合物(VIIb)可通过还原化合物(VIIa))的双键制备。还原反应可使用钯-碳、氢氧化钯-碳、雷尼镍(RaneyNickel)、铂等作为催化剂，在常压或者加压的氢气环境下，在对于反应而言为惰性的溶剂如前述的芳香族烃类、醚类、卤代烃类、醋酸乙酯等酯类、DMF、DMA、NMP、醋酸等中，在室温或在加热下进行。根据化合物不同，使其在酸(优选盐酸、醋酸等)存在的条件下进行反应，在使反应顺利进行方面存在有利的情况。(原料合成5)(式中，1^2表示卤素等离去基团。以下相同。)化合物(in)可以通过使化合物(xn))和硫脲(xiii)成环而制备。成环反应可在上述的对于反应而言惰性的芳香族烃类、醚类、DMF、DMA、NMP、吡啶、醇类、水等溶剂中，在室温或者加热下进行。根据化合物不同，在碱(优选碳酸钾、碳酸氢钠、甲醇钠等)存在的条件下使其反应，在使反应顺利进行方面存在有利的情况。本发明的化合物，可被分离、提纯为游离化合物、其制药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或者多晶型的物质。本发明化合物(I)的制药学上可接受的盐也可通过常法的成盐反应制备。分离、提纯可以使用萃取、分别结晶、各种组分的色谱法等通常的化学操作进行。各种异构体可通过选择适当的原料化合物、或者利用异构体之间理化性质的差异进行分离。例如，光学异构体通过通常的光学拆分法(例如，导入到与光学活性的碱或者酸的非对映异构体盐中分别结晶，或使用手性柱等的色谱法等)，可导出立体化学上纯粹的异构体。并且，也可以通过适当的光学活性的原料化合物制备。本发明化合物的药理活性通过下面的试验确认。试验例1GK激活的测定待测药剂的GK激活测定，根据Science301:370-373,2003中记载的方法，改变一部分进行实施。在使用葡萄糖作为底物将由GK所产生的葡萄糖-6-磷酸盐经葡萄糖-6-磷酸脱氢酶脱氢时，根据经NADP(磷酸烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)转化的NADPH量的吸光度变化测定GK激活。本试验中使用的重组人肝脏GK(GST-hGK2)在E.coli中表达为GST((谷胱甘肽硫转移酶))-融合蛋白，并使用经谷胱甘肽琼脂糖凝胶柱进行提纯后的。葡糖激酶同工型(Glucokinaseisoform)2的序列，根据AK122876.1(序列号)，按以下顺序进行ORF(开放阅读框)的克隆。以PME18S-FL3-葡糖激酶同工型2为模板，使用5'-TAGAATTCATGGCGATGGATGTCACAAG-3'(序列编号1)作为5'引物、5'-ATCTCGAGTCACTGGCCCAGCATACAG-3'(序列编号2)作为3'引物进行PCR(聚合酶链式反应)，将PCR产物在pGEM-Teasy载体上进行TA克隆。进行测序证实该克隆的序列。然后，将经EcoRI和Xhol酶切的片段连接到同样酶切的载体pGEX-5X-l上，制备pGEX-人葡糖激酶2。使用96孔平板，在27'C下测定酶反应。将25mMHEPESpH7.4、25mMKC1、2mMMgCl2、1mMATP、0.1%BSA、1mMDTT、0.8mMNADP、2.5U/ml葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、GST-hGK2(都是最终浓度。其中，配制GST-hGK2，使其的量能使DMSO对照的IO分钟的吸光度增加值(△OD)为0.12左右)配制成酶混合液。分取酶混合液89ix1于上述板中，并加入lnl溶解在DMSO中的待测药剂或者加入1lU的DMSO对照。接着，加入10ul葡萄糖(最终浓度5mM)作为底物溶液，在27"C下开始反应。开始反应后，在340tim的波长下，在15分钟内每隔约30秒测定一次吸光度，由最初IO分钟的吸光度增加值(AOD)计算化合物的GK激活。待测药剂的GK激活的指标为GK激活(X)，由下述式算出。0激活(％)-[(AODTest)—(AODc加0]/(AODc。nt)Xl00△ODTest:待测药剂10uM中的AODAODc。nt:DMSO对照AOD将上述测定结果示于表l。其中，Ex表示实施例编号。<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>试验例2:对C57BL6小鼠的降血糖作用测定自由摄食的C57BL6小鼠(N-5)的体重。将待测化合物溶解于夕"乇7才一A(Cremophor:注册商标)溶剂(Cremophor:DMSO:水5:5:卯，v/v/v)中，使其浓度为lmg/mL。对小鼠经口给予10mL/kg(相当于待测化合物10mg/kg)的药液或者溶剂对照10mL/kg。在给予待测化合物之前，用毛细管从眼窝静脉丛采血约60uL。在给予待测化合物1、4小时后，同样进行釆血。将采集的血液分离血浆后测定血糖值。将给予待测化合物1或4小时后的血糖值与同一时间的溶剂对照组的血糖值进行比较。其结果是，当给予10mg/kg的本发明化合物Ex6时，给药1小时后的血糖值与溶剂对照组的血糖值相比降低了22%。试验例3:对ICR小鼠经口给予糖耐量后的高血糖的作用将ICR小鼠(N-5)禁食一晚后，测定体重。将待测化合物溶解于Cremophor溶剂(Cremophor:DMSO:水5:5:90，v/v/v)中，使其浓度为0.3mg/mL。对小鼠经口给予10mL/kg(相当于待测化合物3mg/kg)的药液或者溶剂对照10mL/kg。在给予待测化合物之前，用毛细管从眼窝静脉丛采血约60yL。在给予待测化合物30分钟后后，以10mL/kg(相当于2g/kg)经口给予200mg/mL的葡萄糖水溶液()。在给予葡萄糖前，用毛细管从眼窝静脉丛采血约60uL。在给予葡萄糖0.5，1,2小时后，同样进行采血。将采集的血液分离血浆后测定血糖值。将从给予待测化合物后到给糖2小时后的血糖值的AUC与同一时间的溶剂对照组的AUC进行比较。将以3mg/kg给予本发明化合物时的试验结果示于下面的表2。C广C7-(或优选d-C4)烷基，例如三氟甲基。卤素-CrC7-烷酰基氧基可以是具有一个或多个、例如多达三个卣素取代基的C2-C7-(或优选C2-Cr)烷基，例如三氟乙酰基。d-CV烷氧基优选是d-C4-烷氧基，如曱氧基或乙氧基。m优选是0、l或2，更优选0(零)。n优选是0、l或2，更优选0(零)。盐尤其是式I化合物的药学可接受的盐。当可在例如pH值为4至10的水性环境中至少部分以解离形式存在的成盐基团如酸性或碱性基团存在时，这些盐可形成，或者可尤其以固体形式分离。这类盐例如是从具有碱性氮原子的式I化合物优选与有机或无机酸生成的酸加成盐，尤其药学可接受的盐。适合的无机酸例如是含面酸如盐酸、硫酸或磷酸。适合的有机酸例如是羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、柠檬酸、氨基酸如谷氨酸或天冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、苯曱酸、甲烷-或乙烷-磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、1，5-萘-二磺酸、N-环己基氨基磺酸、N-甲基-、N-乙基或N-丙基-氨基磺酸，或者其他有机质子酸，例如抗坏血酸。如果存在带负电的基团如羧基或磺基，也可以与碱形成盐，例如金属盐或铵盐，如碱金属盐或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐、镁盐或钩盐，或者与氨或适合的有机胺形成的铵盐，该有机胺如叔单胺类、例如三乙胺或三(2-羟乙基)胺，或者杂环碱、例如N-乙基-哌啶或N，N，-二曱基哌溱。当在同一分子中存在碱性基团和酸性基团时，式I化合物还可以形成内盐。出于分离或纯化目的，也有可能使用药学上不可接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。关于治疗用途，仅采用药学上可接受的盐或游离的化合物(适用时包含在药物制剂中)，这些盐因此是优选的。鉴于化合物游离型和其盐型、包括可用作中间体的那些盐、例如在纯化和确证所述化合物或其盐中使用的盐之间的密切关系，上下文中任一提治疗药物是有用的。含有以本发明的化合物,'I、i或苴一种或蒴种以卜的盐祚为有教成分的制剂，可使用在本领域中通常使用的药剂用载体、赋形剂等，经通常使用的方法进行制备。作为给药方式，可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的口服给药；或者利用关节内、静脉內、肌肉丙等注射剂，栓剂，滴眼剂，眼软膏剂，透皮用液体制剂，软膏剂，透皮贴剂，粘膜液体制剂，粘膜贴剂，吸入剂等的非口服给药中的任意一种。作为根据本发明用于口服的固诨组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物申，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂顿加Si,據、卄霡爐、葡萄據、转芮甚纤维泰、徼品纤维素、淀粉、聚乙烯吡略烷酮和/或硅酸铝镁等混合。按常法，组合物可含有惰性添加剂，例如硬脂酸镁之类的润滑剂、羧甲基淀粉钠等崩解剂、稳定剂、助溶剂。片剂或丸剂根据需要还可以用糖衣s胃溶性或者肠溶性物质的膜进行包衣。用于口服的液傳组合物；含有药剂学上可接受的乳浊剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或者酏剂等，还含有通常可使用的惰性稀释剂，例如提纯化水或者乙醇。除了惰性稀释剂以外，该液体组合物还可以含有增溶剂、润湿剂、混悬剂之类的助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，防腐剂。用于非口服的注射剂，含有无菌的水性或非水性溶液剂、混悬剂或乳浊剂。作为水性溶剂，例如可含有注射用蒸馏水或者生理盐水。作为非水溶性的溶都.糊l加右面一醢、—綮,一醢或掛腊袖，悉的始物油，乙醇之类的醇类或聚山梨醇酯80(药典名)等。这样的组合物还可含有张力剂、防腐剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或者助溶剂。例如通过细菌滤器进行过滤、结合杀菌剂或者照射可使上述物质无菌化。并且，也可以将它们制备成无菌的固体组合物，使用前溶解或混悬于无菌水或无菌注射用溶剂中进行使用。吸入剂、滴鼻剂等粘膜剂可以使用固体、液体或者半固体状的制剂，可以按以往公知的方法进行制备。例如，还可以适当添加公知的赋形剂，或进一步添加pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。可使用用于适当吸入或者吹送的装置进行给药。例如，使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物作为单独或者处方的混合物粉末，或者作为与医药学上可接受的载体组合而成的溶液或者悬浊液进行给药。可使用干燥粉末吸入器等用于单次或者多次给药，也可利用含有干燥粉末或者粉末的胶囊。或者，还可以是适当的推进剂的方式，例如使用氯氟垸烃、氢氟烷烃或者二氧化碳等适当气体的加压喷雾等方式。通常在口服给药时，按体重1天的给药量为约0.001约100mg/kg，优选0.130mg/kg，更优选0.110mg/kg，将其分成1次或者2至4次给药。静脉给药时，按体重1天的给药量优选为约0.0001约10mg/kg，分成1天1次到数次给药。另外，作为粘膜剂，按体重将约0.001约100mg/kg分成1天1次到数次给药。考虑到症状、年龄、性别等，可医根据各自的情况确定适当的给药量。实施例下面，根据实施例对本发明的化合物(I)的制法进行更加详细的说明。本发明化合物不限于下述实施例所记载的化合物。并且，将原料化合物的制法显示于参考例中。并且，在参考例、实施例以及后记的表中使用下面的省略标号。EX:实施例编号、Rf:参考例编号、NO:化合物编号、Dat:理化数据(MS:质量分析中的m/z值(+:阳离子、-:阴离子)、NMR1:DMSO-d6中的^NMR中的S(ppm)、NMR2:CDC13中的NMR中的S(ppm))、[a]::比旋光度(氯仿、t(。C))、Str:结构式(结构式中的HC1表示盐酸盐。)、Syn:制法(数字表示与具有其编号作为实施例编号的实施例化合物相同，并使用对应的原料制备。)、RSyn:制法(数字表示与具有其编号作为参考例编号的参考例化合物相同，并使用对应的原料制备。)、Me:甲基、Et:乙基、Pr:正丙基、iPr:异丙基、Ac:乙酰基。并且，取代基前的数字表示取代位置，例如4-MeS02表示4-甲磺酰基。参考例1将THF(8ml)和DMPU(2ml)加入1.5MLDA/环己烷溶液中，在-60°C以下，将6-喹啉基乙腈(1.75g)与THF(8ml)和DMPU(2ml)—起滴下。将反应液搅拌l小时后，在-65'C以下加入碘甲基环戊垸(2.62g)，在冷却条件下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。将反应液浓縮后加入饱和食盐水，用醋酸乙酯萃取。用无水硫酸镁干燥后，浓縮，用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯)进行提纯，得到3-环戊基-2-喹啉-6-基丙腈(2.61g)，为淡黄色的油状物。参考例2将3-环戊基-2-喹啉-6-基丙腈(1.72g)加入浓盐酸(30ml)中，在浴温100'C下加热搅拌4天。将反应液浓縮，加入lM氢氧化钠水溶液(15ml)。滤出不溶物后，将滤液用乙醚洗涤，用1M盐酸将pH调整到约为2，将析出的结晶过滤后，得到3-环戊基-2-喹啉-6-基丙酸的无色结晶(1.15g)。参考例3向3-环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(根据WO00/58293中所记载的方法进行制备)(l.OOg)、DMF(0.130ml)和二氯甲垸(17ml)的混合物中，在冰冷却条件下滴加草酰氯(3.00ml)。将反应混合物在冰冷却条件下搅拌30分钟，并在室温下搅拌过夜后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入甲苯，再次在减压下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣溶解于二氯甲垸(17ml)中，接着加入二异丙基乙胺(1.18ml)和(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(1.35g)，在室温下搅拌过夜。反应溶液依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将减压条件下蒸馏除去溶剂所得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯后，得到2-({3-环戊基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰基}氨基)-1,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(0.660g)，为橘黄色无定形物。参考例4在室温下，向3-(3-环戊烯-l-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸甲酯(455mg)的1，4-二噁烷(7.5ml)溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(2.21ml)，直接搅拌2小时。将反应混合物进行减压浓縮，加水后，滤取以1M盐酸调成酸性所产生的白色悬浊物，获得3-(3-环戊烯-1-基)-2-[4-((甲磺酰基)苯基)]丙酸(34mg)，为白色粉末。参考例5在冰冷却条件下，向3-(3-环戊烯-l-基)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸甲酯(224mg)的二氯甲垸(7.3ml)溶液中滴加0.99M二乙基锌溶液(3.67ml)，直接搅拌30分钟后，加入二碘甲垸(1.95g)，在4(TC下搅拌5小时。向反应混合物中加入氯仿和氯化铵水溶液使其分液，将有机层用硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去。在室温下，向所得到产物的1,4-二嗨烷(3ml)溶液中滴加1M氢氧化钠水溶液(1.09ml),直接搅拌2小时。将反应液进行减压浓縮，加水后滤取以1M盐酸调成酸性而得到的白色悬浊物，得到3-双环[3丄0]己烷-3-基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸(185mg)，为淡黄色粉末。参考例6向(2-氨基-l,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(26.5g)的二氯甲烷(250ml)悬浊液中加入吡啶(16ml)后，在冷却条件下，于Ot:以下滴加氯甲酸烯丙酯(17ml)。在冷却条件下搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时。再次在冰冷却条件下，加入吡啶(5ml)，滴加氯甲酸烯丙酯5ml。浓縮反应液，用醋酸乙酯将残渣溶解，依次用1M盐酸、饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗漆后，用无水硫酸镁干燥，经浓縮获得(2-{[(烯丙氧基)羰基〗氨基)-l,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(37.5g)，为深褐色固体。参考例7在冰冷却条件下，向(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(1.68g)的二嗨烷(15ml)溶液中，缓慢加入硼氢化钠(850mg)。除去水浴后，滴加水(1.5ml),滴毕后搅拌反应液0.5小时。然后，再缓慢滴加12M盐酸(10ml)，搅拌0.5小时。浓縮反应液后，在甲醇中悬浮，滤去不溶物，浓縮滤液。将浓缩物再次悬浮在甲醇中，滤去不溶物，浓縮滤液。向得到的残渣中加入二氯甲烷，经浓縮后得到1.8g淡黄色无定形物。向该化合物中加入丙酮(50ml)、甲苯磺酸水合物(0.12g)，边脱水边加热回流15小时。将反应液浓缩，在冰冷却条件下，用二氯甲垸稀释，加入lM氢氧化钠(5ml)，用食盐水稀释水层，进行分液。将有机层用硫酸镁干燥后，浓縮。将得到的淡黄色结晶溶解于THF(20ml)中，依次加入二乙胺(2ml)、三苯基膦(25mg)和四(三苯基膦)钯(73mg)。0.5小时后，补加四(三苯基膦)钯(120mg)，搅拌3小时。将反应液浓縮，用氯仿稀释后，用饱和食盐水洗涤。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后进行浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿一氯仿/甲醇=98/2)提纯后，得到4-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)-1，3-噻唑基-2-胺(754mg)，为淡黄色固体。参考例8在冰冷却条件下，向(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(1g)的醋酸(IOml)溶液中加入l-溴-2，5-吡咯烷二酮，在室温下搅拌过夜。向减压蒸馏除去溶剂得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠使其pH变为8后，用氯仿(30ml)萃取。将有机层用饱和食盐水(20ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。向减压蒸馏除去溶剂得到的残渣中加入氯仿(3ml),滤取沉淀物，得到(2-氨基-5-溴-l，3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(735mg)，为淡褐色固体。参考例9向(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(10.0g)的酢酸(100ml)溶液中加入1-氯-2,5-吡咯烷二酮(8.67g)，在室温下搅拌过夜。向减压蒸馏除去反应溶剂得到的残渣中加入醋酸乙酯(100ml)，滤取生成的沉淀物进行干燥，得到(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(3.06g)，为浅黄色固体。参考例10向(2-氨基-5-乙基-1，3-噻唑-4-基)醋酸乙酯(4.12g)的THF(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(8.50g)，在室温下搅拌3小时后，在70。C下搅拌3天。在室温下放冷后，将减压蒸馏除去溶剂得到残渣溶解于醋酸乙酯(50ml)中，用1M盐酸(50ml)、饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将减压蒸馏除去溶剂得到残渣经硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯二100/0—80/20—60/40)进行提纯，得到{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-乙基-1,3-噻唑-4-基}醋酸乙酯(4.48g)，为无色固体。参考例11向{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-乙基-1,3-噻唑-4-基}醋酸乙酯(4.48g)的1，4-二噁垸(45ml)溶液中加入二氧化硒(1.90g)，在70。C下搅拌过夜。使用C盐垫趁热过滤，用二嗨烷(200ml)洗涤后，将减压蒸馏除去滤液后得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=3/1—2/1)进行提纯，得到{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-乙基-1，3-噻唑-4-基}羟基醋酸乙酯(2.68g)，为橘黄色无定形物。参考例12向{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5-乙基-1,3-噻唑-4-基}羟基醋酸乙酯(2.67g)的醋酸乙酯(15ml)溶液中加入4M氯化氢/醋酸乙酯(15ml)溶液，在室温下搅拌7小时。减压蒸馏除去反应溶液，加入醋酸乙酯(30ml)，再次向减压蒸馏除去溶剂得到的残渣中加入醋酸乙酯(20ml)，滤取沉淀物，经干燥得到(2-氨基-5-乙基-l，3-噻唑-4-基)羟基醋酸乙酯盐酸盐(1.38g)，为褐色固体。参考例13在冰冷却条件下，向(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(4.07g)的THF溶液(40ml)中加入甲基溴化镁0.82MTHF溶液(18ml))，直接搅拌2小时。并且，在冰冷却条件下，将甲基溴化镁0.82MTHF溶液(17ml)分两次加入。在冰冷却条件下，加入饱和氯化铵水溶液。用醋酸乙酯萃取后，用饱和食盐水洗漆有机层。用无水硫酸镁干燥并过滤。将浓縮后得到的粗产物用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯=5/1—2/1)提纯，得到2-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)-2-羟丙酸乙酯(2.59g)，为淡黄色油状物。参考例14在冰冷却条件下，向4-溴苯硫醇(14.7g)的DMF(IOOml)溶液中，分别加入(溴甲基)环丙垸(12.6g)、碳酸钾(21.4g)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入乙醚和水进行分液，将有机层用1M氢氧化钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后减压蒸馏除去，得到l-溴-4-[(环丙甲基)硫基]苯(18.9g)。参考例15l)将l-溴-4-[(环丙甲基)硫基]苯(7.50g)、l，l'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络和物(755mg)、醋酸钾(9.08g)、联硼酸频那醇酯(8.62g)、DMF(70ml)的混合物在12(TC下搅拌1小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水进行分液，将有机层用醋酸乙酯萃取两次，将合并的有机层减压蒸馏除去，所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯=4/1)提纯。向得到的产物的DMF(70ml)溶液中分别加入l，l'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络和物(755mg)、(2Z)-2-溴-3-环戊基丙烯酸乙酯的DMF(2ml)溶液、2M碳酸钠水溶液(70ml)，在80"C下搅拌4小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水进行分液，将有机层用水、饱和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏除去，所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=4/1)提纯，得到(2E)-3-环戊基-2-(4-[(环丙甲基)硫基]苯基〉丙烯酸乙酯(7.60g)，为油状物。2)在冰冷却条件下，向得到的油状物二氯甲烷溶液(IOOml)中加入3-氯过氧苯甲酸(11.9g)，在室温下搅拌2小时。在冰冷却条件下，用硫代硫酸钠处理反应混合物后，用二氯甲垸萃取3次，将合并的有机层经碳酸氢钠水溶液洗涤、无水硫酸镁干燥后减压蒸馏除去，所得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯==9/1-1/1)提纯，得到(2E)-3-环戊基-2-{4-[(环丙甲基)硫基]苯基}丙烯酸乙酯(5.808)，为油状物。参考例16在60。C下，将(2E)-3-环戊基-2-H-[(环丙甲基)硫基]苯基〉丙烯酸乙酯(5.50g)、乙醇(40ml)和3M氢氧化钾水溶液(10ml)的混合物搅拌1小时。将反应混合物用浓盐酸中和后，用醋酸乙酯萃取2次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥后减压蒸馏除去，所得到的残渣用乙醚/己烷结晶，用醋酸乙酯洗涤，得到(2E)-3-环戊基-2-(4-[(环丙甲基)硫基]苯基l丙烯酸(4.50g)，为白色结晶。参考例17在冰冷却条件下，向氯化铝(m)(2.60g)的二氯甲垸(10ml)悬浊液中滴加氯乙醛酸乙酯(2.25g)。搅拌30分钟后，滴加1-(环丙硫基)-2-甲基苯(2.46g)的二氯甲烷(5ml)溶液，在相同温度下搅拌l小时，在室温下搅拌6小时。在冰冷却条件下，向反应混合物中加入水后进行分液，用无水硫酸镁干燥有机层，并减压蒸馏除去。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=5/1)提纯，得到[4-(环丙硫基)-3-甲基苯基]氧代醋酸乙酯(4.0g)，为淡黄色油状物。参考例18在-5。C以下，向(环戊基甲基)(三苯基)碘化膦(36g)的THF(IOOml)悬浊液中滴加1M六甲基二硅胺基锂/THF(77ml)。滴毕后，在冰浴中搅拌l小时，然后在0t以下滴加[4-(环丙硫基)苯基]氧代醋酸乙酯(15g)的THF(10ml)溶液。将反应液在冰浴中搅拌0.5小时，在室温条件下搅拌过夜。在冰冷却条件下，向反应混合物中滴加1M盐酸(75ml)，浓縮。加入乙醚，将生成的固体滤出。将滤液进行分液，将水层用乙醚萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥后，浓縮。将残渣用硅胶柱色谱法(己烷一己烷/醋酸乙酯=20/1)提纯，得到淡黄色的油状物3-环戊基-2-[4-(环丙硫基)苯基]丙烯酸乙酯(7.67g)的E/Z混合物。参考例19在冰冷却条件下，向(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙基硫代)苯基]丙烯酸乙酯的E/Z混合物(7.1g)中加入甲酸(70ml)和30。/。双氧水(20ml)后，在室温下搅拌4小时。在冰冷却条件下，向反应溶液中滴加10%亚硫酸钠水溶液，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。浓缩后，向得到的残渣中加入乙醇(100ml)、水(20ml)、8M氢氧化钾水溶液(30ml)，在室温下进行搅拌。经过一昼夜的搅拌后，浓缩反应液，在冰冷却条件下，加入12M盐酸(20ml)。滤取产生的结晶后，用醋酸乙酯(5ml)、乙醚(5ml)洗涤，得到(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙烯酸(3.1g)，为无色结晶。参考例20在冰冷却条件下，向3-环戊基-2-[4-(环丙硫基)苯基]丙烯酸乙酯的E/Z混合物(IIOg)的甲酸(481ml)悬浊液中滴加30%双氧水(151ml)。在室温下2小时后，在冰冷却条件下加入饱和亚硫酸钠水溶液(900ml)，在室温下搅拌30分钟。加入醋酸乙酯(lL)进行分液操作后，将得到的有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，得到3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(121g)，为淡黄色油。向20%氢氧化钯/碳粉末(9g)的甲醇(100ml)悬浊液中加入得到的3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙烯酸乙酯(45g)的甲醇(350ml)溶液，在氢气压力3xl()Spa下搅拌28小时。使用C盐过滤后，在减压条件下将滤液的溶剂蒸馏除去，得到3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙酸乙酯(40g)，为淡黄色油。参考例21向3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙酸乙酯(39g)的THF(130ml)以及乙醇(130ml)的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(260ml)，搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向得到的残渣中加入乙醚和水，进行分液操作。将得到的水层用1M盐酸将pH调节到约为3后，加入醋酸乙酯进行分液操作。将得到的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，得到3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙酸(33.1g)，为无色固体。在冰冷却条件下，向3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙酸(33g，102.4mmol)的THF(210ml)的悬浊液中加入三乙胺(17ml)，搅拌10分钟后，滴加氯化2，2-二甲基丙醇(16ml)，在2。C下搅拌1小时。同时，在-60。C下，向(4R)-4-苄基-l,3-嚼唑垸-2-酮(21.8g)的THF(210ml)溶液中滴加正丁基锂己烷溶液(1.58M,76ml)后，在室温下搅拌1小时，冷却至-7(TC。对于事先进行了调整的酸酐溶液，在-6(TC下滴加嗨唑垸的阴离子混合物。滴毕后，在-60'C下搅拌1小时后，在室温下搅拌12小时。加水搅拌30分钟后，在减压下蒸馏除去溶剂。对得到的残渣，用醋酸乙酯(500ml)萃取后，用饱和食盐水(400ml)洗涤所得的有机层。用无水硫酸镁干燥后，减压蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯=4/1)进行提纯，得到(4R)-4-苄基-3-K2R)-3-环戊基—2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙酰基}-1，3-嚼唑垸-2-酮(3.2g)和(4R)-4-苄基-3-{(25)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙酰基}-1，3-噁唑垸-2-酮(7.2g)，各自为无色无定形物。参考例22向30%双氧水(3ml)中加入氢氧化锂一水合物(563mg)的水(4ml)溶液，在冰冷却条件下滴加(4R)-4-苄基-3-((2R)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙酰基》-l，3-嗨唑垸-2-酮的THF(27ml)和水(6ml)的溶液，在冰冷却条件下搅拌1小时。在冰冷却条件下，向反应溶液中加入10%硫代硫酸钠溶液(100ml)，用乙醚(100mlX2)萃取，向得到的水层中加入1M盐酸，调节pH至约为3。用醋酸乙酯(200mlX2)萃取后，用饱和食盐水洗涤得到的有机层，然后用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶剂除去，得到(2R)-3-环戊基-2-[4(环丙磺酰基)苯基]丙酸(2.0g)，为无色固体。参考例23向(2R)-4-溴-3-氧代丁烷-l,2-二基二苯甲酸酯(2.6g)的乙醇(30ml)溶液中加入硫脲(1.02g)，在7(TC下搅拌1小时。在室温下放冷后,在减压条件下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(ioml)、水(30ml)和醋酸乙酯(40ml)，将有机层用水(30ml)和饱和食盐水(40ml)依次洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到(lS)-l-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-(苄氧基)苯甲酸乙酯(2.4g)，为浅黄色固体。参考例24向60%氢氧化钠(9.6g)的THF(250ml)悬浊液中滴加(2-([(烯丙氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)醋酸乙酯(50g)以及甲酸乙酯(20ml)的THF(250ml)溶液，在室温下搅拌12小时。加入1M盐酸，将pH调整至约为6后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。加入水(300ml)和氯仿(400ml)进行分液操作后，用饱和碳酸氢钠(300ml)和饱和食盐水(300ml)依次洗涤，用无水硫酸镁干燥。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=70/30)提纯，得到2-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(48.0g)，为淡黄色固体。参考例25将2-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(20g)溶解于THF(200ml)、乙醇(200ml)和水(200ml)中，在冰冷却条件下，将硼氢化钠(5.0g)少量多次加入。2小时后，加入硼氢化钠(5.0g)进行搅拌。在2小时后，再加入硼氢化钠(5.0g)，搅拌12小时。在减压条件下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0—95/5)提纯，得到{4-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸烯丙酯(10.8g)，为淡黄色固体。参考例26在冰冷却条件下，向{4-[2-羟基-1-(羟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸烯丙酯(2.9g)的二氯甲垸溶液(72.5ml)中加入醋酸酐(10.6ml)和吡啶(9.0ml)。在室温下搅拌11小时后，在减压条件下，蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入水(80ml)和氯仿(80ml)进行分液操作。将得到的有机层依次用1M盐酸(80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和饱和食盐水(80ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，将得到的残渣用硅胶柱色谱法提纯，得到2二醋酸-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基卜l，3-噻唑-4-基)丙烷-l，3-二酯(3.57g)，为深褐色油。参考例27向二醋酸2-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烷-1,3-二酯(3.0g)的THF(30ml)溶液中加入二乙胺(3.4ml)和四(三苯基膦)钯(760mg)，在室温下搅拌ll小时。在减压下将溶剂蒸馏除去，加入水(30ml)和氯仿(60ml)进行分液操作。将得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸镁千燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0—94/6)提纯，得到二醋酸2-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)丙烷-l,3-二酯(2.07g)，为深褐色油。参考例28向镁(698mg)和乙醇(5ml)的混合溶液中加入四氯化碳(0.2ml)进行搅拌。在室温下搅拌30分钟后，在85'C下搅拌1小时。在室温下放冷后，滴加甲基丙二酸二乙酯(5.0g)。加入乙醚(7ml)后回流30分钟，然后在冰冷却条件下，滴加氯乙酰氯(2.3ml),在IO(TC下搅拌过夜。加入3M硫酸(10ml)搅拌15分钟后，加入乙醚(40ml)，进行萃取操作。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，将得到的残渣用乙醇(100ml)溶解，加入硫脲(4.4g)搅拌12小时。将溶剂蒸馏除去后，加入水(20ml)溶解残渣。加入饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)，滤取析出的固体，干燥后得到(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)甲基丙二酸二乙酯(2.3g)，为无色固体。参考例29向2-(2-溴-2-戊烯-1-基)-1,3-丙二醇(2.65g)的二氯甲烷溶液(80ml)中加入醋酸酐(12.8ml)和吡啶(ll.Oml)，在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入氯仿和1M盐酸进行分液，将有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯/己垸=10/90—20/80—30/70)提纯，得到醋酸2-(乙酰氧基甲基)-4-溴-4-戊烯-1-酯(2.61g)，为无色油状物。参考例30向醋酸2-(乙酰氧基甲基)-4-溴-4-戊烯-1-酯(2.61g)的乙腈(40m1)/水(IOml)混合溶液中，分别加入N-溴代琥珀酰亚胺(2.00g)和20%溴化氢(乙醇溶液、92lU)，在室温下搅拌5小时。将反应混合物用乙醚稀释后，加入硫代硫酸钠水溶液。搅拌10分钟后，进行分液，将有机层用水、饱和食盐水分别洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下将溶剂蒸馏除去。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯/己烷=10/90—20/80—30/70)提纯，得到醋酸2-(乙酰氧基甲基)-5-溴-4-氧代戊酯(0.830g)，为无色油状物。参考例31向醋酸2-(乙酰氧基甲基)-5-溴-4-氧代戊酯(830mg)的乙醇(20ml)溶液中加入硫脲(214mg)，在60'C下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓縮，得到二醋酸2-[(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)甲基]丙垸-l,3-二酯(760mg)的白色固体。参考例32向2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑基-4-羧酸(43.0mg)的二氯甲烷(1.7ml)溶液中加入亚硫酰氯(0.165ml)，在60。C下搅拌1小时。向反应混合物中加入甲苯，减压浓缩后，向得到残渣的乙腈(1.38ml)溶液中加入乙基丙二酸钾盐(67.0mg)、氯化镁(44.0mg)和三乙胺(83u1)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入甲苯，向减压浓縮后得到的残渣中加入醋酸乙酯、水进行分液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿=0/100—2/98—4/96)提纯，得到3-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基)-l，3-噻唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(13.0mg)。为黄色油状物。参考例33向3-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)-3-氧代丙酸乙酯(56.0mg)的THF(0.3ml)、乙醇(0.3ml)和水(0.3ml)的混合溶液中加入硼氢化锂(123mg)，在7(TC下搅拌2小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和饱和氯化铵水进行分液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下将溶剂蒸馏除去。将残渣用硅胶柱色谱法(甲醇/氯仿=0/100—2/98—5/95)提纯，得到[4-(l，3-二羟丙基)-l,3-噻唑-2-基]氨基甲酸烯丙酯(30mg)，为无色油状物。参考例34将[4-(1,3-二羟丙基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸烯丙酯(5.5g)、醋酸酐(12ml)和吡捉(10.0ml)的混合物在70'C下搅拌2小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和1M盐酸进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁进行干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯/己垸=10/90—30/70—50/50)提纯，得到二醋酸1-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑_4_基)丙烷_1,3_二酯(1.52g)，为淡黄色油状物。参考例35向二醋酸1-(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)丙烷-1,3-二酯(1.42g)的THF(40ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(479mg)和二乙胺(1.52ml)，在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水进行分液。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯/己垸=20/80—50/50—70/30)提纯，得到二醋酸l-(2-氨基-l，3-噻唑-冬基)丙垸-l,3-二酯(1.06g)，为淡黄色油状物。参考例36将4-溴-N-乙基苯磺酰胺(6.00g)、l,l'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲垸络和物(557mg)、醋酸钾(6.69g)、联硼酸频那醇酯(6.35g)和DMF(60ml)的混合物在12(TC下搅拌1小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水进行分液。将减压蒸馏除去有机层得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯=4/1)提纯。向得到的产物的DMF(30ml)溶液中分别加入l,l'-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)-二氯甲烷络和物(557mg)、(2Z)-2-溴-3-环戊基丙烯酸乙酯(3.37g)的DMF(2ml)溶液和2M碳酸钠水溶液(30ml)，在80'C下搅拌2小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水进行分液。将有机层用水和饱和食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥。将减压蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯=4/1)提纯，得到(2E)-3-环戊基-2-H-[(乙氨基)磺酰基]苯基〉丙烯酸乙酯(1.99g)，为油状物。参考例37在冰冷却条件下，向(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1,3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(10.7g)的THF(IOOml)溶液中加入硼氢化钠(427mg)，在冰冷却条件下，搅拌1小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和1M盐酸进行分液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯/己烷=30%-50%)提纯，得到(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)羟基醋酸乙酯(9.70g)，为淡黄色油状物。参考例38在-7(TC下，向(2-{[(烯丙氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-基)羟基醋酸乙酯(9.70g)的THF(IOOml)溶液中加入3M甲基溴化镁THF溶液(50.8ml》搅拌2小时后，升温至O'C，搅拌1小时。在冰冷却条件下，加入饱和氯化铵水溶液后，用醋酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，然后在减压条件下蒸镏除去溶剂。将得到的粗产物用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯/己垸=10/90—20/80—30/70—40/60)提纯，得到[4-(l,2-二羟基-2-甲基丙基)-l，3-噻唑-2-基]氨基甲酸烯丙酯(1.73g)，为淡黄色固体。参考例39向[4-(1，2-二羟基-2-甲基丙基)-1，3-噻唑-2-基]氨基甲酸烯丙酯(830mg)的2，2-二甲氧基丙烷(50ml)溶液中加入对甲苯磺酸(105mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入醋酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液进行分液。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到[4-(2，2，5,5-四甲基-l，3-二噁垸-4-基)-l,3-噻唑-2-基]氨基甲酸烯丙酯(952mg)，为黄色油状物。参考例40在冰冷却条件下，向(2S)-2,3-二羟基丙酸苄酯(2.12g)的吡啶(7ml)溶液中加入苯甲酰氯(2.8ml)，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入水(30ml)、醋酸乙酯(50ml)，将有机层用1M盐酸水溶液(30mlX2)、水(30ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)、饱和食盐水(30ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将干燥剂除去后，在减压下将溶剂蒸馏除去，将得到的无色固体溶解于THF(20ml)，在氮气环境下加入10%钯/碳，在氢气环境中、在3个大气压下，于室温下搅拌6小时。将反应溶液用C盐过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0—90/10)提纯，得到(2S)-2，3-双(苯甲酰氧基)丙酸(440mg)，为无色固体。参考例41在冰冷却条件下，向(2S)-2，3-双(苯甲酰氧基)丙酸(440mg)的二氯甲烷(5ml)溶液中加入草酰氯(lml)和数滴DMF，在室温下搅拌2小时。将减压下蒸馏除去反应溶剂得到的褐色油溶解于THF(5ml)中，在内部温度-2(TC下，滴加2M双偶氮甲基三甲基硅垸/乙醚溶液(2.4ml)。升温至l(TC后，在减压下将反应溶剂蒸馏除去，将得到的黄色浆液溶解于THF(5ml)中，在内部温度-30。C下加入48。/。氢溴酸水溶液(1ml)，升温至室温。向减压蒸馏除去THF后得到的残渣中加入二氯甲烷(30ml)、水(30ml)，将有机层用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，将得到的褐色浆液在室温下放置过夜，得到浅褐色固体。将得到的固体用乙醚洗涤后，得到二苯甲酸(2S)-4-溴-3-氧代丁垸-l，2-二酯(242mg)，为无色固体。参考例42向二苯甲酸(2S)-4-溴-3-氧代丁垸-l，2-二酯(235mg)的乙醇(5ml)溶液中加入硫脲(90mg)，在70度下搅拌30分钟。在室温下放冷后，向在减压条件下蒸馏除去溶剂得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠(IOml)、水(30ml)、醋酸乙酯(40ml)，将有机层依次用水(30ml)、饱和食盐水(40ml)洗漆后，用无水硫酸镁干燥。在减压下将溶剂蒸馏除去，得到(lR)-l-(2-氨基-l，3-噻唑-4-基)-2-(苯甲酰氧基)苯甲酸乙酯(210mg)，为淡黄色固体。与参考例142—样，使用与后述表311中所示的参考例化合物4367相对应的原料进行制备。后述表311中示出了参考例化合物的结构和理化数据。实施例1在-10'C下，向3-环戊基-2-喹啉-6-基丙酸(202mg)和2-氨基-5-氯噻唑的吡啶(2ml)溶液中加入磷酰氯(70iM)。在搅拌30分钟后缓慢使其升温，待内部温度上升到l(TC后，将反应液用氯仿和水稀释。加入少量碳酸氢钠水溶液，将pH调至约为9后进行分液，将有机层用水和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥，浓縮后，将残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯。将得到的固体用热醋酸乙酯/己烷的混合液洗涤，得到N-(5-氯-l，3-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-喹啉-6-基丙酰胺(99mg),为无色固体。实施例2在冰冷却条件下，向3-环戊基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸(根据WO00/58293中记载的方法制备)(5.00g)、DMF(0.039ml)和二氯甲垸(45ml)混合物中，滴入草酰氯(15.0ml)。将反应混合物在冰冷却条件下搅拌30分钟、在室温下搅拌2天后，在减压条件下蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入甲苯，再次在减压条件下蒸馏除去溶剂，得到无色固体(5.30g)。将该固体的一部分(490mg)溶解于二氯甲烷(7ml)中后，在冰冷却条件下，加入二异丙基乙胺(0.550ml)，然后加入(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)羟基醋酸乙酯(630mg)的THF(3ml)溶液，在室温下搅拌3天。向反应混合物中加入水(20ml)，用氯仿(20ml)萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸锾干燥。将减压条件下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯，得到[2-({3-环戊基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰基}氨基)-1,3-噻唑-4-基]羟基醋酸乙酯(306mg)，为黄色无定形物。实施例3和实施例4在冰冷却条件下，向[2-({3-环戊基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]氧代醋酸乙酯(345mg)的THF(10ml)溶液中加入硼氢化钠(20mg)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入水(40ml)和饱和食盐水(20ml)，用醋酸乙酯(100ml)萃取，将得到的有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将在减压条件下除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯，分别得到先洗脱出来的[2陽({3-环戊基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰基}氨基)-1,3-噻唑-4-基]羟基醋酸乙酯(实施例3:130mg)的浅黄色无定形物、以及后洗脱出来的3-环戊基-N-[4-(l，2-二羟乙基)-l，3-噻唑-2-基]-2-[l(甲磺酰基)苯基]丙酰胺(实施例4:150mg)的无色无定形物。实施例5在冰冷却条件下，向三苯基膦(8.30g)的二氯甲烷(56ml)溶液中，少量多次加入1-溴-2，5-吡咯烷二酮(5.62g)。搅拌20分钟后，滴入(2R)-3-环戊基-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酸(根据WO00/58293中记载的方法制备)(5.50g)的二氯甲烷(28ml)溶液，再搅拌20分钟。向反应混合物中加入(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)氧代醋酸乙酯(9.35g)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入氯仿(100ml)，将有机层用1M盐酸(150ml，2次)、水(IOOml)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml，2次)、饱和食盐水(IOOml)依次洗涤。用无水硫酸镁干燥后，将在减压条件下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿)提纯。在冰冷却条件下，向得到的产物的THF(90ml)溶液中加入硼氢化钠(3.51g)，在室温下搅拌30分钟后，加入乙醇(15ml)，并在室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入水(IOOml)，在减压下蒸馏除去THF。用氯仿(50ml、2次)萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将减压条件下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)提纯，得到(2R)-3-环戊基-^[4-(1，2-二羟乙基)-1，3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙酰胺(4.05g)，为无色无定形物。实施例6向(2￡)-3-环戊基-^[4-(2，2-二甲基-1,3-二嗨烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]_2_[4-(甲磺酰基)苯基]丙烯酰胺(150mg)中加入THF(3ml)和1M盐酸(3ml)，在室温下搅拌过夜。将反应溶液在减压下浓縮，溶解于氯仿后，用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。将得到的有机层用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓縮。将残渣用二氯甲垸结晶后，在减压下浓縮，将结晶用醋酸乙酯洗漆，得到(2￡)-3-环戊基^-[4-(1，2-二羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基]丙烯酰胺(85mg),为无色结晶。实施例7在冰冷却条件下，向{2-[(3-环戊基-2-{4-[(三氟甲基)磺酰基]苯基}丙酰基)氨基]-1，3-噻唑-4-基}氧代醋酸乙酯(416mg)的THF(5ml)溶液中加入硼氢化钠(150mg)，在室温下搅拌30分钟后，加入乙醇(5ml)，在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入水(20ml),向在减压条件下蒸馏除去溶剂得到的残渣中加入水(30ml)、氯仿(50ml)，将有机层用饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将在减压条件下蒸馏除去溶剂得到的残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇=100/0—97/3)提纯，得到3-环戊基-N-[4-(l，2-二羟乙基)-l,3-噻唑-2-基]-2-H-[(三氟甲基)磺酰基]苯基i丙酰胺(230mg)，为无色无定形物。实施例8在冰冷却条件下，向(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l，2-二羟乙基)-l，3-噻唑-2-基]丙烯酰胺(79mg)的二氯甲烷溶液(2ml)中加入吡啶(0.14ml)和醋酸酐(0.16ml)。在室温下搅拌过夜后，加入水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸水溶液、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将浓縮后得到的粗产物用硅胶柱色谱法(己烷/醋酸乙酯=10/1—3/1)提纯。将得到的油状物在使用己垸的溶剂中进行粉化后，滤取，得到二醋酸l-[2-(((2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-2-丙烯酰基}氨基]-1,3-噻唑-4-基}乙二酯(41mg)，为白色固体。实施例9在冰冷却条件下，向(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l,2-二羟乙基)-l,3-噻唑-2-基]丙烯酰胺(150mg)的二氯甲垸溶液(2ml)中加入醋酸酐(36mg)、吡啶(0.26ml)。在室温下搅拌过夜。加入纯水，用醋酸乙酯萃取。将有机层用1M盐酸和饱和食盐水洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥后浓縮。将得到的粗产物用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=1/1—1/5)提纯。将得到的白色固体用溶剂(己烷/异丙醚=10/1)粉末化后，滤取，得到醋酸2-[2-(((2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-2-丙烯酰基}氨基]-1，3-噻唑-4-基}-2-羟基乙酯(7711^)，为白色固体。实施例10在冰冷却条件下，向三苯基膦(479mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(325mg)，搅拌30分钟后，加入(2E)-2-[3-氯-4-(甲磺酰基)苯基]-3-环戊基丙烯酸(300mg)。然后在冰冷却条件下，搅拌30分钟后，加入4-(2，2-二甲基-1,3-二嗨垸-4-基)-1，3-噻唑基-2-胺(548mg),在该温度下搅拌1小时，在室温下搅拌1小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水进行分液，将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水分别洗涤后，用无水硫酸镁干燥。将在减压下蒸馏除去溶剂后得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=7/3)提纯，得到(犯)-:[^氯4-(甲磺酰基)苯基]-3-环戊基-N-[4-(2，L二甲基-13-二嗨垸_4-基)-1,3-噻唑-2-基]丙烯酰胺(132mg)，为淡橙色粉末。实施例11向二乙酸2-[2-(K2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)-1,3-噻唑-4-基]丙烷-1，3-二酯(200mg)的甲醇溶液(3ml)中加入碳酸钾(147mg)，在室温下搅拌30分钟。加入水(30ml)和氯仿后进行分液操作，将得到的有机层用饱和食盐水(30ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。在减压下蒸馏除去溶剂后，将得到的残渣用溶剂(二氯甲垸/乙醚=2/1)结晶，经过滤得到(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-{4-[2-羟基-l-(羟甲基)乙基]-l,3-噻唑-2-基》丙烯酰胺(142mg)，为无色结晶。实施例12将(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l,2-二羟乙基)-l，3-噻唑-2-基]丙烯酰胺(270mg)和1，1'-羰基二咪唑(124mg)溶解于THF(5.4ml)中，在室温下搅拌12小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的残渣用硅胶柱色谱法(己垸/醋酸乙酯=80/20—60/40)提纯。在减压下蒸馏除去溶剂，将得到的无色无定形物用溶剂(二氯甲垸/乙醚=3/1)结晶，经过滤得到(2￡)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]->^-[4-(2-氧代-1，3-二嗨垸-4-基)-1，3-噻唑-2-基]丙烯酰胺(125mg)，为无色固体。实施例13向(lS)-2-(苯甲酰氧基)-l-[2-(K2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-2-丙烯酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯甲酸乙酯(338mg)的THF(5ml)和乙醇(5ml)的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(13ml)，在室温下搅拌14小时。在减压下蒸馏除去反应溶剂后，向残渣中加入水(30ml)和二氯甲烷(30ml)。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)和饱和食盐水(40ml)洗涤后，用无水硫酸镁千燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2￡)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-^{4-[(13)-1，2-二羟乙基]-1，3-噻唑-2-基)丙烯酰胺(40mg)，为无色无定形物。实施例14向(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]丙烯酸(500mg)的DMF(IOml)溶液中加入l-[双(二甲氨基)亚甲基]-lH-l，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶镜-3-氧化物六氟磷酸酯(HATU)(890mg)、4-二甲氨基吡啶CDMAP)(286mg)，在室温下搅拌25分钟后，在室温下加入4-(2,2，5,5-四甲基-l，3-二嗨烷-4-基)-l，3-噻唑基-2-胺(356mg)的DMF(2ml)溶液，在7CTC下搅拌4小时。向反应混合物中加入醋酸乙酯和水进行分液。将有机层用1M盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水分别洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将溶剂减压蒸馏除去。将得到的残渣用硅胶柱色谱法(醋酸乙酯/己垸=10/90—30/70—50/50)提纯，得到(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]->^-[4-(2，2,5，5-四甲基-1，3-二11恶烷-4-基)-1,3-噻唑-2-基]丙烯酰胺(335mg)，为无色油状物。实施例15向2-[2-G(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-2-丙烯酰基！氨基)-1,3-噻唑-4-基]-2-羟基醋酸乙酯(94.0mg)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入二氧化锰(480mg)，在室温下搅拌40小时。滤出反应混合物的不溶物后，减压浓縮，得到2-[2-({(2￡)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-2-丙烯酰基}氨基)-1，3-噻唑-4-基]-2-氧代醋酸乙酯(82mg)，为无色油状物。与实施例1~15—样，分别使用相对应的原料制备后述表1227所示的实施例化合物1689。后述表1227中示出了实施例化合物的结构和理化数据。另外，表2831表示本发明中的其他化合物的结构。通过使用上述的制备方法、实施例中记载的方法以及对于本领域技术人员公知的方法或它们的变形，可容易的合成这些化合物。<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>表5<table>tableseeoriginaldocumentpage53</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage54</column></row><table>表7<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>表8<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>表9<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>表1o0<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表11<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表12<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>表14<table>tableseeoriginaldocumentpage62</column></row><table>表15<table>tableseeoriginaldocumentpage63</column></row><table>表l6<table>tableseeoriginaldocumentpage64</column></row><table>表17<table>tableseeoriginaldocumentpage65</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage66</column></row><table>表19<table>tableseeoriginaldocumentpage67</column></row><table>表20<table>tableseeoriginaldocumentpage68</column></row><table>表21<table>tableseeoriginaldocumentpage69</column></row><table>表22<table>tableseeoriginaldocumentpage70</column></row><table>表23676^^J^HOH00丽R1:0.97-1.21(6H,m),1.33-1.83(8H,m),2.05-2.24(1H，m)，2.75-2.89(1H，m)，3.37-3.53(1H,m),3.57-3.71(1H,m),3.96-4.11(1H,m),4.48-4.68(2H,m),5.19-5.30(1H,m),6.95(1H,s),7.64(2H，d，J=8.3Hz)，7.87(2H，d，J=8.3Hz)，12.5(1H，s);MS(ESI-):4631111《JL^T0S^^OH画R2:1.03-1.21(2H，m)，1.35-1.85(10H，m)，2.24-2.42(1H,m),2.52-2.64(1H,m)，2.91(2H，brs)，2.97-3.08(1H,m)，3.89(4H,d,J-5.5Hz)，6.74(1H，s),7.14(1H，d，J=10.6Hz)，7.47(2H,d,J=6.6Hz),8.02(2H,d,J=6.6Hz),8.79(1H,brs);MS(ESI+):4771212Xm^力0、XJ!Xi^NMR1:1.05-1.19(4H,m)，1.44-1.56(4H，m)，1.65-1.80(4H,m)，2.38-2.48(1H,m)，2.88-2.97(1H,m)，4.55(1H,dd,J=8.4，6.2叫，4.83(1H，dd,J=8.4,8.4Hz),5.87(1H，dd,J=8.4，6.2Hz),6.88flH,d,J=10.3Hz),7.45-7.51(3H,m),7.91(2H,d,J=8.2Hz);MS(ESI+):489686^vX^N^」。H、XJ1Xi^。H画Rl:0.66(3H,t,J=7.1Hz),1.00-1.33(4H,m),1.41-1.84(10H,m),2.33-2.48(1H,m)，2.85-3.00(1H，m),3.48-3.63(2H,m)，4.51(1H,dd,J=5.7，5.7Hz),4.67(1H,s),6.82(IH，d，J=10.4Hz),6.92(1H,s),7.48(2H,d，表24<table>tableseeoriginaldocumentpage72</column></row><table>表25<table>tableseeoriginaldocumentpage73</column></row><table>表26<table>tableseeoriginaldocumentpage74</column></row><table>表27<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table>表28<table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table>表29<table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table>表30<table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table>表31<table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table>产业上的利用可能性本发明化合物，具有GK激活作用，因此作为糖尿病、特别是2型糖尿病的治疗以及预防药物是有用的。另外，作为糖尿病的并发症如肾病、视网膜病变、神经障碍、末梢循环障碍、脑血管障碍、缺血性心脏病、动脉硬化的治疗以及预防药有用。并且，通过抑制过度饮食，作为肥胖、代谢综合症的治疗以及预防药物也是有用的。(序列表文本)在下面序列表的数字标题<223〉中，记载有"人工合成序列"的说明。具体而言，由序列表的序列编号1和2的序列表示的碱基序列是人工合成的引物序列。权利要求1.一种下式(I)表示的噻唑衍生物或其在制药上可接受的盐，id="icf0001"file="A2006800265100002C1.gif"wi="85"he="38"top="38"left="73"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>式中的标号表示以下意思，A各自可被取代的环烷基或环烯基，B从可被一个或两个取代基取代的苯基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基以及噌啉基中选择的基团，R1-H、卤素或-R0，R4-H、-OH或卤素，或者R1和R4结合成为一体，R2和R3相同或者互不相同，为从下述(i)或(ii)中选择的基团(i)-CH(ORA)-RB、-CO-CO-NRCRD、-CO-CO-NRC-ORD、-CO-低级亚烷基-ORE、-C(ORE)(ORF)-RB、-C(ORE)(ORF)-R0、-C(RG)(ORE)-CH(ORF)-RC、-C(RG)(ORE)-C(R0)(ORF)-RC、-CH(ORE)-CH(ORF)-RB、-C(RG)(ORE)-低级亚烷基-ORF、-CH(CH2ORE)-CH2ORF、-C(RG)(CH2ORE)-CH2ORF、-低级亚烷基-C(RG)(ORE)-CH(ORF)-RC、-低级亚烷基-C(RG)(ORE)-C(R0)(ORF)-RC、-低级亚烷基-CH(CH2ORE)-CH2ORF和/或-低级亚烷基-C(RG)(CH2ORE)-CH2ORF，(ii)-H、-卤素、-NO2、-CN、-R0、-CO-CO2H、-CO-CO-OR0、-卤代低级烷基、-低级亚烷基-ORA和/或-低级亚烷基-NRCRD，RA相同或者互不相同，为-H、-R0、-卤代低级烷基或-低级亚烷基-芳基，RB-CO2H、-CO2R0、-CO-NRCRD、-CO-NRC-ORD、-低级亚烷基-NRCRD、-低级亚烷基-ORA、-低级亚烷基-CO2R0、-低级亚烷基-CO-NRCRD或-低级亚烷基-CO-NRC-ORD，RC和RD相同或者互不相同，为-H、-R0、-低级亚烷基-N(RA)2、-低级亚烷基-ORA、-低级亚烷基-CO2H、-低级亚烷基-CO2R0或-低级亚烷基-CO-N(RA)2，RE和RF相同或者互不相同，为RA中所述的基团、-C(O)-R0或-C(O)-芳基，或者RE和RF成为一体，为低级亚烷基或-C(O)-，RGH、-R0或环烷基，R0相同或者互不相同，为低级烷基。其中，B是可被取代的苯基或吡啶基，并且当R1为H或者R1和R4结合成为一体时，R2或R3中的至少一个为从(i)中选择的基团。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，W和W都是H，或者R1和R"结合成为一体。3.根据权利要求2所述的化合物，A为CV6环烷基。4.根据权利要求3所述的化合物，其中，B是被选自-R、卤代低级垸基、卤素、-OR0、-CN、-N02、-CHO、-C02H、-C02R°、-CO-R0、-CO-烃环、-CO-杂环、-SO2R0、-SCV卤代低级烷基、-302-烃环和-302-杂环中的l或2个取代基取代后的苯基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R2和R中的一个为H、低级烷基或卤素，另一个为-CH(ORA)-RB、-C(ORE)(ORF)-RB、-C(ORE)(ORF)-R°、-C(RG)(ORE)-CH(ORF)-Rc、-低级亚烷基-C(RG)(CH2ORE)-CH2ORF或-CO-低级亚烷基-ORE。6.根据权利要求5所述的化合物，其中，B是可被选自-S02R15、-802-卤代低级垸基和-302-环烷基中的1个取代基取代，进而可被选自W和卤素中的1个取代基取代的苯基。200680026510.X权利要求书第3/4页7.根据权利要求6所述的化合物，其中，W和RS中的一个为H，另一个为-CH(OH)-CH20H、-C(R°)(OH)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OH、-CH(OR0)-CH2OR0、-CH2-CH(CH2OH)-CH2OH或-CO-CH20H。8.根据权利要求l所述的化合物或其在制药学上可接受的盐，选自(2E)-3-环戊基-N-[4-(l,2-二羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]-2-[4-(甲磺酰基)苯基丙烯酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l,2-二羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2R)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l，2-二羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]丙酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l,2-二羟基-l-甲基乙基)"，3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2E)-2-[4-(环丁磺酰基)苯基]-3-环戊基-N-[4-(l，2-二羟乙基)-1,3-噻唑-2-基]丙烯酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-(4-[3-羟基-2-(羟甲基)丙基]-1,3-噻唑-2-基}丙烯酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l,2-二羟乙基)-5-甲基_1,3_噻唑_2_基]丙烯酰胺、(2E)-2-[4-(环丁磺酰基)苯基]-3-环戊基-N-[4-(l,2-二羟基-l-甲基乙基)"》噻唑1基]丙烯酰胺、(2R)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-[4-(l，2-二羟基-l-甲基乙基)_1，3-噻唑-2-基]丙酰胺、(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-{4-[(1S)-l，2-二羟乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙烯酰胺以及(2E)-3-环戊基-2-[4-(环丙磺酰基)苯基]-N-(4-羟乙酰基-l，3-噻唑-2-基)丙烯酰胺。9.一种药品组合物，包括权利要求l所述的化合物或其在制药学上可接受的盐以及在制药学上可接受的载体。10.根据权利要求9所述的药品组合物，其为GK激活剂。11.根据权利要求9所述的药品组合物，其为糖尿病的预防和/或治疗药物。12.根据权利要求ll所述的药品组合物，其为2型糖尿病的预防和/或治疗药物。13.根据权利要求9所述的药品组合物，其为肥胖的预防和/或治疗药物。14.根据权利要求9所述的药品组合物，其为代谢综合症的预防和/或治疗药物。15.权利要求1所述的化合物或其在制药学上可接受的盐在制备GK激活剂，糖尿病、肥胖或代谢综合症的预防和/或治疗药物中的应用。16.—种糖尿病、肥胖或代谢综合症的预防和/或治疗方法，包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物或其盐施用于患者。全文摘要提供一种作为GK激活剂有用的化合物。本发明人等经过对噻唑衍生物进行深入的研究，结果发现在噻唑环上具有草氨酰基或二元醇基的化合物以及具有被喹啉基等双环杂芳基取代的乙酰胺基的化合物具有良好的GK激活作用，从而完成本发明。本发明化合物由于具有良好的GK激活作用，因此作为糖尿病、尤其是2型糖尿病的治疗剂有用。文档编号C07D277/00GK101228143SQ200680026510公开日2008年7月23日申请日期2006年8月30日优先权日2005年8月31日发明者二川原充启,土屋和之,奥村光晶,川本谕一郎,早川昌彦,永好昭,石桥直树申请人:安斯泰来制药株式会社