专利名称：噻唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及可以用作神经肽Y(NPY)受体配体，特别是神经肽Y(NPY)拮抗剂的新型噻唑衍生物。
本发明特别涉及下式的化合物 及其药用盐和酯；其中R1是芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基的两个间位中的至少一个被R5所取代；R2是氢，烷基或环烷基；R3是环烷基，芳基或杂芳基，其中每个环烷基，芳基或杂芳基的两个邻位中的至少一个被R6所取代；R4是氢，烷基或环烷基；R5是氢，氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基或氨基羰基；R6是氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，烷氧基，羟基或烷氧羰基；及前提条件是R5和R6之一不是氢。
式I的化合物及其药用盐是新的，且具有有价值的药理学性质。它们是神经肽配体，例如神经肽受体拮抗剂，具体而言，它们是选择性的神经肽YY5受体拮抗剂。
神经肽Y是广泛地分布在中枢和周围神经系统的36种氨基酸肽。这些肽通过其各种受体亚型介导大量的生理效应。对动物的研究表明，神经肽Y是食物摄取的强烈刺激物，并且已经证明神经肽YY5受体的活性化导致进食过多和降低的生热作用。
因此，拮抗Y5受体亚型的神经肽Y的化合物代表并且接近于进食障碍如肥胖和进食过多的治疗。
目前的途径针对诱导体重损失或防止体重增加的医学干涉。这通过用食欲控制干涉来实现，食欲控制是由下丘脑一个控制食物摄取的重要脑部区域来介导的。此中，已经证明神经肽Y(NPY)在一些动物种类中是食物摄取的最强中枢介导剂之一。增加的NPY含量导致深度的食物摄取。已经描述了神经肽Y(NPY)的各种受体在食欲控制和体重增加中起重要作用。干扰这些受体能够减少食欲和由此产生的体重增加。减少和长期维持体重还可以对共-相关的(con associated)危险因素、诸如关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰竭产生有益的后果。
因而，可以将式I的化合物用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病和肾衰竭，特别是进食障碍和肥胖。
本发明的目的在于式I的化合物及它们上面所述的盐和酯本身以及它们作为治疗活性物质的用途，制备所述化合物、中间体、药物组合物、含有所述化合物及它们的药用盐和酯的药物的方法，所述的化合物、酯和盐用于预防和/或治疗疾病、特别是在治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其是进食障碍如进食过多，特别是肥胖中的应用，以及所述的化合物、酯和盐在制备用于治疗或预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其是进食障碍和肥胖的药物中的应用。
在本说明书中，术语“烷基”单独或组合，表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷基，优选含有1至6个碳原子的直链或支链烷基，且特别优选含有1至4个碳原子的直链或支链烷基。直链或支链C1-C8烷基的实例是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、同分异构的戊基、同分异构的己基、同分异构的庚基和同分异构的辛基，优选甲基和乙基，最优选甲基。
术语“环烷基”单独或组合，表示含有3至8个碳原子的环烷基环，且优选为含有3至6个碳原子的环烷基环。C3-C8环烷基的实例是环丙基，甲基-环丙基，二甲基环丙基，环丁基，甲基-环丁基，环戊基，甲基-环戊基，环己基，甲基-环己基，二甲基-环己基，环庚基和环辛基，优选环丙基。
术语“烷氧基”单独或组合，表示式烷基-O-的基团，其中术语“烷基”具有上面所给出的含义，烷氧基如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，2-羟基乙氧基，2-甲氧基乙氧基，优选甲氧基和乙氧基，最优选甲氧基。
术语“芳基”单独或组合，表示苯基或萘基，优选苯基，其任选携带有一个或多个取代基，所述的取代基各自独立地选自卤素，三氟甲基，氨基，烷基，烷氧基，烷基羰基，氰基，氨基甲酰基，烷氧基氨基甲酰基，亚甲二氧基，羧基，烷氧羰基，氨基羰基，烷基氨基羰基，二烷基氨基羰基，羟基，硝基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，环烷基等。优选的是苯基或萘基，特别优选的是被取代基任选所取代的苯基，所述的取代基独立地选自氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，羟基，氨基，环烷基，烷基羰基，氨基羰基，硝基，烷基和烷氧羰基。
术语“芳烷基”单独或组合，表示上面所定义的烷基或环烷基，其中一个氢原子已经被上面所定义的芳基所取代。优选的是苄基、被羟基、烷氧基或卤素所取代的苄基，卤素优选为氟。特别优选的是苄基。
术语“杂芳基”单独或组合，表示包含一个或多个，优选一个或两个，特别优选一个杂原子的芳族5-至10-元杂环，所述的杂原子选自氮、氧和硫，其中优选氮。其上的一个或多个碳原子可以被下面基团所取代氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，羟基，氨，环烷基，烷基羰基，氨基羰基，硝基，烷基和/或烷氧羰基。优选的杂芳环是吡啶基，吡嗪基和噻吩基，其任选被一个或多个，优选一个或两个取代基所取代，所述的取代基独立地选自氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基，氨基羰基，硝基，烷基和烷氧羰基。
术语“氨基”单独或组合，表示通过氮原子连接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基携带有烷基或环烷基取代基，且叔氨基携带有两个相同或不同的烷基或环烷基取代基，或氮的两个取代基一起形成环，氨基如-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等，优选氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别优选伯氨基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选氟、氯或溴。
术语“羰基”单独或组合，表示-C(O)-基。
术语“硝基”单独或组合，表示-NO2基。
术语“氰基”单独或组合，表示-CN基。
在取代基R1的定义中所使用的术语“间位”是指，相对于与NR2-连接的芳基或杂芳基环的原子而言，取代基R5在间位与芳基或杂芳基环连接。例如，在R1的定义中芳基表示苯基的情况下，一个或多个取代基R5根据下式与苯基环连接 根据取代基R1的定义，芳基或杂芳基环被一个或两个R5取代基所取代。在两个R5取代基与芳基或杂芳基环连接的情况下，两个R5取代基相同或不同。优选两个R5取代基相同。两个R5取代基独立地选自氢，氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基和氨基羰基。
在取代基R3的定义中所使用的术语“邻位”是指，相对于与羰基连接的环烷基、芳基或杂芳基的原子而言，取代基R6在邻位与环烷基、芳基或杂芳基相连。例如，在R3的定义中芳基表示苯基的情况下，一个或多个取代基R6根据下式与苯环连接
根据取代基R3的定义，环烷基、芳基或杂芳基环可以被一个或两个R6取代基所取代。在两个R6取代基与环烷基、芳基或杂芳基环连接的情况下，两个R5取代基相同或不同。优选两个R6取代基相同。
术语“药用盐”是指保留生物有效性和游离碱或游离酸的性质的那些盐，其不是生物学上或其它方面不合乎需要的。盐是由无机酸或有机酸形成的，无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，优选盐酸，有机酸如乙酸，丙酸，羟基乙酸，丙酮酸，肉铁质酸，马来酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，对-甲苯磺酸，水杨酸，N-乙酰半胱氨酸等。此外，这些盐还可以由无机碱或有机碱与游离酸的加成来制备。衍生自无机碱的盐包括但不限于，钠、钾、锂、铵、钙、镁盐等。衍生自有机碱的盐包括但不限于，下列的盐伯、仲和叔胺，取代的胺，包括自然发生的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，如异丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，赖氨酸，精氨酸，N-乙基哌啶，哌啶，聚胺(polymine)树脂等。式I的化合物也可以以两性离子的形式存在。特别优选的式I化合物的药用盐是盐酸盐。
式I的化合物还可以被溶剂化、例如水合。可以在制备过程中进行这种溶剂化或这种溶剂化例如可以作为通式I起始的无水化合物的吸湿特性(水合作用)的结果发生。术语药用盐也包括生理上可以接受的溶剂合物。
术语“药用酯”是指可以衍生通式(I)化合物上的官能团而产生能够在体内转化回母体化合物的衍生物。这类化合物的实例包括生理上可接受的和代谢上不稳定的酯衍生物，诸如甲氧基甲酯类、甲硫基甲酯类和新戊酰氧基甲酯类。另外，与代谢上不稳定的酯类相似的能够在体内产生通式(I)的母体化合物的通式(I)的化合物的任何生理上可接受的等价物均属于本术语“脂酶抑制剂”指的是能够抑制脂酶、例如胃脂酶和胰腺脂酶作用的化合物。例如，描述在美国专利US 4,598,089中的奥利司他(orlistat)和一制胰脂菌素(lipstatin)是脂酶的有效抑制剂。一制胰脂菌素是来源于微生物的天然产物，而奥利司他是一制胰脂菌素的氢化产物。其它脂酶抑制剂包括通常称作panclicins的一类化合物。Panclicins是奥利司他的类似物(Mutoh等，1994)。术语“脂酶抑制剂”还指的是例如描述在国际专利申请WO99/34786(Geltex Pharmaceuticals Inc.)中的聚合物结合的脂酶抑制剂。这些聚合物的特征在于，它们被抑制脂酶的一个或多个基团取代。术语“脂酶抑制剂”还包括这些化合物的药用盐。术语“脂酶抑制剂”优选指的是奥利司他。
奥利司他是用于控制或预防肥胖和高脂血症的已知化合物。参见1986年7月1日授权的美国专利US 4,598,089，该文献还公开了奥利司他的制备方法，和美国专利US 6,004,996，该文献公开了适宜的药物组合物。其它合适的药物组合物例如描述在国际专利申请WO 00/09122和WO00/09123中。奥利司他的其它制备方法公开在欧洲专利申请公开号185,359、189,577、443,449和524,495中。
优选口服给药60至720mg/天的奥利司他，每天分2至3次剂量给药。优选对受试者给药180至360mg/天、最优选360mg/天的脂酶抑制剂，优选每天分2次剂量或特别是分3次剂量给药。受试者优选是肥胖或超重的人，即体重指数为25或25以上的人。一般来说，优选在摄取含有脂肪的膳食的约1或2小时内给药脂酶抑制剂。一般来说，就给药如上所述的脂酶抑制剂而言，优选的是对有肥胖的强家族史且体重指数为25或25以上的人给药治疗。
可以对人给药常用的口服组合物形式的奥利司他，诸如片剂、包衣片、硬和软明胶胶囊、乳剂或混悬剂。可以用于片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体实例为乳糖、其它糖类和糖醇类，如山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖糊精或其它填充剂；表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、Brij 96或吐温(Tween)80；崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、玉米淀粉或其衍生物；聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮；滑石；硬脂酸或其盐等。用于软明胶胶囊的适宜载体例如有植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇类等。此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、包衣剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。这些制剂可以有利地以单位剂型的形式存在且可以通过制药领域中公知的任意方法制备。优选分别按照实施例和美国专利No.6,004,996中所示的制剂形式给药奥利司他。
式I的化合物可以含有几个不对称中心且可以以光学纯对映体、对映体混合物的形式存在，诸如例如外消旋物、光学纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体外消旋物或非对映异构体外消旋物的混合物。
优选式I的化合物及其药用盐，特别是式I的化合物。
进一步优选的是式I的化合物，及其药用盐和酯，其中R1是芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基的两个间位中的至少一个被R5所取代；R2是氢，烷基或环烷基；R3是环烷基，芳基或杂芳基，其中每个环烷基，芳基或杂芳基的两个邻位中的至少一个被R6所取代；R4是氢，烷基或环烷基；R5是氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基或氨基羰基；R6是卤素，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，烷氧基，羟基或烷氧羰基。
进一步优选的是式I的化合物，其中R1是芳基或杂芳基，且其中每个芳基或杂芳基的两个间位中的至少一个被R5所取代，其中R5如上所定义。
还优选的是式I的化合物，其中R3是环烷基，芳基或杂芳基，且每个环烷基，芳基或杂芳基的两个邻位的至少一个被R6所取代，其中R6如上所定义。
还优选的是式I的化合物，其中R4是氢或甲基。特别优选的是式I的那些化合物，其中R4是氢。
其它优选的式I化合物是其中R2是氢的那些化合物。
进一步优选的式I化合物是那些化合物，其中R3是环己基，萘基，苯基，吡啶基，吡嗪基或噻吩基，其中每个环己基，萘基，苯基，吡啶基，吡嗪基或噻吩基的两个邻位中的至少一个被R6所取代，其中R6如上所定义。
本发明另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R3是苯基或吡啶基，且每个苯基或吡啶基的两个邻位中的至少一个被R6所取代，其中R6如上所定义。
还优选的是式I的化合物，其中R3是苯基或吡啶基，且每个苯基或吡啶基的两个间位中的至少一个被R5所取代，其中R5如上所定义。
本发明另一个优选的实施方案是式I的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，且每个苯基或吡啶基的两个间位之一被氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基或氨基羰基所取代。
还优选的是式I的化合物，其中R5是氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基或氨基羰基。
本发明另一个优选的方面是式I的化合物，其中R5是氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-或烷基羰基。
进一步优选的是式I的化合物，其中R5是氰基，三氟甲基，甲基-SO2-，NH2-SO2-或甲基羰基。
还优选的是式I的化合物，其中R6是卤素，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，烷氧基，羟基或烷氧羰基。
进一步优选的是式I的化合物，其中R6是卤素，三氟甲基或烷基。
优选的式(I)化合物的实例是1. 3-[5-(萘-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；2. 3-(5-苯甲酰基-噻唑-2-基氨基)-苄腈；3. 3-[5-(4-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；4.[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮；5.[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮；6.苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；
7. 3-[5-(3-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；8. 3-[5-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；9. 3-[5-(4-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；10.[2-(3，5-二氯-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮；11.(2-氯-苯基)-[2-(3，5-二氯-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；12. 3-[5-(4-溴-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；13. 3-[5-(3-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；14. 3-[5-(2-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；15. 3-[5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；16. 3-[5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；17. 3-[5-(3-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；18. 3-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；19. 3-[5-(3-溴-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；20.[2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-氟-苯基)-甲酮；21.(2-氯-苯基)-[2-(4-氯-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；22.对甲苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；23.(4-氟-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；24.(3-甲氧基-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；25.(3-氯-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；26.(2-氟-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；27.(3-氟-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；28.(2-甲氧基-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；29.(2-氯-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；30.(3-溴-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；31.[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；32.(2，4-二氯-苯基)-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；33.(2，4-二甲基-苯基)-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；34.(2-硝基-苯基)-[2-(吡啶-4-基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；35. 3-[5-(吡啶-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；36. 3-[5-(吡啶-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；
37. 3-[5-(吡啶-4-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；38. 3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；39. 3-(5-环己烷羰基-噻唑-2-基氨基)-苄腈；40. 3-[5-(2，4-二氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；41. 3-[5-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；42. 3-[5-(2-硝基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；43.(2-氟-苯基)-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；44.[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；45.(2，4-二甲基-苯基)-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；46.[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-硝基-苯基)-甲酮；47.吡啶-4-基-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；48.邻甲苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；49.环己基-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；50.(2，4-二氯-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；51.(2，4-二甲基-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；52.(2-硝基-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；53.(2-氟-苯基)-[2-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；54.[2-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；55.(2-氯-苯基)-[2-(3-氟-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；56.[2-(3-溴-苯基氨基)-噻唑-5-基]-苯基-甲酮；57.[2-(3-溴-苯基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；58.[2-(3-溴-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-氯-苯基)-甲酮；59.[2-(3-溴-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2，4-二甲基-苯基)-甲酮；60. 1-{3-[5-(2-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮；61. 1-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮；62. 1-{3-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮；63. 1-{3-[5-(2，4-二甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮；64.(2-氟-苯基)-[2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；65.[2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；66.(2-氯-苯基)-[2-(吡啶-3-基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；
67. 3-[5-(3-甲基-吡嗪-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；68. 3-[5-(3-乙基-吡嗪-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；69. 3-[5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；70. 3-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；71. 3-[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；72. 3-[5-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；73. 3-[5-(2-甲基-吡啶-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；74. 3-[5-(2，5-二甲基-噻吩-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；75.(3-甲基-噻吩-2-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；76.(2-乙基-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；77.(2-三氟甲基-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；78.(3-甲基-吡啶-2-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；79.(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；80.邻甲苯基-(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮；81.(2-乙基-苯基)-(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮；82.(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；83.(2-氟-苯基)-(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮；84.(2-氯-苯基)-(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮；85.(2-甲氧基-苯基)-(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮；86.(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮；87.[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；88.(2-乙基-苯基)-[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；89.[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(2-三氟甲基-苯基)-甲酮；90.(2-氯-苯基)-[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；91.[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-(4-甲基-吡啶-3-基)-甲酮；92.(2，5-二甲基-噻吩-3-基)-[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；93. 4-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；94. 4-[5-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；
95. 4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；96. 4-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；97. 4-[5-(2-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；98. 3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；99. 3-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；100. 3-[5-(4-羟基-2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；101. 3-[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；102. 3-[5-(2-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；103. 3-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；104. 3-[5-(2-甲氧基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；105. 3-[5-(3-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；106. 3-[5-(3-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；107. 3-[5-(4-甲基-吡啶-3-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；108. 3-[5-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；109. 3-[5-(3-乙基-吡嗪-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；110. 3-[5-(3-甲基-噻吩-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；111. 3-[4-甲基-5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；和112.苯基-(2-间甲苯基氨基-噻唑-5-基)-甲酮。
特别优选的式(I)化合物的实例是3-[5-(2-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；3-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；(2-氯-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；邻甲苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；1-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮；3-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；3-[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；3-[5-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；(2-乙基-苯基)-[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；
4-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；3-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；和3-[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺。
式I化合物的制备方法是本发明的一个目的。
可以以依次或集中的合成路线来进行本发明式I化合物的制备。本发明的合成示于下面的路线中。本领域的技术人员知道对于进行反应及纯化得到的产物所需要的技能。在下面的方法描述中所使用的取代基和符号具有上面所给出的含义，除非另有相反的指示。
通式IA的化合物(R4＝H)可以根据下面的路线1制备a)商购或通过文献中所述的各种程序可以得到的硫脲IB，在溶剂存在或不存在下，方便地与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括DMF和二噁烷等。反应可以在宽范围的温度进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常将可以得到二甲基氨基亚甲基-硫脲基衍生物IC。对于在文献中所述的进行这种反应的条件，参见例如Heterocycles 11，313-318；1978。
b)二甲基氨基亚甲基-硫脲基衍生物IC可以通过以下转变为噻唑衍生物IA(R4＝H)在溶剂如乙醇等中，在碱存在或不存在下，IA与α-溴酮ID(已知的化合物或由已知的方法制备的化合物。根据需要，指出所采用的α-溴酮的来源)反应。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括二氯甲烷，氯仿，或二噁烷，甲醇，乙醇等。对于此阶段所使用的碱的性质没有特别限制，并且此处可以同样地采用在此种反应类型中所通常使用的任何碱。这些碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。反应可以在宽范围的温度进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常将可以得到噻唑衍生物IA。对于在文献中所述的进行这种反应的条件，参见例如J.Heterocycl.Chem.，16(7)，1377-83；1979。得到的式IA(R4＝H，R2＝H)化合物是本发明的一种化合物，并且可以是所需要的产物；备选地，它可以进行连续反应，例如通过在文献中广泛描述的方法除去保护基，得到所需要的噻唑衍生物IA。但是，所得到的式IA的化合物是本发明的一种化合物，并且可以是所需要的产物；备选地，它可以进行连续反应。通过以下可以进行式IA中R2＝烷基或环烷基的引入(在R2＝H的情况下)在溶剂中，在还原性条件下，IA与相应的醛的还原性胺化。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括二氯甲烷，氯仿，二噁烷，THF等。对于此阶段所使用的还原剂的性质没有特别限制，并且此处可以同样地采用在此种反应类型中所通常使用的任何还原剂。这些还原剂的实例包括NaBH4，NaCNBH3等。反应可以在宽范围的温度进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常将可以得到所需的噻唑衍生物IA(R2＝烷基或环烷基)。对于在文献中所述的进行还原性胺化反应的条件，参见例如Reductive amination inA Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999。所得到的式IA(R2＝烷基或环烷基)的化合物是本发明的一种化合物，并且可以是所需要的产物；备选地，它可以进行连续反应，例如通过在文献中广泛描述的方法除去保护基，得到所需要的噻唑衍生物IA。
路线1
通式IA(R4＝烷基或环烷基)的化合物可以根据路线2制备如下a)硫代异氰酸酯IIA可以商购或可以由适宜的原料，根据本领域已知的方法制备。可以根据文献中描述的方法，将IIA中的硫代异氰酸酯部分同类物加工为IIC中的硫脲基部分同类物。例如，在溶剂如THF等和碱如NaOH等中，通式IIA的化合物与通式IIB的脒或它们的盐(R4＝烷基或环烷基)已知的化合物或由已知的方法制备的化合物缩合。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括二氯甲烷，氯仿，二噁烷，THF等。对于此阶段所使用的碱的性质没有特别限制，并且此处可以同样地采用在此种反应类型中所通常使用的任何碱。这些碱的实例包括NaOH水溶液，KOH水溶液，NEt3等。反应可以在宽范围的温度进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。本发明人发现通过从0℃加热至溶剂的回流温度可方便地进行反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常将可以得到硫脲基衍生物IIC。对于在文献中所述的进行这种反应的条件，参见例如C.R.Seances Acad.Sci.，Ser.2，294(19)，1183-6；1982。二甲基氨基亚甲基-硫脲基衍生物IIC可以通过以下转变为噻唑衍生物IID(R4＝烷基，环烷基)在溶剂如乙醇等中，在碱存在或不存在下，IIC与α-溴酮ID(已知的化合物或由已知的方法制备的化合物。根据需要，指出所采用的α-溴酮的来源)反应。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括二氯甲烷，氯仿，DMF，二噁烷，甲醇，乙醇等。对于此阶段所使用的碱的性质没有特别限制，并且此处可以同样地采用在此种反应类型中所通常使用的任何碱。这些碱的实例包括三乙胺和二异丙基乙胺等。反应可以在宽范围的温度进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常将可以得到噻唑衍生物IID。对于在文献中所述的进行这种反应的条件，参见例如Org.Chem.，65(21)，7244-7247；2000。得到的式IID化合物(R4＝烷基或环烷基，R2＝H)是本发明的一种化合物，并且可以是所需要的产物；备选地，它可以进行连续反应，例如通过在文献中广泛描述的方法除去保护基，得到所需要的噻唑衍生物IA(R4＝烷基或环烷基，R2＝H)。但是，所得到的式IID的化合物是本发明的一种化合物，并且可以是所需要的产物；备选地，它可以进行连续反应。通过以下可以进行式R2＝烷基或环烷基的引入在溶剂中，在还原性条件下，IID与相应的醛的还原性胺化。对于所采用的溶剂的性质没有特别限制，前提条件是对于所涉及的反应或试剂没有不利的影响并且可以至少在某种程度上溶解所述的试剂。适宜的溶剂实例包括二氯甲烷，氯仿，二噁烷，THF等。对于此阶段所使用的还原剂的性质没有特别限制，并且此处可以同样地采用在此种反应类型中所通常使用的任何还原剂。这些还原剂的实例包括NaBH4，NaCNBH3等。反应可以在宽范围的温度进行，并且精确的反应温度对于本发明不是关键的。本发明人发现通过从环境温度加热至回流可方便地进行反应。反应所需要的时间也可以广泛地变化，其取决于许多因素，值得注意的是反应温度和试剂的性质。但是，从0.5小时至数天的期限通常将可以得到噻唑衍生物IA(R4＝烷基或环烷基，R2＝烷基或环烷基)。对于在文献中所述的进行还原性胺化反应的条件，参见例如Reductive amination inA Guide to Functional GroupPreparations，2nd Edition，Richard C.Larock.John Wiley & Sons，New York，NY.1999。所得到的式IA(R4＝烷基或环烷基，R2＝烷基或环烷基)的化合物是本发明的一种化合物，并且可以是所需要的产物；备选地，它可以进行连续反应，例如通过在文献中广泛描述的方法除去保护基，得到所需要的噻唑衍生物IA(R4＝烷基或环烷基，R2＝烷基或环烷基)。
路线2 可以用无机酸或用有机酸处理式I的化合物，将这种化合物转变为药用盐，无机酸如盐酸或氢溴酸的氢卤酸，硫酸，硝酸，磷酸等，有机酸如乙酸，柠檬酸，马来酸，富马酸，酒石酸，甲烷磺酸或对甲苯磺酸。也可以由式I的化合物，通过用生理上相容的碱处理，来制备相应的羧酸盐。
可以例如通过以下将式I的化合物转变为药用酯或酰胺用羧酸如乙酸，用缩合剂如苯并三唑-1-基氧代三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)或N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)处理在分子中的适宜氨基或羟基，以生成羧酸酯或羧酸酰胺。
一种制备式I化合物的优选方法包含下面的反应之一a)为了得到式I的化合物，式IIC的化合物在式ID化合物的存在下的反应
其中R1至R4如上所定义；b)为了得到式I的化合物，式IID的化合物在R2-CHO的存在下的反应 其中R1、R3和R4如上所定义且R2表示烷基或环烷基。优选的是上面所述的反应在还原条件下，特别是在还原剂如NaBH4或NaCNBH3的存在下进行。
优选的中间体是1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-甲磺酰基-苯基)-硫脲；1-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-二甲基氨基亚甲基-硫脲；1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-氰基-苯基)-硫脲；1-二甲基氨基亚甲基-3-吡啶-3-基-硫脲；1-二甲基氨基亚甲基-3-吡啶-4-基-硫脲；1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-溴-苯基)-硫脲；1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-乙酰基-苯基)-硫脲；1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-乙酰基-苯基)-硫脲；和3-硫脲基-苯磺酰胺。
用作药物活性物质的上面所述的式I化合物是本发明的再一个目的。
此外，本发明的一个目的是用于制备预防或治疗由与NPY受体有关的紊乱所引起的疾病的药物中，特别是在制备用于治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其是进食障碍和肥胖的药物中的上面所述的化合物。
同样，本发明的一个目的是含有上面所述的式I化合物及治疗惰性载体的药物组合物。
本发明的一个目的是上面所述的化合物在制备药物中的应用，特别是在制备用于治疗和预防关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其是进食障碍和肥胖的药物中的应用。
本发明的再一个目的包含根据所述的方法之一制备的化合物。
本发明的再一个目的是一种预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭，尤其是进食障碍和肥胖的方法，其中给药有效量的上面所述的化合物。
根据本发明的再一个方面，提供一种在需要治疗肥胖的患者中的治疗肥胖的方法，该方法包含对该患者给药治疗有效量的式I的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂，特别优选的是其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。而且，本发明的主题是所述的方法，其中给药是同时、分开或依次的。
本发明的再一个目的是式I的化合物在制备用于预防和治疗患者肥胖的药物中的应用，所述的患者也正在接受脂酶抑制剂的治疗，特别优选的是其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
此外，本发明的一个目的是用于制备用于治疗和预防酒精中毒的药物的上面所述的化合物。
本发明的再一个目的是一种用于治疗和预防酒精中毒的方法。
试验步骤小鼠NPY5受体cDNA的克隆使用基于公开的序列设计的特异性引物和Pfu DNA-聚合酶(Stratagene)由小鼠大脑cDNA扩增编码小鼠NPY5(mNPY5)受体的全长cDNA。使用EcoRI和XhoI限制位点将扩增产物亚克隆入哺乳动物表达载体pcDNA3。对阳性克隆测序并选择编码公开序列的一个克隆用于产生稳定的细胞克隆。
稳定转染使用lipofectamine试剂、用10μg mNPY5 DNA转染人胚肾293(HEK293)细胞。转染后2天，启动遗传霉素选择(1mg/ml)并分离几种稳定的克隆。将一种克隆进一步用于药理学表征。
放射性配体竞争结合
通过在低渗三羟甲基氨基甲烷(Tris)缓冲液(5mM，pH 7.4，1mMMgCl2)中的三次冷冻/融化循环，破碎表达重组小鼠NPY5-受体(mNPY5)的人胚肾293细胞(HEK293)、匀化并以72,000xg离心15分钟。用含有25mM MgCl2和250mM蔗糖、0.1mM苯甲基磺酰氟和0.1mM 1，10-菲咯啉(pheneanthrolin)的pH 7.4的75mM三羟甲基氨基甲烷缓冲液将沉淀洗涤两次、重新悬浮于相同的缓冲液中并以等分部分储存在-80℃。按照Lowry的方法、使用牛血清清蛋白(BSA)作为标准品测定蛋白质。
在250μl 25mM Hepes缓冲液(pH 7.4，2.5mM CaCl2、1mM MgCl2、1％牛血清清蛋白和0.01％NaN3，含有5μg蛋白质、100pM[125I]标记的肽YY(PYY)以及含有逐步增加量的未标记的测试化合物的10μL DMSO]中进行放射性配体竞争结合试验。在22℃下温育1小时后，通过用玻璃纤维滤膜过滤分离结合与游离的配体。在有1μM未标记的PYY存在的情况下评价非特异性结合。将特异性结合定义为总结合与非特异性结合之差。将IC50值定义为置换50％的[125I]标记的神经肽Y结合的拮抗剂浓度。通过对结合数据进行logit/log转化后的线性回归分析测定该值。
使用本发明有代表性的化合物作为测试化合物进行的上述试验获得的结果如下表中所示
如上所述的化合物具有低于1000nM的IC50值；优选的化合物具有低于100nM的IC50值、特别是低于10nM的IC50值。最优选的化合物具有低于2nM的IC50值。通过使用上述试验获得了这些结果。
式I的化合物及其药物上可用的盐和酯类可以用作药物(例如药物制剂形式)。可以经体内给予药物制剂，诸如通过口服(例如以片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式)、鼻部(例如以鼻部喷雾剂形式)或直肠(例如以栓剂形式)。然而，还可以通过非肠道给药，诸如肌内或静脉内(例如以注射液形式)。
可以用药物惰性的无机或有机佐剂加工式I的化合物及其药用盐和酯类以便生产片剂、包衣片、糖衣丸和硬明胶胶囊。例如，可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸及其盐用作这类片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的佐剂。
用于软明胶胶囊的适宜佐剂例如为植物油、蜡、脂肪、半固体物质和液体多元醇类等。
用于生产溶液和糖浆剂的适宜佐剂例如为水、多元醇类、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。
用于注射液的适宜佐剂例如为水、醇类、多元醇类、甘油、植物油等。
用于栓剂的适宜佐剂例如为天然或硬化油、蜡、脂肪、半固体或液体多元醇类等。
此外，所述的药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、增加粘度的物质、稳定剂、湿润剂、乳化剂、增甜剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它治疗上有价值的物质。
根据本发明，式I的化合物及它们的药用盐可以用于预防和治疗关节炎、心血管疾病、糖尿病、肾衰竭且特别是进食障碍和肥胖。剂量可以在宽限内改变且当然应适合于每种特定情况中的个体需求。一般来说，就口服给药而言，约0.1mg至20mg/kg体重、优选约0.5mg至4mg/kg体重(例如约300mg/人)的每日剂量应是适合的，优选将其分成1至3个例如可以由相同用量组成的单个剂量。不过，显然在当证实需要时可以超过上述给出的上限。
以下，本发明通过实施例来举例说明，所述的实施例没有限制性的特性。
实施例实施例A1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-甲磺酰基-苯基)-硫脲 向在75ml THF中的7.47g(36mmol)3-甲磺酰基盐酸苯胺和6.15ml二异丙基乙胺的溶液中，滴加5.87g(36mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯，并且于室温搅拌1小时。在减压下除去挥发物，并且剩余物用二乙基醚处理。过滤出沉淀物，干燥且溶解于100ml THF和130ml的甲醇中。加入在45ml水中的18g(130mmol)的碳酸钾，并且于室温搅拌混合物24小时。浓缩反应混合物并且用水稀释。过滤出沉淀物，用二乙基醚/乙醇洗涤，且干燥。将粗制的固体溶解于50ml二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛中，并且加热至90℃ 3小时。过滤出沉淀物，用THF洗涤，且干燥，得到9.3g(90％)的标题化合物，为白色固体。
1-H-NMR(250MHz-DMSO-d6)δ＝10.75(s，br，1H，NH)，8.78(s，1H，H-2)，8.57(s，br，1H，H-4)，7.72(s，br，1H，H-6)，7.53(m，2H，H-5/N＝CH)，3.23(s，3H，CH3)，3.17(s，3H，OCH3)，3.09(s，3H，OCH3)。
MS(m/e)286.2(M+H，100％)实施例B(2-氟-苯基)-[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮 向在0.33ml DMF中的37mg(0.13mmol)1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-甲磺酰基-苯基)-硫脲的溶液中，加入28mg(0.13mmol)2-氟苯甲酰甲基溴，并且于室温搅拌混合物16小时。加入17mg(0.13mmol)二异丙基乙胺，并且使混合物进行用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC分离，在产物馏份蒸发后，得到38.5mg(79％)标题化合物。
1-H-NMR(500MHz-DMSO)δ＝8.31(s，br，1H，H-2)，7.88(s，br，1H，H-4)，7.78(s，br，1H，H-6)，7.63(m，4H，H-5/H-3’/H-6’，噻唑-H)，7.37(m，2H，H-4’/H-5’)，3.37(s，3H，CH3)。
MS(m/e)377.4(M+H，100％)实施例C1-(2-氰基-吡啶-4-基)-3-二甲基氨基亚甲基-硫脲 标题化合物，MS(m/e)234.2(M+H，100％)是根据实施例1中的程序，由2-氰基-吡啶-4-基-胺来合成的。
实施例D1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-氰基-苯基)-硫脲 将3g(16.9mmol)1-(3-氰基苯基)-2-硫脲和20ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的混合物加热至100℃ 1小时。将挥发物蒸发之后，将沉淀物悬浮在DCM中，过滤且干燥，得到3.56g(91％)的标题化合物。
1-H-NMR(400MHz-DMSO-d6)δ＝10.6(s，br，1H，NH)，8.76(s，1H，CH)，8.10(d，br，2H，Ar-H)，7.48(s，br，2H，Ar-H)，3.23(s，3H，CH3)，3.08(s，3H，CH3)。
MS(m/e)233.1(M+H，100％)实施例E1-二甲基氨基亚甲基-3-吡啶-3-基-硫脲 标题化合物，MS(m/e)209.2(M+H，100％)是根据实施例4中的程序，由吡啶-3-基-硫脲和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛来合成的。
实施例F1-二甲基氨基亚甲基-3-吡啶-4-基-硫脲
标题化合物，MS(m/e)209.2(M+H，100％)是根据实施例4中的程序，由吡啶-4-基-硫脲和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛来合成的。
实施例G1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-溴-苯基)-硫脲 标题化合物，MS(m/e)286.2(M+H，100％)是根据实施例4中的程序，由3-溴苯基-硫脲和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛来合成的。
实施例H1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-乙酰基-苯基)-硫脲 标题化合物，MS(m/e)250.3(M+H，100％)是根据实施例4中的程序，由3-乙酰基苯基-硫脲和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛来合成的。
实施例I1-二甲基氨基亚甲基-3-(3-乙酰基-苯基)-硫脲
标题化合物，MS(m/e)222.3(M+H，100％)是根据实施例4中的程序，由3-甲基苯基-硫脲和二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛来合成的。
实施例J2-溴-1-(3-乙基-吡嗪-2-基)-乙酮二氢溴化物 向在21ml HBr(33％)和7ml甲醇中的6g(40mmol)1-(3-乙基-吡嗪-2-基)-乙酮溶液中，加入2ml(40mmol)溴，并且将混合物加热至60℃ 3小时。在减压下除去挥发物后，用二乙基醚和乙酸乙酯洗涤剩余物。得到6.4g(41％)的标题化合物，为灰色固体。
MS(m/e)229.1(M+H，100％)。
实施例K2-溴-1-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮二氢溴化物 标题化合物是根据实施例4，由1-(3-甲基-吡嗪-2-基)-乙酮和HBr/溴来合成的，收率为55％，为灰色固体。MS(m/e)215.0(M+H，100％)。
实施例L2-溴-1-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙酮氢溴化物 标题化合物是根据实施例4，由1-(4-甲基-吡啶-3-基)-乙酮和HBr/溴来合成的，收率为85％，为灰色固体。MS(m/e)214.0(M+H，100％)。
实施例M2-溴-1-(2-乙基-苯基)-乙酮 向在-75℃的120ml THF中的15.2g(88mmol)二溴甲烷的溶液中，加入44ml(88mmol)在THF中的2M LDA溶液，随后加入在80ml THF中的6.57g(40mmol)乙基-苯甲酸甲酯。加入37.5ml在正己烷中的1.6M正丁基锂溶液，且30分钟后，用35ml HCl(37％)在-65℃以下小心处理混合物。用水和NaHCO3水溶液洗涤混合物，并且用MgSO4干燥有机相，过滤且在减压下浓缩。将剩余物通过用乙酸乙酯/己烷1∶9洗脱两次的快速硅胶柱色谱纯化，提供3.8g(41％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)227.1(M+H，100％)。
实施例N3-硫脲基-苯磺酰胺 用6.45ml(48mmol)苯甲酰基异硫氰酸酯处理在100ml THF和8.2ml(48mmol)N，N-二异丙基乙胺中的10g(48mmol)3-氨基-苯磺酰胺盐酸盐的溶液，且于室温进行搅拌。在蒸发至干燥后，将剩余物悬浮在二乙基醚中。过滤出沉淀物，干燥且悬浮在130ml甲醇和100ml THF中。加入在45ml水中的K2CO3(130mmol)，并且于室温搅拌60小时。将混合物蒸发至干燥，且用水处理剩余物，并且用乙酸乙酯处理。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤且蒸发至干燥。在将剩余物悬浮在二乙基醚中、过滤且干燥后，得到8.4g(76％)的标题化合物，为白色固体。
1-H-NMR(300MHz-DMSO-d6)δ＝10-0(s，br，2H，NH2)，7.94(d，J＝1.7Hz，1H，H-2)，7.71(dd，J＝7.7Hz，J＝1.7Hz，1H，H-4)，7.56(m，2H，H-5/H-6)，7.36(s，br，2H，NH2)。
MS(m/e)233.1(M+H，100％)实施例ON-二甲基氨基亚甲基-3-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基)-苯磺酰胺 将2.3g(9.9mmol)3-硫脲基-苯磺酰胺和17ml N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛的混合物加热至90℃ 2小时。过滤沉淀物，用DCM/二乙基醚洗涤且干燥，得到2.8g(82％)的标题化合物。
1-H-NMR(300MHz-DMSO-d6)δ＝10.7(s，br，2H，NH2)，8.77(s，1H，CH)，8.37(s，br，1H，CH)，8.17(s，br，1H，H-2)，7.58(m，1H，H-4)，7.40(m，2H，H-5/H-6)。
MS(m/e)340.2(M+H，100％)实施例P3-(5-苯甲酰基-噻唑-2-基氨基)-苯磺酰胺
于室温，将在0.8ml DMF中的44mg(0.13mmol)N-二甲基氨基亚甲基-3-(3-二甲基氨基亚甲基-硫脲基)-苯磺酰胺和26mg(0.13mmol)苯甲酰甲基溴的混合物搅拌16小时。加入0.12ml的HCl(37％)，并且于100℃搅拌混合物69小时。在加入0.12ml N，N-二异丙基乙胺后，使混合物进行用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC分离。在产物馏份蒸发后，得到6mg(13％)的标题化合物。
1-H-NMR(500MHz-DMSO)δ＝11.25(s，br，1H，NH)，8.25(s，1H，H-2)，7.90(s，1H，噻唑H)，7.85(m，3H，Ph)，7.60(m，5H，Ph)，7.40(s，br，2H，NH2)。
MS(m/e)358(M-H，100％)实施例Q(表中的实施例111)3-[4-甲基-5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈向在0℃的5ml 1N NaOH中的801mg(5mmol)3-氰基苯基硫异氰酸酯的混合物中，加入在10ml THF中的473mg盐酸乙脒，并且于0℃搅拌16小时。用乙酸乙酯萃取混合物，并且用MgSO4干燥合并的有机层，并且蒸发至干燥。将剩余物通过用乙酸乙酯/环己烷1∶2洗脱的快速硅胶柱色谱纯化，得到510mg(47％)的1-(1-氨基-亚乙基)-3-(3-氰基-苯基)-硫脲。(MS(m/e)219.2(M+H，100％)。于室温，搅拌在1ml乙醇中的50mg(0.23mmol)1-(1-氨基-亚乙基)-3-(3-氰基-苯基)-硫脲，92mg(0.345mmol)2-溴-1-(2-三氟甲基-苯基)-乙酮和48μl三乙胺的混合物16小时。用甲醇稀释剩余物，并且直接进行用乙腈/水梯度洗脱的反相制备HPLC分离。在产物馏份蒸发后，得到10.4mg(12％)的标题化合物。(MS(m/e)386.2(M-H，100％)。
根据实施例B，由1-二甲基氨基亚甲基-硫脲和α-溴酮，合成更多的氨基噻唑衍生物。得到的结果包含在下面的清单中，包括实施例1至实施例97和实施例112。
根据实施例P，由1-二甲基氨基亚甲基-硫脲和α-溴酮，合成更多的氨基噻唑衍生物。得到的结果包含在下面的清单中，包括实施例98至实施例110。
实施例A为了制备下面组成的片剂，可以以已知的方式，将式I化合物本身用作活性成分每片活性成分 200mg微晶纤维素 155mg玉米淀粉 25mg滑石 25mg羟丙基甲基纤维素 20mg425mg实施例B为了制备下面组成的胶囊，可以以已知的方式，将式I化合物本身用作活性成分每片活性成分 100.0mg玉米淀粉 20.0mg乳糖 95.0mg滑石 4.5mg硬脂酸镁 0.5mg220.0mg
权利要求
1.式I的化合物，其药用盐和酯 其中R1是芳基或杂芳基，其中每个芳基或杂芳基的两个间位中的至少一个被R5所取代；R2是氢，烷基或环烷基；R3是环烷基，芳基或杂芳基，其中每个环烷基，芳基或杂芳基的两个邻位中的至少一个被R6所取代；R4是氢，烷基或环烷基；R5是氢，氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基或氨基羰基；R6是氢，卤素，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，烷氧基，羟基或烷氧羰基；前提条件是R5和R6之一不是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4是氢或甲基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中R2是氢。
4.根据权利要求1至3任何一项的化合物，其中R3是环己基，萘基，苯基，吡啶基，吡嗪基或噻吩基，其中每个环己基，萘基，苯基，吡啶基，吡嗪基或噻吩基的两个邻位中的至少一个被R6所取代。
5.根据权利要求1至4任何一项的化合物，其中R3是苯基或吡啶基，且每个苯基或吡啶基的两个邻位中的至少一个被R6所取代。
6.根据权利要求1至5任何一项的化合物，其中R3是苯基或吡啶基，且每个苯基或吡啶基的两个间位中的至少一个被R5所取代。
7.根据权利要求1至6任何一项的化合物，其中R1是苯基或吡啶基，且每个苯基或吡啶基的两个间位之一被氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基或氨基羰基所取代。
8.根据权利要求1至7的化合物，其中R5是氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-，卤素，烷氧基，烷基羰基或氨基羰基。
9.根据权利要求8的化合物，其中R5是氰基，三氟甲基，烷基-SO2-，氨基-SO2-或烷基羰基。
10.根据权利要求9的化合物，其中R5是氰基，三氟甲基，甲基-SO2-，NH2-SO2-或甲基羰基。
11.根据权利要求1至10的化合物，其中R6是卤素，氰基，硝基，三氟甲基，烷基，烷氧基，羟基或烷氧羰基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R6是卤素，三氟甲基或烷基。
13.根据权利要求1至12任何一项的化合物，其选自3-[5-(2-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；3-[5-(2-氯-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；(2-氯-苯基)-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；邻甲苯基-[2-(3-三氟甲基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；1-{3-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯基}-乙酮；3-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；3-[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；3-[5-(3-甲基-吡啶-2-羰基)-噻唑-2-基氨基]-苄腈；[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-邻甲苯基-甲酮；(2-乙基-苯基)-[2-(3-甲磺酰基-苯基氨基)-噻唑-5-基]-甲酮；4-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；4-[5-(2-甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-吡啶-2-腈；3-[5-(2-乙基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺；和3-[5-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-噻唑-2-基氨基]-苯磺酰胺。
14.一种制备根据权利要求1至13任何一项的化合物的方法，该方法包含下面的反应之一a)为了得到式I的化合物，式IIC的化合物在式ID化合物的存在下的反应 其中R1至R4如权利要求1中所定义；b)为了得到式I的化合物，式IID的化合物在R2-CHO的存在下的反应 其中R1、R3和R4如权利要求1中所定义且R2表示烷基或环烷基。
15.用作治疗活性物质的根据权利要求1至13任何一项的化合物。
16.用于制备预防和治疗由与NPY受体有关的紊乱所引起的疾病的药物的根据权利要求1至13任何一项的化合物。
17.一种包含根据权利要求1至13任何一项的化合物及治疗惰性的载体的药物组合物。
18.根据权利要求1至13任何一项的化合物在制备用于预防或治疗关节炎，糖尿病，进食障碍和肥胖的药物中的应用。
19.由权利要求14的方法所制备的根据权利要求1至13任何一项的化合物。
20.一种预防和治疗关节炎，糖尿病，进食障碍和肥胖的方法，该方法包括给药有效量的根据权利要求1至13任何一项所定义的化合物。
21.一种治疗需要治疗肥胖的患者的肥胖的方法，该方法包括对该患者给药治疗有效量的根据权利要求1至13任何一项所定义的化合物和治疗有效量的脂酶抑制剂。
22.根据权利要求21的方法，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
23.用于同时、分开或依次给药的根据权利要求21或22的方法。
24.根据权利要求1至13任何一项的化合物在制备用于预防和治疗患者肥胖的药物中的应用，所述的患者也正在接受脂酶抑制剂的治疗。
25.根据权利要求24的应用，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
26.根据权利要求17的药物组合物，其还包含治疗有效量的脂酶抑制剂。
27.根据权利要求26的药物组合物，其中所述脂酶抑制剂是奥利司他。
28.如上所述的本发明。
全文摘要
可以以药物组合物的形式使用式(I)的化合物及其药用盐和酯，其中R
文档编号C07D277/42GK1675188SQ03818686
公开日2005年9月28日 申请日期2003年7月31日 优先权日2002年8月7日
发明者沃尔夫冈·古帕, 帕特里齐奥·马太, 维尔纳·奈德哈特, 马西亚斯·海因里希·内特科文, 菲利普·普夫利格 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司