葡糖激酶活化物质的制作方法

专利名称：葡糖激酶活化物质的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种葡糖激酶(以下，有时简称为GK)的活化物质。另 外，本发明涉及以GK的活化物质作为有效成分的、用于治疗或预防 糖尿病、肥胖等的药物组合物.
背景技术：
在曰本厚生劳动省平成14年的患者调查中，日本的糖尿病患者总 数为228万人，同年进行的糖尿病实况调查中"强烈怀疑患有糖尿病 的人，，和"不能否定糖尿病可能性的人"合计增加为1620万人而成为 问题。
日本人具有胰烏素分泌能力弱这一遗传性因素，因此日本国内市 场以胰乌素分泌不良为中心，但是，由于饮食生活的欧美化，近年来 胰岛素抵抗性的患者数量正在渐渐增加.因此需要可期待对胰岛素分 泌不良和胰岛素抵抗性均有效的药物，
催化葡萄糖磷酸化的葡糖激酶(GK)，作为体内葡萄糖传感器起作 用，当高葡萄糖时，使胰岛素的分泌、肝脏内的葡萄糖利用亢进。由 于糖尿病患者处于无法将体内葡萄糖浓度的平衡性(homeostasis)保持 在正常水平的状态，因此通过使GK活化，促进了胰腺内葡萄糖浓度 依赖性的胰岛素分泌，引起肝脏内葡萄糖利用的亢进、葡萄糖释放的 抑制(双重作用，dual action),并使血糖降低(非专利文献1 3),因此， 作为糖尿病治疗药物，期望提供在胰乌素分泌不良(胰腺作用)和胰岛素 抵抗性(肝脏作用)两方面均显示出效果的GK活化物质。
作为这种GK活化物质，已知芳基环坑基丙耽胺类(专利文献l)、 2,3-二取代反式烯烃类N-芳香族杂环-或者脲基丙酰胺类(专利文献2)、 炔基苯基杂芳香环酰胺(专利文献3)、乙内酰脲类(专利文献4)、取代苯 基乙酰胺类(专利文献5)、仲烷基(para-alkyl)、烯丙基、环杂烷基或杂 芳基(羰基或碌酰基)胺取代苯基跣胺类(专利文献6)、 a-酰基和a-杂原 子取代苯乙酰胺类(专利文献7)、四唑基苯基乙跣胺类(专利文献8)、缩 环杂芳香族类(专利文献9)、具有杂环或一个碳原子被取代的环烷的苯乙酰胺类(专利文献10)等各种酰胺化合物(专利文献11 19)。但是，没 有公开两个氟原子在环戊基的不同碳原子上取代的GK活化物质.
专利文献1 WO2000/058293号小册子
专利文献2 WO2001/044216号小册子
专利文献3 WO2001/083465号小册子
专利文献4 WO2001/083478号小册子
专利文献5 WO2001/085706号小册子
专利文献6 WO2001/085707号小册子
专利文献7 WO2002/008209号小册子
专利文献8 WO2002/014312号小册子
专利文献9 WO2002/046173号小册子
专利文献10 WO2003/095438号小册子
专利文献11 WO2004/052869号小册子
专利文献12 WO2004/072031号小册子
专利文献13 WO2004/072066号小册子
专利文献14 WO2005/103021号小册子
专利文献15 WO2006/016174号小册子
专利文献16 WO2006/016178号小册子
专利文献17 WO2006/016194号小册子
专利文献18 WO2006/059163号小册子
专利文献19美国专利笫6911545号说明书
非专利文献1 Diabetes 45,223-241 (1996)
非专利文献2 Diabetes 41,792-806 (1992)
非专利文献3 FASEB J.10，1213-1218 (1996)

发明内容
本发明的目的在于提供一种具有优异的GK活化作用或降血糖作 用的化合物，并应用于治疗或预防糖尿病、肥胖等，
本发明人为了解决上述课题进行了深入研究，结果发现在丙酰胺 化合物的3位具有3，4-二氟环戊基的化合物中，具有某种特定立体结构 的化合物表现出优异的GK活化作用、降血糖作用，从而完成了本发 明。
7即，本发明涉及
1)通式(l)表示的化合物或其药学上可接受的盐;
化1
(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，W和I^可以相同或不 同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺
酰基、c广C6的烷基、c广C6的烷氧基、c广C6的烷基硫烷基(7少:7 7
二/P、 Sulfanyl)、 d~C6的烷基亚碗酰基或Ci C6的烷基磺酰基，A表 示任选具有取代基的杂芳基.)
2) 上述l)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原 子，W为d C6的烷基磺酰基；
3) 上述l)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢原 子，W为甲磺酰基；
4) 上述1) 3)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其由 通式(la)表示；
(式中，*、 R1、 W和A的定义与上述定义相同)
5)上述1) 3)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其由
通式(lb)表示；化3j
化2
"0R1
(式中、*、 R1、 W和A的定义与上述定义相同)
6) 上述1) 5)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A表示无取代的杂芳基、或者被卣原子、C广C6的烷基、C广C6的烷氧 基、硝基、氰基、或式
(CH2)mC(0)OR3
(式中、RS表示氢原子或C广C6的烷基，m表示0 2的整数。)表示的基 团单取代的杂芳基；
7) 上述1) 5)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中 A为无取代的杂芳基、或者被面原子或d C6的烷基单取代的杂芳基；
8) 上述6)或7)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无 取代或单取代的5元或6元芳香族杂环，该芳香族杂环含有选自硫原 子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接 原子(結合環原子，ring-linking atom)邻接的氮原子；
9) 上述6)或7)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为具 有无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环的稠杂环，该芳香族杂环 含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原 子为与环连接原子邻接的氛原子；
10) 上述6)或7)记栽的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
无取代或具有取代基的、选自下列基团的芳香族杂环； l化4
911) (R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻 唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯 基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4- 二氟环戊 基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(l-甲基他唑-3-基)丙酰胺、 (R)-3-((l r，3R，4S)-3，4- 二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并3，2-d噻唑-2-基)丙酰胺、或(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲 磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺或者它们的药学上可接受 的盐；
12) 式(2)表示的(-)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基卜2-(4-(甲磺酰基)
苯基)-N-(噻唑-2-基)丙耽胺或其药学上可接受的盐；化5113) (-)-3-[(101，301，400-3，4-二氟环戊基]-2-(4-(甲磺耽基)苯基)-]^(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
14) (-)-3-(la，3a，4a)-3,4-二氣环戊基l-2-(4-(甲磺耽基)苯基)-N-(l-甲基吡唑-3-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
15) (-)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡 啶并3，2-d噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
16) (-)-3-[(101，301，400-3，4-二氟环戊基1-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1^(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐；
17) 糖尿病的治疗或预防方法，该方法为给予上述1) 16)中任一项 记栽的化合物或其药学上可接受的盐；
18) 上述1卜16)中任一项记栽的化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途；
19) 药物组合物，其含有上述1) 16)中任一项记载化合物或药学上 可接受的栽体；
20) 通式(3)表示的化合物；化6
(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，W和F^可以相同或不 同，表示氢原子、囟原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺 酰基、C广C6的烷基、d~C6的烷氣基、d~C6的烷基硫烷基、C广C6 的烷基亚疏酰基或C广C6的烷基磺跣基。)；
21)上迷20)记载的化合物，其中W为氢原子，议2为甲磺酰基。 根据本发明，可提供具有优异的GK活化作用或降血糖作用、副作用(例如，QT间期延长、低血糖症状等)少的化合物，并且能够提供 优异的治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物.
具体实施例方式
卤原子是指，氟原子、氯原子、溴原子或碘原子， d C6的烷基是指，碳原子数1 6的直链或支链烷基、或者碳原子
数3 6的环状烷基，例如可列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、
异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基等。
C广C6的烷氧基是指，碳原子数1 6的直链或支链烷氧基、或者碳
原子数3~6的环状烷氧基，例如可列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、
异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环
丁氧基等，
d C6的烷基硫烷基是指，碳原子数1 6的直链或支链烷基硫烷基， 例如可列举甲基硫烷基、乙基硫烷基、丙基疏烷基、异丙基疏烷基、 丁基硫烷基、异丁基疏烷基、仲丁基硫烷基、叔丁基硫烷基等。
C广C6的烷基亚硫酰基是指，破原子数1 6的直链或支链烷基亚硫 酰基，例如可列举甲基亚硫酰基、乙基亚硫耽基、丙基亚硫酰基、 异丙基亚硫酰基、丁基亚硫酰基、异丁基亚硫酰基、仲丁基亚疏跣基、 叔丁基亚硫酰基等，
d C6的烷基磺酰基是指，碳原子数1 6的直链或支链烷基磺酰基， 例如可列举甲磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磧酰基、 丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基等.
杂芳基是指，作为环的构成原子含有选自硫原子、氧原子、氮原 子中的1~3个杂原子的五元或六元芳香族杂环，该芳香族杂环可任意 与苯环、或者五元或六元芳香族杂环形成稠环。作为优选的杂芳基， 可列举以下基团该芳香族杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中 的1 3个杂原子，其中一个杂原子为与环连接原子邻接的氮原子。另 外，环连接原子是指，与酰胺基的氮原子鍵合的环内原子，作为这种 环连接原子优选碳原子，
作为优选的杂芳基，可列举噻唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶 基(pyridinyl)、吡唤基、嘧啶基、哒嗪基、嗜唑基、咪唑基、三嗪基、 苯并噻唑基、苯并嗜唑基、苯并咪唑基、吡啶并噻唑基、喹啉基(quinolinyl)等，进一步优选为噻唑基、吡啶基、吡嚷基、吡唑基、多 二唑基或吡啶并噻唑基。
作为A的"任选具有取代基的杂芳基"，优选无取代或单取代的 杂芳基，作为取代基可列举卤原子、C广C(;的烷基、C广C6的烷氧基、 硝基、氰基、式
-(CH2)mC(0)OR3
(式中、RS表示氢原子或d《6的烷基，m表示0 2的整数，)表示的基 团，
本发明的化合物具有上述立体结构从而具有优异的GK活化作用。 另外，在A为无取代或者被卣原子或C广C6的烷基单取代的杂芳基的 情况下，可实现以优异的药物动力学特性为基础的血中转移性，显示 出优异的降血糖作用，例如，如后所述，在下列化合物中，没有显示 出像本发明这样的优异的降血糖作用，所述化合物为环戊基和与之 结合的氟原子的立体结构和/或带有*的碳原子的立体构型不同的 (+)-3-(la，3ot，4a)-3，4-二氟环戊基l-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(嚷唑-2-基) 丙酰胺(S构型)、(-)-3-[(ip，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯 基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、(+)-3-(1 p，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺 酰基)苯基)-N-(嚷唑-2-基)丙酰胺。
另外，本发明中旋光度(-)是指，只要没有特别规定即指以氯仿作 为溶剂用钠D线测定的旋光度为(-).
另外，(-)-3-[(la,3a，4a)-3，4- 二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)笨 基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺可命名为(R)-3-(la，3<x，4a)-3，4- 二氟环戊 基]_2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、或 (R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基) 丙酰胺；(-)-3-(101，301，400-3，4-二氣环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-1^(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺可命名为(R)-3-[(la,3a，4a)-3，4- 二氟环戊 基_2-(4-(甲磺耽基)苯基)-N-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺、或 (R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磧酰基)苯基)-N-(S-氟噻唑 -2-基)丙酰胺；(-)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯 基)-N-(l-甲基吡唑-3-基)丙跣胺可命名为(R)-3-[(la,3a，4a)-3，4-二氟环 戊基]-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(l-甲基吡唑-3-基)丙酰胺、或 (R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磧跣基)苯基)-N-(l-甲基吡唑-3-基)丙酰胺；(-)-3-(l ot，3a，4a)-3，4- 二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯 基)-N-(吡啶并3，2-d]噻唑-2-基)丙酰胺可命名为(R)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基卜2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并3，2-d噻唑-2-基)丙耽胺、 或(R)-3-((1 r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶并3，2-d噻唑-2-基)丙酰胺；(-)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基I-2-(4-(甲磺 酰基)苯基)-N-(3-甲基噻二唑-5-基)丙酰胺可命名为 (R)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基l-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基噻 二唑-5-基)丙酰胺、或(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基) 苯基)-]>(-(3-甲基噱二唑-5-基)丙酰胺.
药学上可接受的盐是指，与盐酸、氢溴酸、硝酸、砥酸、磷酸、 柠檬酸、甲酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸等之类的无机或有机 酸所成的任意的盐等.
本发明的通式(l)表示的化合物組，可以以通式(3)表示的化合物为 中间体例如按照下列制备工序来制备。化7
<formula>formula see original document page 14</formula>
(式中、*、 R1、 W和A的定义与上述定义相同)
本工序在适当的试刑存在下使上迷通式(3)表示的化合物与杂芳基 胺反应，制造上述通式(l)表示的化合物。
本反应可适当采用使用常用缩合剂的方法、或者活性酯法、混合 酸酐法、酰基囟化物法、或碳二亚胺法等来进行。作为这样的反应中 所用的试刑，例如可列举亚疏酰氯、草跣氯、N，N，-二环己基碳二亚 胺、N，N，-二异丙基碳二亚胺、l-甲基-2-溴碘化吡啶鐵(pyridinium Iodide)、 N，N，-羰基二咪唑、二苯基磷酰氣(diphenylphosphoric acid chloride)、叠氮化磷酸二苯酯、N，N-二琥珀酰亚胺基碳酸酯 (disucdnimidyl carbonate) 、 N，N，- 二琥珀酰亚胺基草酸酯 (disuccinimidyl oxalate)、 l-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、 氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯、苯并三唑-l-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟辨酸錢(phosphonium hexafluorophosphate)、 N-溴琥珀酰亚胺/三苯基膦 等，在本工序中，使用上述试剂的同时还可以使用碱、缩合辅助剂， 作为此时所用的碱，只要不参与反应即可使用任意碱，例如可在下列 碱的存在下进行反应甲醇钠、乙醇钠之类的碱金属醇盐；氢化钠、 氢化钾之类的碱金属氢化物；正丁基锂、双(三甲硅基)氨基锂、双(三 甲硅基)氨基钠、双(三甲硅基)氨基钾之类的碱金属有机碱；三乙胺、 二异丙基乙胺、吡啶、N-甲基吗啉、咪唑、N-甲基吡咯烷、N-甲基哌 啶、1，5-二氮杂双环[4.3.01壬-5-烯、1，8-二氮杂双环5.4.0十一-7-烯等三 级有机碱；碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，此外，作为缩合辅助剂，例 如可使用N-羟基苯并三唑水和物、N-幾基琥珀酰亚胺、N-羟基-5-降 冰片烯-2，3-二羧基酰亚胺、3-幾基-3，4-二氢-4-氧代-l，2，3-苯并三唑、五 氟苯酚等，作为反应溶剂，只要不参与反应即可使用任意溶剂，例如 优选使用戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类溶剂；二 氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤化烃类溶剂；乙醚、四氢 呋喃、1，4-二哺烷等醚类溶剂；乙腈、丙腈、硝基甲烷、硝基乙烷、N，N-二曱基甲酰胺、N-甲基哌啶酮、环丁砜或二甲亚砜等非质子性极性溶 剂。反应通常在-78。O200。C下顺利进行.
另外，本发明的一个方式涉及以式(l)表示的化合物或其药学上可 接受的盐作为有效成分的药物。本发明的药物具有GK活化作用或降 血糖作用，因此对l型糖尿病、2型糖尿病、高脂血症(高LDL胆固醇 血症、高甘油三酯血症以及低HDL胆固醇血症)、肥胖、胰岛素抵抗 性、糖耐量异常、代谢综合症等的治疗或预防有效。
本发明的药物可采用口服给药，或者直肠、皮下、静脉、肌肉、 透皮等非口服给药.
为了将本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为药物使用，可 采用固体组合物、液体組合物、以及其它组合物的任意形态，根据需 要可选择最适形态.可在本发明的化合物中配合药学上可接受的栽体 来制备本发明的药物.具体而言，可以添加常用的赋形剂、填充剂、 粘合剂、崩解剂、被覆剂、糖衣剂、pH调节剂、溶解剂、或者水性或 非水性溶剂等，采用常用的制剂技术，配制成片剂、丸剂、胶囊剂、 颗粒剂、粉剂、散刑、溶液剂、乳剂、悬浮剂、注射剂等。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的给药量，根据疾病、症状、体重、年龄、性别、给药途径等而不同，对于成人在口服给药的情况
下，给药量优选为约0.01 约1000mg/kg体重/天，更优选为约0.5 约 200mg/kg体重/天，可1天1次或分成数次给药.
如有需要，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可与一种以上 的、GK活化物质以外的化合物并用.例如能够与含有磺酰脲类、双胍 类、胰高血糖素拮抗剂、a-葡糖苷酶抑制剂、胰岛素分泌促进物质、 胰岛素增敏剂等中的一种或一种以上的抗糖尿病药物，或者抗高血糖 药物或抗肥胖药物组合而适当使用。
作为磺酰基尿素类，可列举格列本脲、格列美脲、格列吡脲(夂y 匕。y F, glipyride)、格列吡嗪、氯磺丙脲、格列齐特、格列派特、醋磺 己脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、氨磺丁脲、格列喹嗣、格 列己脲、苯磺丁脲、格列环脲等；作为双胍类，可列举二甲双胍、苯 乙双胍、丁福明等；作为胰高血糖素拮抗剂，可列举肽或非肽胰高血 糖素拮抗剂；作为a-葡糖苷酶抑制剂，可列举阿卡波糖、伏格列波糖、 米格列醇等；作为胰岛素增敏剂，可列举曲格列嗣、罗格列酮、吡格 列酮、环格列鲷等；作为抗肥胖药物，可列举西布曲明、奥利司他等， 本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与其它抗糖尿病药物、抗 高血糖药物或抗肥胖药物同时、连续或分别给药.
实施例1
^、-3-Kla,3a,4aV3,4-二氟环戊基l-2-f4-f甲磺酰基、苯基、丙酸 <formula>formula see original document page 16</formula>
在-78t:下，向含有N，N-二甲基亚丙基脲(3.92mL)的二异丙基酰胺 锂(10.2mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)中滴加4-甲磺酰基苯乙酸(1.04g) 的四氢呋喃溶液(7mL)，在-45 30X:下搅拌2小时.在-"TC下滴加 (1 ot，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲基硪(l .20g)，边搅拌边緩慢升温至室温.加入水(15mL)并减压镏去四氪呋喃，向残渣中加入6mol/L盐酸至pH
值为2，并用乙酸乙酯萃取，用无水疏酸钠将有机层干燥后，过滤、浓
缩.所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到(士)-3-(lot，3a，4a)-3，4-二氟环
戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(956mg),
MS (Cf) m/z: 333 (MH+)。
C15H19F204S(MH， H應S (Cf):
计算值(calcd)， 333.0972;实测值(found)， 333.0997,
实施例2
"10-4-苄基-3-〖3-〖(1(1,3(^400-3,4-二氟环戊基1-2-"-(甲磺酰基)苯基)丙
酰基fDroDanovl)l喵唑烷-2-鲷化9
向(士)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)笨基)丙酸(931mg)的四氢呋喃溶液(12mL)中加入三乙胺(975mL),盐水冷却下滴加新戊酰氯(362mL)，搅拌1小时，向反应液中加入(R)-4-苄基喝唑烷酮(oxazolidinone)(494mg)和氯化锂(130mg)，在室温下搅拌4小时后，滤去不溶物，对浓缩滤液所得的残渣的乙酸乙醋溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥之后，过滤、浓缩。所得的残渣用硅胶柱色诿(Si60NS,关东化学制，洗脱溶剂甲苯:乙酸乙酯=3:1)纯化，得到(4R)-4-苄基-3-3-(la，3a，4a)-3，4- 二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基l嗜、唑烷-2-酮，即后洗脱出的高极性异构体A(521mg)和先洗脱出的低极性异构体B(433mg).异构体A:
MS (EI) m/z: 491 (M+)'C2sH27F2N05S(M+)的H腹S (EI):计算值，491,1578;实测值，491.1S57,异构体B:
MS (EI) m/z: 491 (M+).
17C25H"F2NOsS(M+)的HRMS (EI):计算值，491.1578;实测值，491.1578.实施例3
M-3-f f 1 a,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l-2-""甲磺酰基)苯基、丙酸f化10J
在冰冷却下，向(4R)-4-节基-3-[3-[(la，3a，4a)-3，4- 二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酰基嗜、唑烷-2-鲷的异构体A(250mg)的四氢呋喃溶液(5mL)中加入含有30。/。过氧化氩溶液(206jiL)的氢氧化锂(24，0mg)的水溶液(1.3mL)，搅拌l小时，向反应液中加入lmol/L亚硫
使水层达到pH2，用乙酸乙酯萃取.用饱和盐水将有机层洗涤后，用无水硫酸钠干燥之后，过滤、浓缩，将所得的残渣用乙醚洗涤，得到(-)-3-(l a，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(l 59mg),^ NMR (CDC13) 8 1.62-2.33 (m， 7H)， 3.06 (s， 1H)， 3.71 (t， J-7.9 Hz，lH)，4.71-4.93 (m， 2H), 7.53 (d， J-8.6 Hz， 2H)， 7.93 (d， J-8.6 Hz， 2H),MS (CP) m/z: 333 (MH+)'C1SH19F204S(MH， HRMS (C广)计算值，333.0972;实测值，333.0974.实施例4
f-KM(la,3a,4a)-3.4-二氟环戊基l-2-(4-(甲磺酰基)苯基VN-(噻唑-2-基)
丙酰胺f发明化合物1)化11
氢钠水溶液，用乙酸乙醋洗涤.用lmol/L盐酸
18<formula>formula see original document page 19</formula>Me02S
在水冷却下向三苯基踌(120mg)的二氯甲烷溶液(1.4mL)中加入N-溴丁二酰亚胺(81.9mg)，搅拌30分钟后，加入(-)-3-[(loc，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(90.6mg),在室温下搅拌40分钟.向反应液中加入2-氨基噻唑(67.8mg)，在室温下搅拌1.5小时，反应液用乙酸乙酯稀释，用水、lmol/L盐酸、5。/o碳酸氢钠水溶液、以及饱和盐水依次洗涤后，用无水疏酸钠干燥之后，过滤、浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱纯化，得到(-)-3-(1 a，3a，4a)-3，4-二象环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙跣胺(106mg).
NMR (CDC13) 8 1.65-2.49 (m， 7H)， 3.04 (s， 3H)， 3'74(t， J-7.3 Hz， 1H)，4.73-4.90 (m， 2H)， 7.08 (d， J-3.7 Hz)， 7.48-7.51 (m， 3H)，7.88 (d， J-8.6 Hz，2H)， 10.65 (brs， 1H),MS (EI) m/z: 414 (M+),C25H27F2N05S(M， HRMS (EI):计算值，414.0883;实测值，414.0890.实施例5
发明化合物2 99采用与实施例4同样的操作来制备，另外，对于表中的旋光度，发明化合物7、 15以DMSO作溶剂，发明化合物n、32、 44、 45、 47 50、 54~58、 72~75、 78以DMF作溶剂，其余以氯仿作溶剂进行测定。-2-(4-(甲磺跣基)苯基)丙酸(67.3mg)。MS (Cr) m/z: 333 (MH+).C15H19F204S(MH， H腿S (Cf):计算值，333.0972;实测值，333.0952,参考例7
"-3-『aB,3a,4a、-3,4-二氟环戊基l-2-""甲磺酰基)苯基、-N"噻唑-2-基、丙醜胺采用与实施例4同样的方法，从(-)-3-(ip，3a，4a)醫3，4-二氟环戊基卜2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(66.6mg)和2-氨基噻唑(49.0mg)，得到(-)-3-(1 p，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噢唑-2-基)丙酰胺(60.3mg),MS (EI) m/z: 414 (M+).C2sH"F2N05S(M+)的HRMS (EI):计算值，414.0883;实测值，414.0891,参考例8
")-3-fflB,3a,4a)-3,4-二氟环戊基l-2-"-f甲磧酰基)苯基VN"噻唑-2-基、丙酰胺
采用与实施例4同样的方法，从(+)-3-(lp，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)丙酸(45,3mg)和2-氨基噻唑(33.9mg)，得到(+)-3-[(ip，3a，4a)-3，4-二氟环戊基l-2-(4-(甲磧跣基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺(40,6mg),MS (EI)m/z: 414(M+)。C2SH27F2NOsS(M， HRMS (EI):计算值，414,0883;实测值，4".0844。参考例9
(lcc3a,4aV3,4-二氟环戊基甲基碘笫一工序
苯甲酸faa,3B.4BK3,4-二羟基环戊基l曱酯化13
将N-甲基吗啉N-氧化物(50。/o水溶液，22.0mL)和四氧化锇(2.5o/o叔丁醇溶液，1.90mL)溶解在丙鹏(190mL)中，边搅拌边用105分钟滴加苯甲酸(3-环戊烯-l-基)甲酯(日本特表平7-506816)(20.&)的丙酮(USmL)溶液，然后在室温下再搅拌15小时，向反应混合物中加入氯仿(310mL)和水(190mL)分离出有机层，按照lmol/L盐酸(2x90mL)、水(90mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)的顺序洗涤分离的有机层，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，向残渣中加入甲苯(120mL)将析出的结晶滤出，得到苯甲酸(la，3p，4p)-3，4-二羟基环戊基甲酯(16.9g), *H NMR (CDC13) 8 1.71-1.78 (m, 2H)， 1.95-2.02 (m， 2H),2.27 (br， 2H)， 2.75-2.87(m， 1H)， 4.19-4.23 (m， 4H)， 7.43-7.47 (m， 2H)，7.55-7.59 (m， 1H)， 8.01-8.04 (m，2H),
将滤液减压浓缩，得到苯甲酸[(la，3p,祁)-3，4-二幾基环戊基甲酯 和苯甲酸[(ip，3p，4p)-3，4-二羟基环戊基甲酯的混合物(4.23g，根据^ NMR的积分比为约1:2的混合物)，
力NMR (CDC13) 3 1.58-1,65 (m， 1.3H)， 1.71-1.78 (m，0.7H)， 1.96-2.17 (m 2H)， 2.75-2.85 (m， 1H)， 4,09-4.32 (m， 4H)， 7.42-7.46 (m，2H)， 7.54-7,59 (m 1H)， 8.01-8.06 (m， 2H), 笫二工序
苯甲酸f3aou5a,6aa)"四氢-4H-环戊-l,3,2-二氯杂硫酵fdioxathiol)-5-基) 甲酯S,S-二氡化物
将苯甲酸(la，3P，4p)-3，4-二羟基环戊基l甲酯(5.00g)混悬于四氯化 碳(75mL)中，加入亚硫酰氯(1.90mL)，边搅拌边加热回流1.5小时'向 反应混合物中再次加入亚硫酰氯(0.50mL)，边搅拌边加热回流l小时' 将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入甲苯(25mL)减压浓缩后，进行 减压干燥得到苯甲酸(3aa，5a，6aa)-(四氢-4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S-氧化物(6.09g).将所得的苯甲酸(3aa，5a，6aot)-(四氢4H-环戊 -1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S-氣化物(4.27g)、乙腈(:M)mL)和四氯化碳 (30mL)混合，加入高碘酸钠(6.46g)、氯化钌水和物(31.3mg)然后加入水 (30mL)，室温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(50mL)， 滤去不溶物后，分离出滤液的有机层，用二氯甲烷(50mL)萃取水层. 将有机层和二氯甲烷萃取液合并，用lmol/L硫代硫酸钠水溶液 (2x40mL)洗涤后再用水(2x40mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓 缩。将残渣减压干燥，得到苯甲酸(3錢01，501，6300-(四氢-411-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5_基)甲酯S，S-二氧化物(4,i35g).
[化14MS (CO m/z: 299 (MH+), d3H，s06S(MH+)的H腿S(C广) 计算值，299.0589;实测值，299.0593. 第三工序
苯甲酸『aa,3a,4B)-3-氟-4-羟基环戊基l甲酯化15<formula>formula see original document page 40</formula>将氟化四丁基铵水和物(571mg)溶解于脱水乙腈(5mL)中，减压浓 缩，同样的操作重复进行两次后，将残渣在401C下减压干燥45分钟。 将该残渣溶解于脱水乙腈(5mL)中，加入苯甲酸(3806，506，6800-(四氢-411-环戊-l，3，2-二氧杂疏醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(500mg)，边搅拌边加热 回流45分钟后，将反应混合物减压浓缩.将残渣溶解于乙醇(5mL)中， 加入硫酸(0.15mL)，边搅拌边加热回流IO分钟后，将反应混合物减压 浓缩。将残渣溶解于乙酸乙酯(40mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL) 洗涤后再用饱和盐水(5mL)洗涤，用无水疏酸钠干燥后，减压浓缩.残 渣用硅胶柱(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯=1:1)纯化，得到苯甲酸(la，3a，4p)-3-氟-4-羟基环戊基甲酯(342mg). MS (EI) m/z: 238 (M+)。 C13H1SF03(M， HRMS (EI): 计算值，238.1005;实测值，238,1046。 第四工序
苯甲酸Qa,3a,4a)-3,4-二氟-环戊基l甲酯 [化16<formula>formula see original document page 40</formula>将苯甲酸(la，3a，邻)-3-氟-4-羟基环戊基甲酯卩26mg)溶解于脱水 四氢呋喃(5mL)中，加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化疏("Smg)的脱水 四氢呋喃(2mL)溶液，边搅拌边加热回流1.5小时.将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)中，用乙酸乙醋(2x30mL)萃取.合并乙酸 乙酯萃取液，用饱和盐水(2xlOmL)洗涤，再用无水疏酸钠干燥后，减 压浓缩，残渣用硅胶柱(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯=4:1)纯化，得到苯甲 酸(la，3a，4oc)-3，4-二氟-环戊基甲醋(233mg). MS (Cf) m/z: 241 (MH+)。 C13H15F202(MH， HRMS (Cf): 计算值，241.1040;实测值，241.1043. 笫五工序
(1仏301,4(1)-3,4-二氟环戊基l甲酵化17
将苯甲酸[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲酯(221mg)溶解于乙醇 (3mL)中，加入碳酸钾(191mg)的水(lmL)溶液，边搅拌边加热回流4小 时.将反应混合物减压浓缩，残渣用硅胶柱(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯 =1:2)纯化，得到(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基l甲醇(123mg)' MS (CP) m/z: 137 (MH+)' C6HuF20 (MH+)的HRMS (Cf): 计算值，137.0778;实测值，137.0801, 笫六工序
(la.3a,4a、-3,4--氟环戊基甲基碘 [化18
在冰冷却下向咪唑(64.5mg)和三苯膦(124mg)的二氯甲烷溶液 (2.0mL)中加入硪(120mg)并在室温下搅拌30分钟后，加入(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基l甲醇(43.0mg)的二氯甲烷溶液(0.5mL)在室 温下搅拌4小时后，滤去不溶物.将滤液浓缩所得的残渣用硅胶柱色 谱纯化，得到(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲基硪(28.0mg)' MS (EI) m/z: 246 ( M+), C6H9F2I (M+)的HRMS (EI):计算值，245.9717;实测值，245.9741. 参考例10
f 1 B,3a,4a)-3.4-二氟环戊基甲基碘
第一工序
苯甲酸f3aa,5B,6aa)"四氛-4H-环戊-l,3,2-二氡杂硫酵-5-基)甲酯S,S-二 氣化物
将参考例9第一工序中所得的苯甲酸(la，3p，4p)-3，4-二羟基环戊基I 甲酯和苯甲酸[(ip，3p，4p)-3，4-二羟基环戊基甲醋的混合物(4.23g)与四 氯化碳(75mL)混合，加入亚硫酰氯(2.00mL)，边搅拌边加热回流30分 钟.将反应混合物减压浓缩，向残渣中加入甲苯(75mL)减压浓缩后， 将残渣减压干燥.将该残渣与乙腈(35mL)和四氯化碳(35mL)混合，加 入高硤酸钠(7.66g)、氯化钌水和物(37.1mg),然后再加入水(35mL)，室 温下搅拌30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(60mL)，滤去不溶物 后，分离出滤液的有机层，并用二氯甲烷(60mL)萃取水层。将有机层 和二氯甲烷萃取液合并，用lmol/L疏代硫酸钠水溶液(2x50mL)洗涤后， 再用水(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。残渣用硅胶 柱(洗脱溶剂己烷/乙酸乙酯-1:l)纯化，得到苯甲酸(3aa，5P，6aa)-(四氢 -4H-环戊-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(2.43g)和苯甲酸 (3aa，5a，6aa)-(四氢-4H-环戊-l，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物 (1.33g),
MS (EI) m/z: 298 (M+)。 C13H"06S (M+)的H脂S (EI): 计算值，298.0511;实测值，298.0493. 第二工序
苯甲酸ff 1 B,3a,4BK3-氟-4-羟基环戊基l甲醋
使用苯甲酸(3aa，5p，6aa)-(四氢-4H-环戊-l，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲 酯S，S-二氧化物(1.00g)，进行与参考例9笫三工序同样的反应，得到苯 甲酸(ip，3a，4p)-3-氣-4-羟基环戊基甲酯(660mg), MS (Cr") m/z: 239 (MH+). C"H"F03(MH+)的HRMS (Cf): 计算值，239.1083;实测值，239.1040,
第三工序苯曱酸Kl B,3a,4a)-3,4-二氟-环戊基l甲酯
使用苯甲酸(1 P，3a，4p)-3-氟-4-羟基环戊基I甲酯(644mg)，进行与参 考例9第四工序同样的反应，得到苯甲酸[(lj3，3a，4a)-3，4-二氟-环戊基
甲醋(365mg). MS (Cr) m/z: 241 (MH+), C13H15F202(MH， H画S (Cr"): 计算值，241.1040;实测值，241.1012. 笫四工序
a B,3a,4a、-3,4-二氟环戊基l甲酵
使用苯甲酸[(lP，3a，4a)-3，4-二氟-环戊基甲酯(349mg)，进行与参考 例9笫五工序同样的反应，得到(ip，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲醇 (184mg).
MS (CI4) m/z: 137 ( MH+). C6HuF20 (MH+)的H腿S (CI+): 计算值，137.0778;实测值，137.0754. 笫五工序
(1 B,3a,4a)-3,4-二氟环戊基甲基碘
使用(ip，3a，4a)-3，4-二氣环戊基甲醇(3，46g),进行与参考例9第六 工序同样的反应，得到(1 P，3a，4a)-3，4-二氟环戊基甲基碘(4."g), MS (EI) m/z: 246 (M+), C6H9F2I (W)的HRMS (EI): 计算值，245.9717;实测值，245.9749,
试验例l GK活性测定
GK活性不是通过直接测定由酶反应生成的葡糖-6-磷酸，而是通过
测定由葡糖-6-脱氢酶的共轭反应生成的NADH量来检测，
(重组体GK的制备)
人肝脏型、胰腺型GK的克隆和重组蛋白的获得
以GeneBank上注册的人肝脏型GK的序列(登记号(Accession Number): NM—033507)、人胰腺型GK的序列(登记号NM_000162) 为参考，分别将人肝脏cDNA(Clontech社制)、人胰腺cDNA(Clontech 社制)作为模板通过Pyrobest DNA Polymerase(TaKaRa社制)进行PCR克隆.在C末端侧进行(His) 6标记并作为His标记融合蛋白在大肠杆 菌内在可溶性部分(fraction)表达。将菌体超声波破碎后，进行离心分 离并回收上清液.回收的上清液用金属螯合亲和色语纯化.
纯化后，将该酶于-801C下保存在12.5mM HEPES(pH7.3)、 75mM KC1、 0.5mMMgCl2、 0.5mM DTT、 2.5mM葡萄糖(Glucose)、 50%甘 油(Glycerol)中。
(GK活性测定)
使用Costar制的平底二分之一面积(Half area)96孔板，在25t:下 进行测定。配制培育混合液，最终使其中含有25mM HEPES緩冲液 (pH7.1)(Invitrogen社制)、25mM KC1(和光纯药制)、2mMMgCl2(和光 纯药制)、5mMD-葡萄糖(和光纯药制)、lmM ATP(Roche社制)、lmM NAD(Sigma制)、lmM 二硫苏糖醇(和光纯药制)、5Unit/mL G6PDH(Sigma制)、0.1% BSA(Sigma社制)试验化合物或5°/。DMSO和 GK.
被测化合物预溶解于DMSO中，取2nL添加到20jiL含有HEPES 緩冲液(pH7.1)、 KC1、 MgCl2、 D-葡萄糖、ATP、 NAD以及二硫苏糖 醇的溶液中.接着，加入18jiL含有G6PDH、 BSA和重组体GK的溶 液使反应开始。加入GK使在5。/。DMSO存在下每1分钟的吸光度增加 值为0.002至0.003之间.反应开始后，使用SPECTRAmaxl90微孔板 分光光度计(乇k年工，一fA一7社制)，对340nm处吸光度的增加 进行15分钟测定，采用前10分钟的增加值来评价活性。
发明化合物11、 14与不含它们的孔相比，在lO(iM下可确认150% 以上的人肝脏GK活化作用，发明化合物1 10、 12、 13、 15 17、 20、 21、 23、 25、 27、 30、 31、 33~36、 43~46、 48、 50、 54、 55、 60、 61、 68、 69、 71、 73 75、 79~82在10jiM下可确认200%以上的人肝脏GK 活化作用。
试验例2降血糖试验
使用1CR小鼠(雄性，7-9周龄；日本于亇一^XUA—社)，测定 由被测化合物对血糖值产生的作用.将各化合物溶解于 Gelucire44/14(商品名，Gatefosse社制)PEG400-60 : 40的混合液中， 对禁食2小时的小鼠进行口服给药(30mg/kg， 10mL/kg)。在即将给药之 前(Pre值)以及给药后0.5、 2和4小时的时刻用涂布了乙二胺四乙酸二钾的采血管从尾静脉采血，离心分离(4t;, 3,600xg， 3分钟)得到血浆 样品'
用生理盐水将各样品稀释5倍并用葡萄糖CII-test Waka(商品名， 和光纯药制)测定血糖值，将样品、生理盐水和葡萄糖标准溶液 100mg/dL(用生理盐水将葡萄糖标准溶液200mg/dL稀释2倍)分别以 10jiL/穴添加到96孔平板中，再以150jiL/穴加入显色液后，在37匸下 静置5分钟使其显色.使用Lucy2发光读数器(luminescence reader)(商 品名，Aloka社制)在OD492nm下进行测定.从相对于各采血点Pre 值的葡萄糖降低率计算出2葡萄糖降低率(相对于各采血点Pre值的葡 萄糖降低率的平均值)。
发明化合物l、 2、 3、 17、 27、 30、 35、 36、 46、 54、 55、 74中可 确认30%以上的2葡萄糖降低率。另一方面，参考例2、 7、 8的化合物 中没有显示出超过15%的2:葡萄糖降低率的化合物， 试验例3 体内(invivo)药物动力学评价
使用ICR小鼠(雄性，试验时6周龄，日本于亇一/l/Xy/《一社) 评价口服生物利用度.预先将被测化合物溶解于二甲亚砜(DMSO， Sigma社制)中，添加到配制成1/15M浓度的磷酸二氢钠(和光纯药制) 水溶液中使被测化合物达到200!iM，再加入DMSO使其最终达到30% 作为给药溶剂，作为静注組，对禁食一晚的ICR小鼠进行尾静脉给药 (ljimol/kg， 5mL/kg).用涂布了肝素的毛细管在静脉给药后5、 15、 30 分钟、1、 2、 4、 8、 24小时后进行眼底采血，离心后得到血浆.另外， 作为口服给药组，将同一溶液强制口服给药(2imiol/kg， 10mL/kg)，给 药后15、 30分钟、1、 2、 4、 8、 24小时进行眼底采血，离心分离后同 样得到血浆.用生理盐水IOOjiL和二甲亚巩(Sigma社制)10fiL对分离 血浆10jiL进行稀释，用装有液相色谦的三重四极质谱仪(7:/，^ K "^才〉7亍厶社，API-3000)测定血浆中未变化物的浓度。用梯形法 计算血浆中浓度时间曲线下面积(AUC)，通过给药量校正后的口服给药 组的平均AUC除以静脉给药组的平均AUC而求出生物利用度.发明 化合物1显示出50%以上的口服生物利用度。 试验例4 体外(in vitro)肝微粒体代谢稳定性评价
(方法1)
37匸下，在玻璃试管内，将人(XENOTECH社)、小鼠(雄性，7周龄，使用ICR的本公司配制；日本于卞一少7 y ^—社)肝微粒体溶液 和被测化合物培育5分钟，进行代谢稳定性评价.使培育混合液中含 有100mM磷酸钾緩冲液(pH7.4,和光纯药制)、3mM MgCl2(和光纯药 制)、5mM葡糖-6-磷酸(Roche社制)、lmM EDTA(东京化成制)、1I.U. 葡糖-6-磷酸酸脱氢酶(Roche社制)、lmg/mL肝微粒体，预先将被测化 合物溶解于DMSO,添加到反应液中使终浓度达到1jiM,添加 NADPH(Roche社制)溶液使终浓度达到lmM从而开始代谢反应，5分 钟后，通过添加与反应液等体积的乙腈(7^f y V卞一社制)使反应停止. 反应停止后，将离心上清液用装有液相色镨的质谱仪(烏津制作所， Shimadzu2010A)测定未变化物浓度。发明化合物1、 2、 3的人和小鼠 的代谢固有清除率均为0.06mL/min/mg蛋白质以下. (方法2)
37"C下，在玻璃试管内，将人(XENOTECH社)、小鼠(雄性，7周 龄，使用ICR的本公司配制；日本于亇一/^只y六一社)肝微粒体溶液 和被测化合物培育25分钟，进行代谢稳定性评价。使培育混合液中含 有100mM磷酸钾緩冲液(pH7.4，和光纯药制)、3mM MgCh(和光纯药 制)、5mM葡糖-6-磷酸(Roche社制)、lmM EDTA(东京化成制)、1I.U. 葡糖-6-磷酸酸脱氢酶(Roche社制)、0.2mg/mL肝微粒体.预先将被测 化合物溶解于DMSO，添加到反应液中使终浓度达到ljiM.添加 NADPH(Roche社制)溶液使终浓度达到lmM从而开始代谢反应，25 分钟后，通过添加与反应液等体积的乙腈(7^T 、;/^中一社制)使反应停 止。反应停止后，将离心上清液用装有液相色谱的质谱仪(岛津制作所， Shimadzu201 OA)测定未变化物浓度，
发明化合物l、 17、 27、 30、 35、 36、 46的人和小鼠的代谢固有清 除率均为0.05mL/min/mg蛋白质以下.
工业适用性
本发明的葡糖激酶活化物质具有优异的GK活化作用或降血糖作 用，副作用(例如，QT间期延长、低血糖症状等)少，因此能够有效用 作用于治疗或预防糖尿病、肥胖等的药物.
权利要求
1.通式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐，[化1]式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R1和R2可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C1～C6的烷基、C1～C6的烷氧基、C1～C6的烷基硫烷基、C1～C6的烷基亚硫酰基或C1～C6的烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。
2. 权利要求l所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rt为氢 原子，议2为C广C6的烷基磺酰基，
3. 权利要求l所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W为氢 原子，W为甲磺酰基.
4. 权利要求1~3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其由通式(la)表示，式中，*、 R1、 W和A的定义与上迷定义相同.
5.权利要求1 3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其由通式(lb)表示，化3化2'o<formula>formula see original document page 3</formula>式中，*、 R1、 RS和A的定义与上述定义相同。
6. 权利要求1 5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐， 其中A表示无取代的杂芳基、或者被卣原子、C广C6的烷基、d《6 的烷氧基、硝基、氦基、或式-(CH2)mC(0)OR3表示的基团单取代的杂 芳基，式中，！^表示氛原子或d C6的烷基，m表示0 2的整数。
7. 权利要求1~5中任一项所迷的化合物或其药学上可接受的盐， 其中A为无取代的杂芳基、或者被面原子或C^C6的烷基单取代的杂 芳基.
8. 权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 为无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环，该芳香族杂环含有选自 硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个杂原子为与环 连接原子邻接的氮原子.
9. 权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A 为具有无取代或单取代的5元或6元芳香族杂环的稠杂环，该芳香族 杂环含有选自硫原子、氧原子、氮原子中的1~3个杂原子，其中一个 杂原子为与环连接原子邻接的氮原子。
10. 权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为无取代或具有取代基的、选自下列基团的芳香族杂环，化4<formula>formula see original document page 4</formula>
11. 下列化合物或者它们的药学上可接受的盐 (R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(噻唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氣环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(S-氟噻 唑-2-基)丙酰胺、(R)-3-((1 r，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(l-甲基 吡唑-3-基)丙酰胺、(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4"二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡啶 并3，2-d嚷哇-2-基)丙酖胺、或(R)-3-((lr，3R，4S)-3，4-二氟环戊基)-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3.甲基洛二唑-5-基)丙酰胺.
12. (-)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基陽2-(4-(甲橫酰基)苯基)-N-(噻 唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。
13. (-)-3-(101，301，400-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-]^-(5-氟噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐，
14. (-)-3-[(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(l-甲基吡唑-3-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐.
15. (-)-3-(la，3a，4a)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(吡 啶并[3，2-d噻唑-2-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐。
16. (-)-3-[(l0v3(Ma)-3，4-二氟环戊基-2-(4-(甲磺酰基)苯基)-N-(3-甲基!^二唑-5-基)丙酰胺或其药学上可接受的盐.
17. 糖尿病的治疗或预防方法，该方法包括给予权利要求1~16中 任一项所述化合物或其药学上可接受的盐.
18. 权利要求1 16中任一项所述化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗或预防糖尿病的药物中的用途.
19. 药物组合物，该组合物含有权利要求1~16中任一项所述化合 物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的栽体，
20. 通式(3)表示的化合物， [化5式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，W和^可以相同或不 同，表示氢原子、齒原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺 酰基、C广C6的烷基、C,《6的烷氧基、C广C6的烷基硫烷基、d C6 的烷基亚硫酰基或d C6的烷基磺酰基，
21.权利要求20所述的化合物，其中W为氢原子，I^为甲磺酰基。
全文摘要
式(1)表示的化合物或其药学上可接受的盐。(式中，带*的碳原子的立体构型为R构型，R¹和R²可以相同或不同，表示氢原子、卤原子、氨基、羟基、羟氨基、硝基、氰基、氨磺酰基、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的烷氧基、C₁～C₆的烷基硫烷基、C₁～C₆的烷基亚硫酰基或C₁～C₆的烷基磺酰基，A表示任选具有取代基的杂芳基。)
文档编号C07D213/80GK101668743SQ20078005175
公开日2010年3月10日 申请日期2007年12月21日 优先权日2006年12月25日
发明者中村绫子, 井出智广, 小松完尔, 小林慎治, 小林文义, 山本真则, 朝比奈由和, 福田保路, 藤田健二 申请人:杏林制药株式会社;帝人制药株式会社