专利名称：葡糖激酶激活剂的制作方法
葡糖激酶激活剂
背景技术：
本发明的目的是找到具有有价值的性质的新的化合物，特别是能用于制备药物的 那些化合物。本发明涉及可用于治疗和/或预防由葡糖激酶活性不足介导的疾病、诸如糖尿病 的化合物，以及制备此类化合物的方法。本发明还提供治疗以葡糖激酶活性激活不足为特 征或者可通过激活葡糖激酶来治疗的疾病和病症的方法，其包括施用有效量的本发明的化 合物。因此，需要鉴定特异性激活、调控和/或调节葡糖激酶信号转导的小分子化合物， 并且这也构成本发明的一个目的。此外，本发明的目的是制备用于预防和/或治疗I型、II 型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病的新化合物。我们出人意料地发现某些噻吩衍生物可激活葡糖激酶；因此，这些化合物特别适 用于预防和治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。已发现本发明的化合物 及其盐具有非常有价值的药理学性质并且耐受性好。具体而言，它们具有葡糖激酶激活作用。因此，本发明涉及在所述疾病的治疗和/或预防中作为药物和/或药物活性成分 的本发明的化合物、本发明的化合物在制备用于治疗和/或预防所述疾病的药物中的应用 以及治疗所述疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用一种或多种本发明的化合 物。宿主或患者可以属于任何哺乳动物物种，例如灵长类特别是人类；啮齿类，包括小 鼠、大鼠和仓鼠；兔 ’马；牛；狗；猫等。动物模型可用于实验研究，为治疗人类疾病提供模 型。糖尿病(DM)是一种通常与肥胖症有关的进行性疾病，其特征是胰岛素不足或胰 岛素耐受或者两者兼有。空腹和餐后血糖水平升高，患者容易发生导致失明、肾衰竭、心脏 病、中风和截肢的急性和慢性(微血管和大血管)并发症。已证明改善血糖控制可降低这 些并发症的风险。由于糖尿病的进行性特征，有必要采取跟进变化的治疗策略以保持血糖 控制。糖尿病分两型1型或青少年糖尿病或胰岛素依赖性糖尿病(IDDM) ；II型或成年发 病型糖尿病或非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)。I型糖尿病患者由于合成和分泌胰岛素的 胰腺β细胞受到免疫学破坏而发生胰岛素绝对不足。II型糖尿病的病因学更为复杂，其特 征是胰岛素相对不足、胰岛素作用下降和胰岛素耐受。早发型NIDDM或青少年发病的成年 型糖尿病(MODY)与中年发病的最常见型OTDDM有很多相同特征(Rotter等1990)。已清晰 地观察到MODY的遗传模式(常染色体显性遗传)。在MODY家族中至少已经鉴别出三个不 同的突变(Bell等1996)。葡糖激酶(GK)突变与人类糖尿病(M0DY-2)的关联、转基因小 鼠和基因敲除小鼠中葡萄糖代谢的改变都已证明GK在葡萄糖稳态中的重要性(Froguel等 2003 ；Bali 等 1995，Postic 等 1999)。GK也被称为己糖激酶IV或D，是将葡萄糖代谢为葡萄糖6-磷酸的四种己糖激酶 同工酶之一 [Wilson，2004]。已知GK在神经细胞/神经内分泌细胞、肝细胞和胰腺细胞中表达，在全身稳态中发挥中心作用[Matschinsky等1996 ;2004]。GK作为控制血浆葡萄糖 稳态的葡萄糖传感因子，通过增强胰腺β细胞分泌胰岛素和肝脏的葡萄糖代谢以及通过 增加L细胞的GLPl分泌发挥其重要作用。下丘脑弓状核(ARC)中感受葡萄糖的β细胞可 能依赖于GK来检测葡萄糖水平升高然后促进葡萄糖诱导的胰岛素分泌。多重的作用机理 表明GK激活剂将通过改善全身总体葡萄糖感知水平而在糖尿病和肥胖症患者中发挥其生 物学作用，这引出了增强GK活性将是治疗代谢病症的新策略的合理期待。预期GK激活剂将 使胰腺激素和增泌素的分泌恢复正常并同时抑制肝脏葡萄糖生成而不诱发严重的低血糖。参考文献Wilson JE The hexokinase gene family.在 Glucokinase and GlycemicDisease :From Basics to Novel Therapeutics中. (己糖激酶和血糖疾病从基础到新型疗法》中)Front Diabetes.第16卷.Matschinsky FM, Magnuson MA 编辑，巴塞尔，Karger，2004Matschinsky, F. M. Diabetes 1996，45，223—41。Matschinsky F. Μ. ；Magnuson Μ· A 编辑，Glucokinase and GlycemicDisease =From bsics to Novel Therapeutics.(《葡糖激醇禾口血糖疾病从基石出 到新型疗法》)巴塞尔Karger，2004Rotter 等，Diabetes mellitus (1990) =Theory and practice (《糖尿病(1990) 理论和实践》)Rifkin和Porte (编辑)NY, 378-413Bell 等 1996Froguel 等 2003Bali 等 1995Postic 等 1999在本申请说明书中更详细地描述了以下结构，这些结构在本领域是已知的。然而 它们从未被描述为GK激活剂。5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-氯-吡啶-2-基)-酰胺，5-丙基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺，噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺，噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺，6-甲基-4，5，6，7_四氢-苯并[b]噻吩_3_甲酸噻唑_2_基酰胺，4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)_氨基]-噻唑-5-甲酸乙酯，5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺，5-丙基-噻吩-3-甲酸异Ρ恶唑-3-基酰胺和 4- 二甲基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺在化合物权利要求中放弃这些化合物。发明_既述本发明涉及式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用
权利要求
式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用其中R1和R2彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O A NR12R13、O A CONR12R13、O A NR12COR13、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，R3和R4彼此独立地是H、A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O A NR12R13、O A CONR12R13、O A NR12COR13、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar、CONR5，条件是R3或R4之一是R5是以下杂环之一R6、R7、R8、R9和R10彼此独立地是H、A、OR12、S(O)nR12、NR12R13、CN、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR12、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O A NR12R13、O A CONR12R13、O A NR12COR13、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar，R11是H、A、S(O)nR12、CONR12R13、COR12、SOnNR12R13、A Ar、A Het、S(O)n A Het或S(O)n A Ar，R12、R13彼此独立地是H、A、Ar或Het，A是被＝S、＝NR12(亚胺)和/或＝O(羧基)单、二或三取代的具有1 12个C 原子的支链的或直链的烷基，其中一个、两个或三个CH2基团被O、S、SO、SO2、NH、NAr、NHet和/或被 CH＝CH 基团所替代和/或其中1 7个H 原子被F和/或Cl所替代，或者具有3 7个C 原子的环烷基，其中1 7个H 原子可被F、Cl、OR12、SOnR12和/或NR12R13所替代，Ar未被取代或被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O A NR12R13、O A CONR12R13、O A NR12COR13、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar彼此独立地单、二、三或四取代的苯基、萘基或联苯基，Het是具有1至4个N 、O 和/或S 原子的单 或双环饱和的或不饱和的或芳族的杂环，其可被A、Hal、Ar、Het、OR12、S(O)nR12、NR12R13、NO2、CN、COOR12、CONR12R13、NR12COR13、NR12CONR12R13、NR12SOnR13、CHO、COR12、SO3H、SOnNR12R13、O A NR12R13、O A CONR12R13、O A NR12COR13、O A Het、O A Ar、A Ar、A Het、S(O)n A Het、S(O)n A Ar、＝S、＝NR12和/或＝O单取代或彼此独立地二、三或四取代；Hal是F、Cl、Br或I，n是指0、1或2。FPA00001207969900011.tif,FPA00001207969900012.tif,FPA00001207969900021.tif
2.依据权利要求1的应用，其中在式(I)化合物中R1、R2、R3或R4中至少一个被除H或CONR5之外的基团所取代， R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和/或Riq不形成饱和的或不饱和的环， R1不是Ar或Het， 如果R2 = Ar，那么R5不是吡啶， 如果R1 = Hal或Me，那么R2乒H，且如果R5 =噻唑，那么R6不是COORiq或CONRiqR11或CHO或C0R1CI。
3.依据权利要求1的应用，其中在式(I)化合物中 R1 和 / 或 R2 是 A 或 S (O)nNR12R13R3或R4是H，且R5是噻唑，优选未被取代的噻唑。
4.依据权利要求3的应用，其中在式(I)化合物中R1和R2是乙基或丙基。
5.式⑴化合物
6.式⑴化合物，其中R1、R2、R3或R4中的一个或多个乒H且乒CONR5R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和/或Riq不形成饱和的或不饱和的环，R1不是Ar或Het，如果R2 = Ar，那么R5不是吡啶，如果R1 = Hal或Me，那么R2乒H，且如果R5 =噻唑，那么R6不是COORiq或CONRiqR11或CHO或C0R1CI。
7.式⑴化合物，其中R1 和 / 或 R2 是 A 或 S (O)nNR12R13 R3或R4是H，且R5是噻唑，优选未被取代的噻唑。
8.依据权利要求7的化合物，其中在式(I)化合物中R1和R2是乙基或丙基。
9.化合物，其选自{3-[(4_甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-5-甲基-吡 唑-l-基}乙酸、{3-[(4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-l-基}乙酸、4-甲 基_噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、 {5-甲基-3-[(4-甲基-噻吩-2-羰基)-氨基]-吡唑-l-基}乙酸、4-(4_氯-苯磺酰基)_噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-甲基-噻唑-2-基)-酰胺、 {2_[ (5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-基}-乙酸乙酯、2-[ (5-丙基-噻吩-3-羰 基)_氨基]_噻唑-4-甲酸乙酯、4-甲基-2-[ (5-丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-5-甲 酸乙酯、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-咪唑-2-基)-酰胺、4-甲氧基甲基-噻吩-2-甲 酸(I-吡啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)_酰胺、4-甲基-噻吩-2-甲酸(5-甲基-1-吡 啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺、4-甲氧基甲基-噻吩-2-甲酸(5-甲基-1-吡 啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺、3-氯-4-甲磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺、4-(4-氯-苯基)-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-硝基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基 酰胺、{2_[ (5-丙基-噻吩-3-羰基)_氨基]_噻唑-4-基}乙酸、5-丙基-噻吩-3-甲酸 (1H-苯并咪唑-2-基)-酰胺、4- (4-氯-苯磺酰基)-3-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰 胺、2-[(5_丙基-噻吩-3-羰基)-氨基]-噻唑-4-甲酸、4-甲基-噻吩-2-甲酸(1-口比 啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸[1，3，4]噻二唑-2-基 酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-[1，2，4]三唑-3-基)-酰胺、5-甲基-噻吩-2-甲酸 噻唑-2-基酰胺、4-甲基-2-[(5-丙基-噻吩-3-羰基)_氨基]-噻唑-5-甲酸、5-丙 基_噻吩-3-甲酸(5-氟-吡啶-2-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1-甲基-IH-吡 唑-3-基)-酰胺、5-氨基-噻吩-3-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(5-叔 丁基-2H-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-氯-吡啶-2-基)-酰胺、5-丙 基_噻吩-3-甲酸嘧啶-2-基酰胺、4-乙基-5-丙基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、5-丙 基_噻吩-3-甲酸(6-氯-哒嗪-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(2-乙基-2H-吡 唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸嘧啶-4-基酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1-吡 啶-2-基甲基-IH-吡唑-3-基)-酰胺、5-丙基-噻吩-3-甲酸(1H-吡唑_3_基)-酰胺、 5-丙基-噻吩-3-甲酸(4-甲基-吡啶-2-基)-酰胺、{3-[ (4-甲氧基甲基-噻吩-2-羰 基)_氨基]-吡唑-1-基} _乙酸乙酯、5-丙基-噻吩-3-甲酸吡啶-2-基酰胺、4-苄基氨 磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、4- 二乙基氨磺酰基-5-甲基-噻吩-2-甲 酸噻唑-2-基酰胺、5-甲基-4-苯基氨磺酰基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺、4-甲磺酰 基-5-丙氧基-噻吩-2-甲酸噻唑-2-基酰胺。
10.用于制备式I化合物及其可药用衍生物、溶剂化物、盐和立体异构体的方法，其特 征为a)将式(a)化合物其中
11.包含至少一种式(I)化合物和/或其可药用衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体、包 括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂的药物
12.依据权利要求11的药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、盐、 溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂，其中R1、R2、R3或R4中的一个或多个乒H且乒CONR5R1、R2、R3、R6、R7、R8、R9和/或Riq不形成饱和的或不饱和的环，R1不是Ar或Het，如果R2 = Ar，那么R5不是吡啶，如果R1 = Hal或Me，那么R2乒H，且如果R5 =噻唑，那么R6不是COORiq或CONRiqR11或CHO或C0R1CI。
13.依据权利要求11的药物，其包含至少一种式I化合物和/或其可药用衍生物、盐、 溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含赋形剂和/或辅助剂，R1 和 / 或 R2 是 A 或 S (O)nNR12R13 R3或R4是H，且R5是噻唑，优选未被取代的噻唑。
14.依据权利要求13的药物，其包含其中的R1和R2是乙基或丙基的式(I)化合物和/ 或其可药用衍生物、盐、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物以及任选地包含 赋形剂和/或辅助剂。
15.依据权利要求1的应用，其中用药物治疗的疾病或病症是胰岛素依赖性糖尿病、非 胰岛素依赖性糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。
16.由如下的独立药包组成的套件(药盒)(a)有效量的如在前述权利要求中任意一项所定义的式I化合物和/或其可药用衍生 物、溶剂化物和立体异构体、包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的另一种药物活性成分。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新的化合物，其中R1、R2、R3和R4具有权利要求1中所示的含义，其是葡糖激酶的激活剂，且能被用于预防和/或治疗I型和II型糖尿病、肥胖症、神经病和/或肾病。
文档编号A61K31/501GK101959515SQ200980106285
公开日2011年1月26日 申请日期2009年2月2日 优先权日2008年2月25日
发明者C·查隆, J·格莱茨, L·T·布格多夫, N·拜尔, U·埃姆德 申请人:默克专利有限公司