作为葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰氨基杂环化合物的制作方法

专利名称：作为葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰氨基杂环化合物的制作方法
作为葡糖激酶(GLK)激活剂的苯甲酰氨基杂环化合物
本发明涉及一组苯曱酰氨基杂环化合物，其用于治疗或预防通过 葡糖激酶(GLK或GK)介导的疾病或病症，导致对胰岛素分泌的降低 的糖阈值。另外，预期所述化合物通过增加肝脏葡萄糖摄取降低血糖。 这样的化合物可在治疗2型糖尿病和肥胖症方面具有用途。本发明也 涉及包含所述化合物的药用组合物和涉及使用所述化合物治疗通过 GLK介导疾病的方法。
在胰腺|3 -细胞和肝实质细胞中的主要质膜葡糖转运蛋白为 GLUT2。在生理葡萄糖浓度下，GLUT2跨膜转运葡萄糖的速率不为 限于这些细胞中葡萄糖摄取总速率的速率。葡萄糖摄取的速率受到由 葡糖激酶(GLK)催化的葡萄糖磷酸化为葡糖-6-磷酸(G-6-P)速率的限 制[l]。 GLK对葡萄糖具有高的(6-10 mM) Km并且不受G-6-P的生理 浓度的抑制[l]。 GLK表达局限于几种组织和细胞类型，最显著的是 胰腺(3-细胞和肝脏细胞(肝细胞)[1]。在这些细胞中，GLK活性为葡萄 糖利用的速率极限并因此调节葡萄糖诱的导胰岛素分泌和肝糖原合 成的程度。这些过程在维持总体葡萄糖动态平衡方面是关键的并且两 者在糖尿病中是功能异常的[2]。
在一种亚型的糖尿病，即青年的成年发生的糖尿病2型(MODY-2) 中，糖尿病由功能突变的GLK丧失引起[3，4]。 MODY-2患者的高血 糖由胰腺和肝脏中的缺损的葡萄糖利用引起[5]。 MODY-2患者胰腺中 的缺损的葡萄糖利用对葡萄糖刺激的胰岛素分泌导致升高的阈值。相 反地，极少激活GLK的突变减少该导致家族性胰岛素过多症的阈值 [6，6a,7]。除了在MODY-2糖尿病观察到的减少的GLK活性以外，肝 葡糖激酶活性在2型糖尿病中也被降低[8]。重要地是GLK的总体或 肝脏选择性过量表达在糖尿病的饮食和遗传两种模型中防止或逆转糖尿病表型的发展[9-12]。另外，2型糖尿病用果糖急性治疗通过刺激 肝糖利用改善葡糖耐量[13]。确信该作用是通过在肝细胞中经下述机 制的果糖诱导的胞质GLK活性增加来介导的[13]。
肝GLK活性通过与GLK调节蛋白(GLKRP)缀合来抑制。 GLK/GLKRP缀合物因果糖-6-磷酸(F6P)结合于GLKRP而变得稳定并 因果糖-l-磷酸(FlP)替代该糖磷酸酯而不稳定。F1P通过果糖激酶介导 的饮食果糖的磷酸化作用产生。因此，GLK/GLKRP缀合物整体和肝 GLK活性以营养依赖的方式调节，因为F6P在吸收后状态下是显性 的，而F1P在餐后状态下是显性的。与肝细胞相反，胰腺(3-细胞在不 存在GLKRP下表达GLK。因此，(3-细胞GLK活性受到其底物葡萄 糖可利用度的广泛调节。小分子可直接或通过使GLK/GLKRP缀合物 不稳定而激活GLK。预计前一类化合物在肝和胰腺两者刺激葡萄糖利 用，而预计后一类化合物选择性地在肝脏作用。然而，可预期具有两 者中任何一种性质的化合物在治疗2型糖尿病中具有疗效益处，因为 糖尿病特征为在两种组织中缺损的葡萄糖利用。
GLK、 GLKRP和KATP通道在下丘脑的神经元中表达，后者为调 节能量平衡和控制食物摄取方面重要的脑区域[14-18]。已经显示这些 神经元表达增进食欲和抑制食欲的神经肽[15，19，20]并且假定是由周 围葡萄糖浓度变化抑制或兴奋的下丘脑中葡萄糖敏感的神经元 [17,19,21， 22]。这些神经元感觉葡萄糖水平变化的能力在多种遗传和 试验诱导的肥胖症模型中是缺损的[23-28]。脑室内(icv)注入为葡糖激 酶竟争性抑制剂的葡萄糖类似物刺激瘦型大鼠的食物摄取[29,30]。相 反，icv注入葡萄糖抑制摄食[31]。因此，小分子的GLK激活剂通过 对GLK的中枢作用可减少食物摄取和体重增加。因此，除了糖尿病 以外，GLK激活剂还可在治疗饮食障碍，包括肥胖症方面具有用途。 对在肝脏和/或胰腺起作用使葡萄糖稳态正常化用于治疗2型糖尿病 的相同化合物的作用，下丘脑作用将是叠加或协同的。因此， GLK/GLKRP体系可描述为潜在的"糖尿肥胖症(Diabesity)"靶标(在糖尿病和肥胖症两者具有益处)。
GLK也在特异性肠内分泌细胞中表达，其中确信后者控制肠促胰
岛素肽GIP (糖依赖性促胰岛素多肽)和GLP-1 (胰高血糖素样肽-l)分 别自消化道K-细胞和L-细胞的葡萄糖敏感性分泌(32,33,34)。因此， 小分子的GLK激活剂由于可刺激GIP和GLP-1自这些肠内分泌细胞 分泌而对胰岛素分泌、b-细胞功能和存活及体重具有另外的有益作用。
在WO00/58293和WOO 1/44216 (Roche)中， 一 系列卡基氨基曱酰 基化合物被描述为葡糖激酶激活剂。这样化合物激活GLK的机制通 过测量这样化合物在其中GLK活性与NADH产生相关联的试验中的 直接作用得到评价，NADH产生依次被任选地测量一参见下文描述的 体外实验细节。本发明化合物可直接激活GLK或者可通过抑制 GLKRP与GLK的相互作用激活GLK。
另外的GLK激活剂已经在WO03/095438 (取代的苯乙酰胺， Roche) 、 WO03/055482 (曱酰胺和石黄酰胺书亍生物，Novo Nordisk)、 WO2004/002481 (芳基羰基衍生物，Novo Nordisk)和在WO03/080585 (氨基取代的苯曱酰氨基杂环，Banyu)中得到描述。
我们的国际申请第WO03/000267号描述了一组为酶葡糖激酶 (GLK)激活剂的苯曱酰氨基吡啶羧酸。
我们的国际申请第WO03/015774号描述式(A)的化合物
<formula>formula see original document page 10</formula>(A)
其中R3为苯基或除羧酸取代的吡咬基以外的取代的杂环。 国际申请WO 2004/076420 (Banyu)描述了其一般地为在WO
03/015774中描述化合物的亚组的化合物，其中例如R1为(取代的)烷
基醚和R2为(取代的)苯氧基。
我们已经意外地发现一小组化合物，通常为在WO 03/015774中描述的化合物中所选择的小组，通常对GLK酶具有优良的效力和更
有利的物理性质，包括例如较高的水溶性、较高的渗透性和/或较低的 血浆蛋白结合。因此，期待具有这些性质的平衡的此类化合物在口服 给药后呈现更高的血浆游离药物水平和优良的体内效力，如例如通过
口服葡糖耐量实验(Oral Glucose Tolerance Tests) (OGTTs)中的活性确 定的那样。因此期待该组化合物在较低剂量提供优良的口服给药并因
知的其它GLK激活剂以及在WO 03/015774中描述的那些化合物相比
描述的)和/或有利的毒性分布和/或有利的代谢分布。
因此，4艮据本发明的第一个方面，提供式(I)的化合物或其盐
(I)
其中
W选自氟代曱氧基曱基、二氟曱氧基曱基和三氟甲氧基曱基；
R2为环A碳原子上的取代基并且选自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5、 邻)pR4和HET隱2;
HET-1为在相对于环连接的酰胺氮原子的2-位含有氮原子和任选 地含有l或2个独立选自O、 N和S的其它环杂原子的5-或6-元C-连接的杂芳基环，该环在可利用的碳原子上或在环氮原子上被1或2 个独立选自W的取代基任选取代，条件是它不因此而被季铵化；
HET-2为含有1、 2、 3或4个独立选自O、 N和S的杂原子的4-、 5-或6-元C-或N-连接的杂环基环，其中-CHr基团可用-C(O)-任选替 代和其中杂环上的硫原子可被任选氧化为S(O)或S(0)2基团，该环在 可利用的碳或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基任选取代；
iiR3为环A碳原子上的取代基并且选自卣代；
R4选自氢、(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-S02R5、 (3-6C)环烷基(被1个选自R7的基团任选取代)和-C(0)NR5115的取代基 任选取代]、(3-6C)环烷基(被1个选自W的基团任选取代)和HET-2;
R5为氢或(1-4C)烷基；
R6独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧基(l-4C)烷 基、(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(l-4C)烷基氨基 (l-4C)烷基、二(l-4C)烷基氨基(l-4C)烷基和/或(对于RM乍为碳上的取 代基)卤代；
R7选自(1-4C)烷基、《(0)(1-4<:)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷氧 基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、S(0)pRS和/或(适于R"作为碳上的取 代基)羟基和(1-4C)烷氧基；
环A为含有1、 2或3个独立选自0、 S和N的环杂原子的5-或 6-元杂芳基环，该环在可利用的氮原子上被选自RS的取代基任选地进 一步取代(条件是它不因此被季铵化)；
R8选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、羟基(1-4C)烷基、(l-4C)烷氧 基(1-4C)烷基、-C(0)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；
P (在每次出现时独立地)为0、 1或2;
n为0、 1或2。
应该理解当RA为用-C(0)NRSRS取代的(1-4C)烷基时，每一个R5 独立地选自氢和(1-4C)烷基并且因此R4的该定义包括(但不限于)用 -CONH2 、 -CONHMe 、 -CONMe2或-CONMeEt取代的(1 -4C)烷基。
应该理解当式(I)化合物包含多于1个HET-2环时，它们可为相同 或不同的。
应该理解当式(I)化合物包含多于1个基团114时，它们可为相同或 不同的。
应该理解当式(I)化合物包含多于1个基团R5时，它们可为相同或 不同的。应该理解当式(I)化合物包含多于1个基团W时，它们可为相同或 不同的。
类似的约定适用于如在上文定义的式(I)化合物上的所有其它基 团和取代基。
式(I)化合物可形成盐，后者处于本发明的范围内。药学上可接受 的盐为优选的，尽管其它盐可用于例如分离或纯化化合物。
在另一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或涉及药学上 可接受的盐。
在另 一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或涉及其前 药。式(I)化合物的前药的合适实例为式(I)化合物的体内可水解的酯。 因此在另 一方面，本发明涉及如上文定义的式(I)化合物或涉及其体内 可水解的酯。
在本说明书中，通用术语"烷基"包括直链和分支链烷基两者。然 而，涉及单个烷基例如"丙基，，时仅特指直链类型和涉及单个支链烷基
例如叔丁基时仅特指分支链类型。例如，"(1-4C)烷基，，包括曱基、乙 基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的约定适用于其它通用术语。
为了避免疑问，涉及在2-位含有氮的基团HET-1时，打算指相对 于该基团所连接的酰胺氮原子的2-位。例如，式(I)的定义包括(但不限 于)以下结构
作为如上文定义的5-或6-元C-连接的杂芳基环的HET-1的合适 实例包括噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡咬基、吡嗪基、哒嗪基、 p比哇基、咪唑基、嘧啶基、嗯唑基、异嗯哇基、噁二唑基和三唑基。 应该理解HET-2可为々包和的或者部分或完全不々包和的环。 HET-2的合适实例包括氮杂环丁烷基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、 异p塞唑基、噻二唑基、吡咬基、p比溱基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、
13嘧啶基、噁唑基、异嚼唑基、嚼二唑基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、 哌。秦基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-
二氧代吡咯烷基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-氧代咪唑烷基、2，4-二氧 代咪唑烷基、2-氧代-l，3，4-(4-三唑啉基)、2-嗯唑烷酮基、2-氧代四氲 呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、l，l-二氧代硫代吗啉代、1,3-二氧 戊环基、1,2,4-三唑基、1,2,3-三唑基、吡喃基和4-吡啶酮基。
应该理解HET-2可通过任何合适的可利用的C或N原子连接， 因此例如HET-2作为"咪唑基"包括l-、 2-、 4-和5-咪唑基。
如上文定义的环A的合适实例包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、异 噻唑基、噻二唑基、p比咬基、p比漆基、。达。秦基、吡唾基、咪唑基、嘧 啶基、噁唑基、异嗯唑基、噁二唑基和三唑基。环A的另外的合适实 例包括其中环氮或硫原子已经被氧化但仍保持芳香性的芳族杂环，例 如吡咬N-氧化物。环A的另外的合适实例包括噻唑基、吡啶基、他 唤基、口达口秦基和嘧咬基。
应该意识到HET-1、 HET-2和环A的以上合适值均可如上文定义 的那样被任选取代。
应该意识到当杂环基HET-1 、 HET-2和环A的定义包括其可在氮 上取代的杂芳基或杂环基环时，这样的取代不可导致荷电季氮原子或 不稳定结构(例如N-卤代化合物)。应该意识到HET-1 、 HET-2和环A 的定义不打算包括任何O-O、 O-S或S-S键合。应该意识到HET-1、 HET-2和环A的定义不打算包括不稳定结构。
(l-4C)烷基的实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁 基；(l-4C)烷氧基的实例包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和 叔丁氧基；(3-6C)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基和环己 基；卤代的实例包括氟、氯、溴和碘；羟基(1-4C)烷基的实例包括羟 基曱基、l-羟基乙基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-羟基 异丙基和4-羟基丁基；(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基的实例包括甲氧基曱 基、乙氧基曱基、叔丁氧基曱基、2-曱氧基乙基、2-乙氧基乙基、曱
14氧基丙基、2-曱氧基丙基和曱氧基丁基；(l-4C)烷基S(0)p(l-4C)烷基
的实例包括曱基亚硫酰基曱基、乙基亚硫酰基曱基、乙基亚硫酰基乙 基、曱基亚硫酰基丙基、曱基亚硫酰基丁基、曱基磺酰基曱基、乙基 磺酰基曱基、乙基磺酰基乙基、曱基磺酰基丙基、甲基磺酰基丁基、 曱基硫代曱基、乙基硫基曱基、乙基硫基乙基、曱基硫基丙基和曱基 硫基丁基；氨基(1-4C)烷基的实例包括氨基曱基、氨基乙基、2-氨基 丙基、3-氨基丙基、1-氨基异丙基和4-氨基丁基；(l-4C)烷基氨基(l-4C) 烷基的实例包括(N-曱基)氨基甲基、(N-乙基)氨基曱基、l-((N-甲基) 氨基)乙基、2-((N-曱基)氨基)乙基、(N-乙基)氨基乙基、(N-曱基)氨基 丙基和4-((N-曱基)氨基)丁基；二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基的实例包 括二曱基氨基曱基、曱基(乙基)氨基甲基、甲基(乙基)氨基乙基、(N，N-二乙基)氨基乙基、(N，N-二曱基)氨基丙基和(N，N-二曱基)氨基丁基； (l-4C)烷基氨基的实例包括曱基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基 氨基、丁基氨基和叔丁基氨基；二(1-4C)烷基氨基的实例包括二曱基 氨基、曱基(乙基)氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基和 二丁基氨基；-C(0)(1-4C)烷基的实例包括曱基羰基、乙基羰基、丙基 羰基和叔丁基羰基；(l-4C)烷基磺酰基的实例包括甲基磺酰基、乙基 磺酰基、异丙基磺酰基和叔丁基磺酰基。
应该理解就以上定义的某些式(I)化合物可由于一个或多个不对 称碳原子而以光学活性或外消旋形式存在而论，本发明在其定义范围
这样的光学活性或外消旋形式。通过本领域熟知的有机化学标准技 术，例如通过自光学活性起始原料合成或者通过拆分外消旋形式，可 实施光学活性形式的合成。也应该理解某些化合物可以互变异构形式
异构形式。
也应该理解某些式(I)化合物及其盐可以溶剂化及未溶剂化形式 例如水合形式存在。应该理解本发明包括所有这样的激活GLK的溶剂化形式。
在本发明的一个实施方案中提供式(I)化合物，在另一个可供选择 的实施方案中提供式(I)化合物的药学上可接受的盐，在另 一个可供选 择的实施方案中提供式(I)化合物的体内可水解的酯，并且在另一个可 供选择的实施方案中提供式(I)化合物的体内可水解酯的药学上可接 受的盐。
每一个可变基团的优选值如下。当对于上下文定义的任何值、定 义、权利要求、方面或实施方案合适时，可使用这样的值。具体地讲， 每一个可作为式(I)最广泛定义上的各自限定使用。另外，每一个以下 值可与 一个或多个其它以下值联合使用以限制式(I)的最广泛定义。
(1) Ri为氟代曱氧基曱基或二氟曱氧基曱基
(2) R1为氟代曱氧基曱基并且构型优选地为(S),其为以下的侧链
(3)r^为二氟曱氧基曱基并且构型优选地为(s)，其为以下的侧链:
(4) R2为-C(0)NR4R5
(5) R、-S02NR4R5
(6) R2为-S(0)pR4
(7) R2为HET-2
(8) r2为-C(0)NR4r5或-s02nr4r5
(9) 112在相对于醚^:的对位
(10) n为0或1
(11) n为0
(12) n为l， W在相对于醚键的对位，W在相对于醚键的邻位
(13) n为l， 112在相对于醚键的对位，113在相对于醚键的间位
(14) n为1(15) n为2
(16) n为2和两个113为卣代
(17) n为2和两个RS独立地为氟或氯
(18) n为2, R2在相对于醚键的对位和R3在相对于醚键的邻位
(19) n为2，两个113为卣代，112在相对于醚4定的对位和每一个113 在相对于醚4建的邻位
(20) n为2，两个113为卣代，W在相对于醚键的对位和每一个R3 在相对于醚4建的邻位且另 一个R3在相对于醚4建的间位
(21) 113为氯或氟
(22) R3为氟
(23) 113为氯
(24) n为2和两个RS为氟
(25) n为2和一个R3为氟且另 一个为氯
(26) p为0
(27) p为1
(28) p为2
(29) HET-1为5-元杂芳基环
(30) HET-1为6-元杂芳基环
(31) HET-1被1或2个独立选自R6的取代基取代
(32) HET-1被1个选自R6的取代基取代
(33) HET-1为未取^的
(34) HET-1选自噻唑基、异噻唑基、，塞二唑基、吡啶基、吡嗪基、 哒"秦基、吡峻基、咪唑基、嘧啶基、嗯唑基、异嗨唑基、瞎二唑基和 三唑基
(35) HET-1选自噻唑基、异瘗哇基、漆二哇基、吡唑基、咪唑基、 嗯唑基、异噁唑基和嚼二唑基
(36) HET-1选自吡咬基、吡嗪基、。达嗪基和嘧啶基
(37) HET-1为任选耳又代的吡唑基例如吡唑基或N-曱基吡唑基
17(3 8) HET-1为吡咬基或吡。秦基
(39) HET-1为吡嗪基
(40) HET-1选自吡唑基、N-甲基吡唑基和曱基吡嗪基(例如5-曱基 吡。秦-2-基)
(41) HET-1为吡唑基(用乙基、异丙基或者1或2个甲基任选取 代)、噻唑基(用曱基任选取代)、吡嗓基(用曱基任选取代)、吡咬基(用 氟任选取代)、异噻唑基(用甲基任选取代)和噻二唑基(用甲基任选取 代)
(42) HET-1为吡唑基(用乙基、异丙基、二氟曱基或者1或2个曱 基任选取代)、噻唑基(用曱基任选取代)、吡嗪基(用曱基任选取代)、 吡。定基(用氟任选取代)、异嗯唑基(用曱基任选取代)和噻二唑基(用曱 基任选取代)
(43) HET-1选自吡嗪基(用曱基任选取代)、吡唑基(在碳上用曱基 任选取代)、甲基噻二唑基(特别是1,2，4-噻二唑-5-基，更特别是3-曱 基-l,2，4-噻二唑-5-基)、噻唑基(用曱基任选取代)、吡啶基(用氟任选取 代)和异嗯唑基
(44) R6选自(1-4C)烷基、卣代、羟基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨 基(1-4C)烷基
(45) W选自甲基、乙基、氯、氟、羟基曱基、曱氧基曱基、氨基 曱基、N-曱基氨基曱基、二曱基氨基曱基
(46) W选自曱基、乙基、氯、氟、羟基曱基和曱氧基曱基
(47) 116选自曱基或乙基
(48) R6为曱基
(49) 116选自(l-4C)烷基和(l-4C)烷氧基(l-4C)烷基
(50) RS选自曱基、乙基、异丙基和曱氧基曱基
(51) 当存在两个取代基W时，两者选自曱基、乙基、溴、氯和 氟；优选地两者为曱基并且至少一个在可利用的氮原子上
(52) R4为氢(53) R4为(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、 -OR5、 -S02R5、 (3-6C)环烷基(被1个选自R卩的基团任选取代)和-C(0)NRSRS的取代基 取代]
(54) R4为(1-4C)烷基[被1个选自HET-2、 -OR5、 -S02R5、 (3-6C) 环烷基和-C(O)NRSR5的取代基取代]
(55) R4为(1-4C)烷基
(56) R4为用-OR5取代的(1-4C)烷基
(57) R4为用HET-2取代的(1-4C)烷基
(58) RA为(3-6C)环烷基，尤其是环丙基或环丁基
(59) R"为用选自W的基团取代的(3-6C)环烷基
(60) R4为用选自-OR5和(1-4C)烷基的基团取代的(3-6C)环烷基
(61) R4选自(l-4C)烷基和(3-6C)环烷基
(62) W选自甲基、乙基、环丙基和环丁基
(63) R4为HET-2
(64) 114选自氢、(l-4C)烷基和用-OR5取代的(l-4C)烷基
(65) HET-2为未取代的
(66) HET-2被1或2个独立选自(l-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基
的取代基取代
(67) HET-2为完全饱和的环系统
(68) HET-2为完全不饱和的环系统
(69) HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌嗪 基、3-氧代哌嗪基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2,5-二氧代 吡咯烷基、1,1-二氧代四氢噻吩基、2-噁唑烷酮基、2-氧代四氢呋喃基、 四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,1-二氧代硫代吗啉基、1，3-二氧戊环基、 2-氧代咪唑烷基、2,4-二氧代咪唑烷基、吡喃基和4-吡啶酮基
(70) HET-2选自氮杂环丁烷基、吗啉代、吗啉基、哌咬基、哌嗪 基、吡咯烷基、硫代吗啉基、四氢呋喃基和四氢吡喃基
(71) HET-2选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡唑基、咪唑基、嗜啶基、噁唑基、异嗯
唑基、嗯二唑基、吡咯基、1,2，4-三唑基和1，2,3-三唑基
(72) HET-2选自呋喃基、p塞吩基、瘗唑基、异p塞唑基、蓬二唑基、 p比。定基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁峻基、噁二唑基、哌啶基、 哌。秦基、3-氧代哌溱基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、2-噁唑烷酮基、四 氢呋喃基、四氢吡喃基、1，l-二氧代四氢谨:吩基和2-氧代咪唑烷基
(73) HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、嗯唑基、异噁唑基、 螺二唑基、哌啶基、哌溱基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮 基、2-嗯唑烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、l，l-二氧代四氢噻吩基 和2-氧代咪唑烷基
(74) HET-2选自吗啉代、呋喃基、咪唑基、异噁唑基、嗯二唑基、 哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、四氢吡 喃基、1,1-二氧代四氢噻吩基和2-氧代咪唑烷基
(75) HET-2为噁二唑基或吡唑基
(76) R5为氢
(77) RS为(卜4)烷基，优选为曱基
(78) 115为氢或甲基
(79) R7为碳上的取代基并且选自羟基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -(:(0)04(:)烷基、-C(0)NR4R5、 (l-4C)烷氧基(l-4C)烷基和羟基(l-4C)
烷基
(80) R7为碳上的取代基并且选自羟基、(l-4C)烷氧基、(l-4C)烷基、 -C(0)(1-4C)烷基、-C(0)NR4R5和羟基(1-4C)烷基
(81) R7为碳上的取代基并且选自羟基、曱氧基、-COMe、 -CONH2、 -CONHMe、《0,62和羟基曱基
(82) R7为碳上的取代基并且选自(l-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基
(83) R"为碳上的取代基并且选自曱基、乙基、曱氧基和羟基
(84) R7为氮上的取代基并且选自(l-4C)烷基、-(2(0)(1-化)烷基、 -C(0)NR4R5 、 ( 1 -4C)烷氧基(1 -化)烷基和羟基(1 -4C)烷基
20(85) R7为氮上的取代基并且选自(l-4C)烷基、羟基和(1-4C)烷氧基
(86) R7为甲基
(87) R8选自曱基、羟基、甲氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、 羟基甲基、羟基乙基、-NHMe和-NMe2
(88) RS选自甲基、-CONH2、羟、基乙基和羟基
(89) R8选自(l-4C)烷基和(l-4C)炕氧基
(90) RS选自甲基、甲氧基和异丙氧基
(91) R8为曱基
(92) 119选自甲基、羟基、甲氧基、-CONH2、 -CONHMe、 -CONMe2、
羟基曱基、羟基乙基、->^46和-薩62
(93) 119为甲基
(94) HET-2为5-元环
(95) HET-2为6-元环
(96) HET-2选自噻吩基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、 吡啶基、吡溱基、哒。秦基、吡唑基、咪唑基、嘧啶基、噁唑基、异噁 唾基和嗯二峻基
(97) HET-2选自噻吩基、呋喃基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、 口达漆基、p比峻基、咪唑基、嘧啶基和嗯二唑基
(98) HET-2选自吡咬基、吡。秦基、噻唑基和噻吩基
(99) HET-2选自吡咬基、吡。秦基和瘗唑基
(101) HET-2选自吡啶基、吡唤基、哒嗪基和噻唑基
(102) HET-2选自吡咬基和吡嗪基
(103) HET-2为吡。秦基
(104) HET-2在氮上未被取代
(105) HET-2具有1个选自118的氮取代基
(106) R8为(1-4C)烷基
(107) R8为(3-6C)环烷基
(108) R8为羟基(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基(109) R8为-C(0)(l-4C)烷基
(110) R8为卡基
(111) R8为(卜4C)烷基磺酰基
(112) R8为(1-4C)烷基或节基
根据本发明的另一个特征，提供以下优选的几組本发明化合物 本发明的一个方面提供式(I)化合物或其盐，其中 R/选自氟代曱氧基曱基和二氟曱氧基曱基(尤其是二氟甲氧基曱
基)；
R2选自-C(0)NR4R5、 -S02NR4R5和-SOpR4; 环A为吡咬基或吡，秦基； W选自氟和氯； n为0或1;
HET-1选自吡唑基(用乙基、异丙基、二氟曱基或者1或2个曱基 任选取代)、噻唑基(用曱基任选取代)、吡嗪基(用甲基任选取代)、吡 啶基(用氟任选取代)、异嚼唑基(用曱基任选取代)和噻二唑基(用甲基 任选取代)；
R4为氩或(1-4C)烷基；
R5为氢或(1-4C)烷基；
p为0、 l或2，尤其是2。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其盐，其中
W选自氟代甲氧基曱基和二氟甲氧基甲基(尤其是二氟甲氧基甲
基)；
R2选自-C(0)NR4R5和-SOpR4; 环A为吡啶基或吡。秦基； 113选自氟和氯； n为0或1;
HET-1选自吡唑基(用曱基任选取代)和吡嗪基(用曱基任选取代)； R4为(1-4C)烷基；R5为氢或(1-4C)烷基； p为0、 1或2，尤其是2。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其盐，其中 Ri选自氟代曱氧基曱基和二氟曱氧基甲基(尤其是二氟曱氧基曱
基)；
R2选自-C(0)NR4R5和-SOpR4; 环A为吡咬基或吡。秦基； 113选自氟和氯； n为0或1;
HET-1选自吡唑基(用曱基任选取代)和吡。秦基(用甲基任选取代)；
R"为甲基；
W为氢或甲基；
p为0、 1或2,尤其是2。
本发明另外优选的化合物为实施例中的每一个，其中每一个提供 本发明另外的独立的方面。在另外的方面，本发明也包括实施例的任 何两个或更多个化合物。
本发明的具体化合物包括以下的任何一个或多个化合物或其盐 3-[(2SH-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-N-(5-曱基吡嗪-2-基)-H6-
甲基磺酰基吡咬-3-基)氧基-苯甲酰胺；
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基 曱酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡。秦-2-曱酰胺；
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(lH-吡唑-3-基氨基曱 酰基)苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺；
3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基) 氧基-N-(lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺；
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(l-曱基吡唑-3-基)氨基 甲酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；
3-[(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-^(1-甲基吡唑-3-基)-5-(6-
23曱基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯曱酰胺。
本发明化合物可以前药的形式给药。前药为可在体内降解产生本
发明化合物的生物学前体(bioprecursor)或药学上可接受的化合物(例 如本发明化合物的酯或酰胺，尤其是体内可水解的酯)。各种形式的前 药是本领域已知的。这样前药衍生物的实例参见
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard编辑，(Elsevier, 1985)和 Methods in Enzymology，第4!巻，第309-396页，K. Widder等编辑. (Academic Press, 1985);
b) 药物i殳计和开发教科书(A Textbook of Drug Design and Development), Krogsgaard-Larsen编辑；
c) H. Bundgaard，第5章"前药的设计和应用(Design and Application of Prodrugs)", H. Bundgaard编辑，第113-191页(1991);
d) H. Bundgaard,现代药物传递评述(Advanced Drug Delivery Reviews),1-38 (1992);
e) H. Bundgaard等.Journal of Pharmaceutical Sciences, 22, 285 (1988);和
f) N. Kakeya等.Chem Pharm Bull, H, 692 (1984)。 以上引用文献的内容在此通过参照结合到本文中。
前药的实例如下。含有羧基或羟基的本发明化合物的体内可水解 的酯为例如其在人或动物体内水解产生母体酸或醇的药学上可接受 的酯。对于#免基合适的药学上可接受的酯包括CrQ烷氧基甲基酯例 如甲氧基甲基、d-Q链烷酰氧基甲基酯例如新戊酰氧基曱基、酞基 酯；C3-C8环烷氧基羰氧基d-C6烷基酯例如l-环己基羰氧基乙基；1,3-二氧杂环戊烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)曱基酯例如5-曱基-l，3-间二氧 杂环戊烯-2-酮基甲基；以及Cw烷氧基羰氧基乙基酯。
含有羟基的本发明化合物的体内可水解的酯包括无机酯例如磷 酸酉旨(包括氨基磷酸环状酯)和a-酰氧基烷基酯及作为体内酯水解降解 的结果得到母体羟基的相关化合物。a-酰氧基烷基酯的实例包括乙酰
24氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-曱氧基。对于羟基的体内可水解酯 形成基团的选择包括链烷酰基、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰 基与苯乙酰基、烷氧基羰基(得到烷基碳酸酯)、二烷基氨基曱酰基和
H-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨 基乙酰基和羧基乙酰基。
在某些情况下，式(I)化合物可形成药学上可接受的盐。本发明化 合物合适的药学上可接受的盐为例如其为足够碱性的本发明化合物 的酸加成盐，例如与无才几或有才几酸如盐酸、氩溴酸、；危酸、^瞵酸、三 氟乙酸、柠檬酸或马来酸形成的酸加成盐。应该理解酸加成盐可用任
何足够-喊性的其可为例如以HET-1形式存在或者例如可为取代基R2 的基团形成。另外足够酸性的本发明化合物合适的药学上可接受的盐 为碱金属盐例如钠或钾盐、碱土金属盐例如钓或镁盐、铵盐或与提供 生理学上可接受的阳离子的有机碱形成的盐，例如与甲胺、二曱胺、 三曱胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
本发明的另一个特征为含有如上定义的式(I)化合物或其药学上 可接受的盐与药学上可接受的稀释剂或载体一起的药用组合物。
本发明的另一 个方面"^是供用作药物的如上定义的式(I)化合物或 其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可 接受的盐，其用作治疗通过GLK介导的疾病，尤其是2型糖尿病的 药物。
另外本发明提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于 治疗通过GLK介导的疾病，尤其是2型糖尿病的药物中的用途。
所述化合物适合配制为用于该方法的药用组合物。
本发明的另 一个方面提供通过给予需要这样治疗的哺乳动物有 效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗GLK介导的疾病，尤 其是糖尿病的方法。
本发明的另 一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于治疗通过GLK介导的疾病的用途。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐用
于治疗2型糖尿病的用途。
可用本发明的化合物或组合物治疗的具体疾病包括2型糖尿病 中血液葡萄糖降低而没有严重的低血糖风险(并且可能治疗l型)，血 脂异常、肥胖症、胰岛素抗性、代谢综合征X、受损的糖耐量。
如以上讨论的那样，因此GLK/GLKRP系统可被描述为潜在的"糖 尿肥胖症"把标(在糖尿病和肥胖症两者具有益处)。因此，本发明的另 一个方面提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于联合治 疗或预防，尤其是治疗糖尿病和肥胖症的药物中的用途。
本发明的另一个方面"t是供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在 制备用于治疗或预防肥胖症的药物中的用途。
本发明的另一个方面提供通过给予需要这样治疗的哺乳动物有 效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐联合治疗肥胖症和糖尿病 的方法。
本发明的另 一个方面提供用作治疗或预防，尤其是治疗肥胖症的 药物的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供通过给予需要这样治疗的哺乳动物有 效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗肥胖症的方法。
例如由于有利的物理和/或药物动力学性质和/或毒性状况，本发 明化合物可尤其适合用作药物。
本发明的组合物可以适合于口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或 软胶嚢剂、水或油混悬剂、乳剂、可分散粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏 剂)、局部使用(例如作为霜剂、软膏剂、凝胶剂或者水或油溶液剂或 混悬剂)、通过吸入给药(例如作为细分的粉末或液体气雾剂)、通过吹 入给药(例如作为细分的粉末)或非肠道给药(例如作为用于静脉内、皮 下、肌内或肌内给药的灭菌水或油溶液剂或者作为用于直肠给药的栓 剂)的形式存在。适合于口服的剂型为优选。通过常规方法，采用本领域熟知的常规药用赋形剂，可得到本发 明的组合物。因此，打算用于口服的组合物可包含例如一种或多种着 色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。
用于片剂的合适的药学上可接受的赋形剂包括例如惰性稀释剂
如乳糖、碳酸钠、磷酸4丐或碳酸钩；颗粒剂和崩解剂例如玉米淀粉或 藻酸、粘合剂例如淀粉；润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉；防 腐剂例如对-羟基苯甲酸乙酯或丙酯、抗氧剂例如抗坏血酸等。片剂可 为未包衣或被包衣以改变其在胃肠道内崩解和活性组分的随后吸收 或者改善它们的稳定性和/或外观，在两者中的任何一种情况下，采用 本领域熟知的常规包衣剂和方法。
用于口服用途的组合物可以其中活性组分与惰性固体稀释剂例 如碳酸4丐、磷酸钓或高岭土混合的硬明胶胶嚢形式或者作为其中活性 组分与水或油例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊存 在。
水混悬剂通常包含以与 一种或多种悬浮剂例如羧甲基纤维素钠、 甲基纤维素、轻丙基曱基纤维素、藻酸钠、聚乙烯-吡咯烷酮、黄蓍胶 和阿拉伯胶；分散或湿润剂例如印磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合产 物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如 十七碳亚乙基氧基鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或环氧乙烷与 衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚氧乙烯山梨醇单油 酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物例如十七碳亚乙基氧基鯨 蜡醇，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物例如聚 氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生于脂肪酸和己糖醇酐的偏 酯的缩合产物例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯一起的细粉末形式 存在的活性组分。水混悬剂也可包含一种或多种防腐剂(例如对-轻基 苯甲酸乙酯或丙酯)、抗氧剂(例如抗坏血酸)、着色剂、矫味剂和/或甜 味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
通过将活性组分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中可配制油混悬剂。油混悬剂也可包含 增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂例如以上提及的那 些甜味剂和矫味剂以提供适口的口服制剂。通过加入抗氧剂例如抗坏 血酸可^吏这些组合物防腐。
适合于通过加入水制备水混悬剂的可分散粉末和颗粒通常含有 与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂 一起的活性组分。合适 的分散或润湿剂与悬浮剂通过以上已经提及的那些举例说明。也可存 在另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂。
本发明的药用组合物也可以水包油乳剂的形式存在。油相可为植 物油例如橄榄油或花生油或者矿物油例如液体石蜡或任何这些的混 合物。合适的乳化剂可为例如天然存在的树胶例如阿拉伯树胶或黄蓍
胶、天然存在的磷脂例如大豆、卵磷脂；衍生于脂肪酸和己糖醇酐混 合物的酯或偏酯(例如脱水山梨糖醇单油酸酯)和所述偏酯与环氧乙烷 的缩合产物例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。乳剂也可包含^f"味 剂、矫味剂和防腐剂。
糖浆剂和酏剂可用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇、阿司帕坦 或蔗糖配制并且也可包含缓和剂、防腐剂、4乔味剂和/或着色剂。
药用组合物也可以灭菌注射水或油混悬剂的形式存在，其可按照 已知方法，采用 一种或多种以上已经提及的合适的分散或润湿剂和悬 浮剂配制。灭菌注射制剂也可为在非毒性非肠道可接受的稀释剂或溶 剂中的灭菌注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液。
用于通过吸入给药的组合物可以被为常规加压气雾剂的形式，其 被配制为或者作为含有细分的固体或者为液体小滴的气雾剂分配活 性成分。可使用常规气雾抛射剂例如挥发性氟化烃或烃并且气雾装置 被便利地设计为分配计量定量的活性组分。
为获得关于制剂的更多信息，读者参阅综合性药物化学的第5巻 中的章节25.2 (Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
28与 一种或多种赋形剂联合产生单一剂型的活性组分的量将依所 治疗的宿主和具体给药途径而定进行必要地变化。例如，打算用于口 服给予人的制剂通常含有例如与可在约5-98%(重量)的总组合物变化
的合适和便利量的赋形剂一起的0.5 mg-2 g活性药物化合物。剂量单 位形式通常含有约1 mg-500mg的活性组分。关于给药途径和剂量方 案的更多信息，读者参阅综合性药物化学的第5巻中的章节25.3 (Comprehensive Medicinal Chemistry)(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990。
用于式(I)化合物的治疗或预防性目的的给药量自然根据病症的 性质和严重性、动物或患者的年龄和性别及给药途径，根据熟知的医 学原理而变化。
在采用式(I)化合物用于治疗或预防性目的时，如果要求分开的剂 量，通常给药以接受例如在0.5 mg-75 mg/kg体重范围内的每天剂量。 当采用非肠道途径时，通常给予较低剂量。因此，例如对于静脉给药， 通常采用例如在0.5 mg-30 mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于通 过吸入给药，将采用例如在0.5 mg-25 mg/kg体重范围内的剂量。然而， 口服给药为优选。
在此描述的提高GLK活性可用作单一疗法或者与一种或多种其 它用于所治疗适应症的物质和/或治疗联合使用。这样的联合治疗可通 过同时、连续或分开给予各治疗组分实现。同时治疗可以单一片剂或 分开的片剂形式呈现。例如在治疗糖尿病中，化疗可包括以下主要治 疗种类
1) 胰岛素和胰岛素类似物；
2) 胰岛素促分泌素包括磺酰脲类(例如格列本脲、格列吡嗪)、餐 时血糖调节剂(例如瑞格列奈、那格列奈)；
3) 改善肠促胰岛素作用的药物(例如二肽基肽酶IV抑制剂和 GLP-1激动剂)；
4) 胰岛素增敏剂包括PPARy激动剂(例如吡格列酮和罗格列酮)和具有PPARa和Y联合活性的药物；
5) 调节肝葡萄糖平衡的药物(例如二曱双胍、果糖-l，6-二磷酸酯 酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、糖原合酶激酶抑制剂)；
6) ^皮设计减少葡萄糖自肠吸收的药物(例如阿卡波糖)；
7) 防止葡萄糖经肾脏再吸收的药物(SGLT抑制剂)；
8) ^皮设计治疗延长的高血糖并发症的药物(例如醛糖还原酶抑制
剂)；
9) 减肥药(例如西布曲明和奥利司他)；
10) 抗血脂紊乱药物例如HMG-CoA还原酶抑制剂(如他汀类)、 PPARot激动剂(贝特类如吉非贝齐)、胆汁螫合剂(考来稀胺)、胆固醇 吸收抑制剂(植物甾烷醇，合成抑制剂)；胆汁酸吸收抑制剂(IBATi)和 烟酸及类似物(烟酸和慢释放制剂)；
11) 抗高血压药物例如p-阻断剂(例如阿替洛尔、盐酸普萘洛尔)、 ACE抑制剂(例如赖诺普利)、钙拮抗剂(例如硝苯地平)、血管紧张素 受体拮抗剂(例如坎地沙坦)、a拮抗剂和利尿药(例如呋塞米、千噻。秦);
12) 淤血(Haemostasis)调节剂例如抗血才全药、纤维蛋白溶解激活 剂和抗血小板药物、凝血酶拮抗剂、Xa因子抑制剂、VIIa因子抑制 剂)、抗血小板药物(例如阿司匹林、氯吡格雷)、抗凝血药(肝素和低分 子量类似物、水蛭素)和华法林；
13) 拮抗胰高血糖素作用的药物；和
14) 抗炎药例如非甾体抗炎药(例如阿司匹林)和甾体抗炎药(例如 可的松)。
本发明的另 一个方面提供作为在以下阐述的实施例中的终产物 产生的各化合物及其盐。
本发明化合物或其盐可通过已知可用于制备这样化合物或结构 相关化合物的任何方法制备。官能团可采用常规方法保护和脱保护。 保护基的实例例如氨基和羧酸保护基(以及形成和最终脱保护的方法) 参见T.W. Greene和P.G.M. Wuts，"有机合成中的保护基(Protective
30Groups in Organic Synthesis)",第二版,John Wiley & Sons, New York, 1991。
本发明的另 一个方面提供用于制备式(I)化合物的方法，方法包括步骤 a)-e)(其中变量如上文对式(I)化合物的定义，除非另外指明)
(a)使式(III)的酸或其活性衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1 如对式(I)的定义或者为其前体；
R、
R2
QH
、0
H,N
O
(R)n
(III)
(IV);
或者
(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，<formula>formula see original document page 31</formula>
其中X1为离去基团和X2为羟基或者X1为羟基和X2为离去基团， 并且其中W如对式(I)的定义或者为其前体；
步骤(b)也可采用中间体酯式(VII)实现，其中P1为如上文描述的 保护基，随后通过在别处描述的和本领域技术人员熟知的方法进行酯 水解和形成酰胺；R
X1
(V)
(VII)
或者
(c)使式(VIII)化合物与式(IX)化合物反应
R
R'
(R)n
H
、
o
X4
(vm) (ix)
其中X3为离去基团或有机金属试剂和X4为羟基或者X3为羟基和 乂4为离去基团或有机金属试剂，并且其中R'如对式(I)的定义或者为
其前体；
步骤(c)也可采用中间体酯式(x)实现，随后通过在别处描述的和 本领域技术人员熟知的方法进行酯水解和形成酰胺；
R
RX。
(R)n
、0
X*1
(vin)
(x)
或者
使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应，
NH，
o
O
(R3)n
(XI)
卿;
32其中乂5为离去基团；并且其中Ri如对式(I)的定义或者为其前体;
或者
e)使式(XIII)化合物与式-NI^R/的胺反应
其中R"为RS作为-CONI^RS或-S02l^RS的前体，例如羧酸、酉旨 或酸酐(适于R^-CONR"RS)或磺酸等价物(适于RS为-S02N^R5》 并且之后，如果必要
i) 将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii) 将W的前体转化为R1;
iii) 除去任何保护基；和/或
iv) 形成其盐。
用于步骤b)-d)的合适的离去基团X'-X5为本领域已知用于这些反 应类型的任何离去基团例如卣代、烷氧基、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰 氧基或对-曱苯磺酰氧基或者可原位转化为离去基团(例如氧基三苯基 磷镜基团)的基团(例如羟基)。
R1的合适前体包括幾基或保护的羟基，例如本领域已知的任何适 当保护的羟基，如简单醚类例如甲醚或甲硅烷基醚例如-OSi[( 1 -4C)烷 基]3(其中每一个(1-4C)烷基独立地选自曱基、乙基、丙基、异丙基和 叔丁基)。这样的三烷基甲硅烷基的实例为三曱基曱硅烷基、三乙基曱 硅烷基、三异丙基曱硅烷基和叔丁基二曱基曱硅烷基。其它合适的曱 硅烷基醚为含有苯基和取代苯基的那些，例如-Si(PhMe2)和 -Si(TolMe2)(其中To卜曱基苯)。对于羟基保护基的另外合适的值在下 文给出。然后W本身可通过除去羟基保护基(如果存在的话)产生，并 且然后通过与例如2-(氟磺酰基)二氟乙酸在碘化铜(I)存在下反应得到
(xm)
33所述化合物，其中W为二氟曱氧基曱基。该反应阐迷于流程l中。R1的其它值可类似地或通过本领域熟知的方法产生，参见例如Bull.
Chem. Soc. Japan, 73 (2000), 471-484, 471-484,国际专利申请WO2002/050003和Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, (2001),",407。
式(III)-(XII)化合物为市售可得到的或者是本领域已知的或者可通过本领域已知的方法制备，例如如在所附实施例中显示的。关于制
备这样化合物方法的更多信息，我们参照我们的PCT公布号WO03/000267、 WO 03/015774、 WO 03/000262、 WO 2004/076420、 WO2005/054200、 WO 2005/054233、 WO 2005/044801和WO 2005/056530及其中的参考文献。通常我们应意识到任何芳基-O或烷基-o键可通
过任选地在合适的碱存在下的亲核取代或金属催化方法形成。
式(xm)化合物可通过方法例如在步骤a)-d)中显示的那些方法和/
通过使合适的前体与式(V)化合物或其衍生物反应，这取决于R基团或其前体的性质，例如通过式(V)化合物中的离去基团X'的亲核
置换，可制备式(m)、 (ix)、 (x)、 (xi)和(xm)的化合物。式(v)化合物通常为市售可得到的或者可通过自市售可得到的化合物简的单官能团变换或者通过文献方法制备。当式(v)化合物含有W的前体时，合适时，釆用例如在以下流程i和2中阐述的那些反应，可生成式(in)、(ix)、 (x)、 (xi)或(xm)化合物中的R^基团。例证性实例显示在以下流程i和2中和/或在伴随的实施例中。<formula>formula see original document page 35</formula>流程1
其中
PG为保护基和R2、 R3、 A、 n和HET-l如对式(I)的定义。
<formula>formula see original document page 35</formula>
流程2
其中
R2、 R3、 A和n如对式(I)的定义，P'和ps为合适的保护基，例如(l-4Q烷基，和^为离去基团。例如氯。用于流程2的步骤(i)-(v)的合适的反应条件如下
步骤(i)包括在合适的碱例如碳酸铯存在下，在合适的溶剂例如DMSO中和在合适的温度例如0-60。C下，更合适地在约SO。C下，使式(XIV)与式(VIII)化合物例如5-氯-N,N-二曱基-吡。秦-2-甲酰胺反应。
步骤(ii)包括在合适的膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙基酯存在下，在合适的溶剂例如THF中和在合适的温度例如0-10。C下，更合适地在约0。C,使式(VII)化合物与R-醇例如(2R)-1 -[(2-曱基丙-2-基)氧基]丙-2-醇反应。
步骤(iii)包括在合适的酸例如曱酸中，于合适的温度例如0-50-100。C下，更合适地在约90。C下，加热式(XV)的溶液。
步骤(iv)包括在合适的催化剂例如碘化铜(I)存在下，于合适的溶剂例如乙腈中和在合适的温度例如0-100。C下，更合适地在约55。C下，使式(XVI)化合物与2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸反应。
步骤(v)包括在合适的溶剂例如NMP和水中和于合适的温度例如0-25°。下，更合适地在约0。C,使式(XVIIa)化合物与合适的碱例如NaOH反应。
或者，可按照如以下显示的流程3制备其中W表示二氟曱氧基曱基的式(IIIa)化合物。
(llla) (XVIIa) (XVI)
流程3
其中
R2、 R3、 A和n如对式(I)的定义，P^口pz为合适的保护基，例如分别为(1-4C)烷基和TIPS并且X3为离去基团例如氯。用于流程2的步骤(i)-(v)合适的反应条件如下
步骤(i)包括在合适的催化剂例如10%披钯活性炭存在下和于合适
的温度例如o-25。c下，更合适地在约2rc下，使式(xvm)化合物与氬反应。
步骤(ii)包括在合适的碱例如碳酸钾存在下，于合适的溶剂例如乙腈中和在合适的温度例如0-200。C下，更合适地在约回流温度下，使式(XIX)化合物与式(Vin)化合物例如5-氯-N，N-二曱基-吡。秦-2-曱酰胺反应。
步骤(iii)包括在合适的溶剂例如THF中和于合适的温度例如0-25 。C下，更合适地在约21。C下，使式(XV)化合物与氟化氢反应。
步骤(iv)包括在合适的催化剂例如碘化铜(I)存在下，于合适的溶剂例如乙腈中和在合适的温度例如0-10(TC下，更合适地在约55。C下，使式(XVI)化合物与2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸反应。
步骤(v)包括在合适的溶剂例如THF和曱醇中和于合适的温度例如0-25。C下，更合适地在约2rC下，使式(XVIIa)化合物与合适的碱例如LiOH反应。
本领域技术人员熟知的式(I)化合物转化为另 一种式(I)化合物的实例包括官能团互换例如水解、氢化、氢解、氧化或还原和/或通过标准反应例如酰胺或金属催化的偶合或者亲核置换反应的官能作用。一个实例为例如通过在合适的溶剂例如THF/曱醇或乙醇中，于大气压或升高的压力下与氢反应，除去R、氯取代基。
应该理解取代基R2、 113和/或116可以合成顺序，在任何便利的位点引入到分子中或者可存在于起始原料中。这些取代基之一的前体可在以上方法步骤a)-e)期间存在于分子中并然后作为最后步骤转化为要求的取代基以形成式(I)化合物；随后，必要时
i) 将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii) 将W的前体转化为R1;
iii) 除去任何保护基；和/或
37iv)形成其盐。
用于以上反应的具体反应条件如下，其中当？1为保护基时，P1
优选地为(1-4C)烷基，例如曱基或乙基
才法^-氨基与羧酸的偶合反应形成酰胺是本领域熟知的。例如，
(i) 采用合适的偶合反应，例如在二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，于合适的溶剂例如二氯曱烷(DCM)、氯仿或二甲基曱酰胺(DMF)中，在室温下，用EDAC(l-(3-二曱基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)实施碳二亚胺偶合反应；或者
(ii) 在合适的溶剂例如DCM或DMF中，其中羧基通过与草酰氯或l-氯-N,N,2-三甲基-l-丙烯基胺反应活化为酰氯的反应。然后在碱例如三乙胺或吡咬存在下，于合适的溶剂例如氯仿或DCM中，在(TC-8(TC之间的温度下，酰氯可与式(IV)化合物反应。
才法^-在合适的溶剂例如DMF或四氢呋喃(THF)中，用碱例如氬化钠或叔丁醇钟，于0-200。C范围内的温度下，任选地采用微波加
热或金属催化作用例如乙酸钇(n)、披钯炭、乙酸铜(n)或碘化铜(i)，
式(V)和(VI)化合物可一起反应；或者，在合适的溶剂例如THF或DCM中，用合适的膦例如三苯基膦和偶氮二羧酸酯例如偶氮二羧酸二乙基
酯，式(v)和(vi)化合物可一起反应；也可采用式(vii)酯的前体例如芳基腈或三氟曱基衍生物实施方法b)，随后如先前描述转化为羧酸和形成酰胺；
才法c入在合适的溶剂例如DMF或THF中，用碱例如氢化钠或叔丁醇钾，于0-200。C范围内的温度下，任选地采用樣"皮加热或金属催化作用例如乙酸钯(II)、披钯炭、乙酸铜(II)、碘化铜(I)或溴化三(三苯基膦)铜(I)，式(VIII)和(IX)化合物可一起反应；也可采用式(X)酯的前体例如芳基腈或三氟曱基衍生物实施方法c)，随后如先前描述的那样转化为羧酸和形成酰胺；
才法《-在极性溶剂例如DMF或非极性溶剂例如THF中，用强碱例如氬化钠或叔丁醇钾，于0-200。C之间的温度下，任选地采用微
38波加热或金属催化例如乙酸钯(n)、披钇炭、乙酸铜(n)或碘化铜(i),可实施式(xi)化合物与式(xn)化合物的反应；
#法d-氨基与羧酸或磺酸或酸衍生物形成酰胺的偶合反应是本领域熟知的并且在以上对方法a)中得到描述。
确信式(ni)、 (vi)、 (vn)、 (ix)和/或(xi)的某些中间体是新的并且包括本发明的独立方面。
确信其中r1如在此定义的式(m)、 (ix)和/或(xi)的某些中间体是新的并且包括本发明的独立方面。
在制备方法期间，可以有利的是对分子内的官能团采用保护基。在合适时，通过如在文献中描述的或熟练化学工作者已知用于除去所涉及保护基的任何便利方法可除去保护基，选择这样的方法以有效除去保护基而对分子中的别处基团的干扰最小。
为便利起见，以下给出保护基的具体实例，其中"低级"意指所应
用的基团优选地具有l-4个碳原子。应该理解这些实例不是穷举的。
当以下给出用于除去保护基的方法的具体实例时，这些同样不是穷举的。未具体提及的保护基和去保护方法的使用属于本发明的范围内。
夢复基保护基可为酯形成脂族或芳脂族(araliphatic)醇的残基或者酯形成硅烷醇的残基(所述醇或硅烷醇优选地含有l-20个碳原子)。羧基保护基的实例包括直或支链(1-12C烷基(例如异丙基、叔丁基)、低级烷氧基低级烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基曱基、异丁氧基甲基)、低级脂族酰氧基低级烷基(例如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基曱基、新戊酰氧基曱基)、低级烷氧基羰氧基低级烷基(例如1-曱氧基羰氧基乙基、l-乙氧基羰氧基乙基)、芳基低级烷基(例如对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、二苯甲基和酞基)、三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基曱硅烷基和叔丁基二曱基甲硅烷基)、三(低级烷基)曱硅烷基低级烷基(例如三曱基曱硅烷基乙基)和(2-6C)链烯基(例如烯丙基和乙烯基乙基)。尤其适合于除去羧基保护基的方法包括例如酸-、金属-或酶-催化的水解。
羟基保护基的实例包括甲基、叔丁基、低级链烯基(例如烯丙基)、低级链烷酰基(例如乙酰基)、低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基(例如苯曱酰氧基羰基、对-甲氧基爷氧基羰基、邻-硝基千氧基羰基、对-硝基节氧基羰基)、三低级烷基/芳基甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二曱基曱硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基)、四氬吡喃-2-基、芳基低级烷基(例如千基)和三芳基低级烷基(例如三苯基曱基)。
氨基保护基的实例包括曱酰基、芳烷基(例如苄基和取代的苄基，
如对-曱氧基千基、硝基苄基和2,4-二甲氧基苄基及三苯基甲基)、二-
对-甲氧苯基甲基和呋喃基甲基、低级烷氧基羰基(例如叔丁氧基羰基)、低级链烯氧基羰基(例如烯丙氧基羰基)、芳基低级烷氧基羰基(例如千氧基羰基、对-曱氧基苄氧基羰基、邻-硝基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基)、三烷基曱硅烷基(例如三曱基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、亚烷基(例如亚甲基)、亚苄基和取代的亚苄基。适合于除去羟基和氨基保护基的方法包括例如对基团如邻-硝基
苄氧基羰基的亲核置换；酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解；催化氢解/氢化或光解或者对甲硅烷基用氟离子。例如，对羟基的曱醚保护基可用三甲基甲硅烷基碘除去。对羟基的叔丁基醚保护基可通过水解除去，例如通过使用曱醇中的盐酸。
用于酰胺基团的保护基的实例包括芳烷氧基曱基(例如苄氧基曱基和取代的节氧基曱基)、烷氧基曱基(例如甲氧基曱基和三曱基曱硅烷基乙氧基甲基)、三烷基/芳基曱硅烷基(例如三甲基曱硅烷基、叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基)、三烷基/芳基曱硅烷基氧基曱基(例如叔丁基二甲基曱硅烷基氧基曱基、叔丁基二苯基曱硅烷
基氧基曱基)、4-烷氧基苯基(例如4-曱氧基苯基)、2，4-二(烷氧基)苯基(例如2，4-二曱氧基苯基)、4-烷氧基苄基(例如4-曱氧基苄基)、2，4-二(烷氧基)苄基(例如2,4-二(曱氧基)千基)和链-1-烯基(例如烯丙基、丁小烯基和取代的乙烯基如2-苯基乙烯基)。
通过使酰胺基团与合适的芳烷氧基曱基氯化物反应并通过催化氢化除去，可向酰胺基团引入芳烷氧基甲基。通过使酰胺与合适的氯
化物反应并用酸除去；或者在含有曱硅烷基的基团的情况下用氟离子，可引入烷氧基甲基、三烷基/芳基曱硅烷基和三烷基/曱硅烷基氧基甲基。通过用合适的卣化物芳基化或烷基化和通过用硝酸铈铵氧化除去，便利地引入烷氧基苯基和烷氧基卡基。最后，通过使酰胺与合适的醛反应并用酸除去，可引入链-l-烯基。
在以上其它药用组合物、步骤、方法、用途和药物制备特征中，在此描述的本发明化合物的可供选择和优选的方面与实施方案也适用。
以下实施例用于阐述目的并且不打算限制本说明书的范围。每一个例证性的化合物表示本发明的具体和独立方面。除非另外指明，在以下非限定性实施例中
(i) 通过减压下旋转蒸发实施蒸发并在经过滤除去残余固体例如干燥剂后实施后处理程序；
(ii) 在室温，即在18-25。C范围和在惰性气体例如氩气或氮气氛围下，实施操作；
(iii) 给出收率仅用于阐述并且不必是可达到的最大收率；
(iv) 通过核(通常为质子)磁共振(NMR)和质谱技术确证式(I)终产物的结构；质子磁共振化学位移值以5标度测量并且峰多重性显示如下s,单峰；d，双峰；t,三重峰；m，多重峰；br，宽峰；q,四重峰；quin，五重峰；六重峰
(v) 中间体通常不用完全表征并且纯度经薄层层析(TLC)、高效液相层析(HPLC)、红外(IR)或NMR分析确定；
(vi) 在硅胶上实施快速层析，除非另外指明。缩写DCM 二氯曱烷；
DEAD 偶氮二羧酸二乙基酯；
DIAD 偶氮二羧酸二异丙基酯；
DIPEA 7V,W-二异丙基乙胺；
DMA 二曱基乙酰胺；
DMSO 二甲亚石风；
DMF 二甲基甲酰胺；
EDAC l-(3-二曱氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐;
HATU 0-(7-氮杂苯并三唑-l-基)-N，N，N，，N，-四曱基
脲输六氟磷酸盐；
HPLC 高效液相层析；
HPMC 羟丙基曱基纤维素；
LCMS 液相层析/质谱
NMP iV-曱基-2-吡咯烷酮；
NMR 核;兹共振光谱；
RT 室温；
THF 四氢呔喃；
TFA 三氟乙酸；
CDC13 氘化氯仿；
MgS04 硫酸镁；
PTFE 聚四氟乙烯
TIPS 三异丙基甲硅烷基。
实施例1: 3-f2S)-:U二氟甲氧基)丙-2-基1氧基-N-e-甲基吡嗪-2-基)-5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基)氣基-苯甲酰胺将3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-1^-(5-曱基吡嗪-2-基)苯曱酰胺(190 mg， 0.54 mmol)、 5-溴-2-曱基磺酰基-吡啶(CAS号98626-95-0)(140 mg, 0.59 mmol)、碳酸铯(350 mg, 1.08 mmol)和溴代三(三苯基膦)铜(I)(lOl mg， 0.11 mmol)在DMA(5 mL)中的混合物在微波反应器中于160°C下搅拌6小时。加入乙酸乙酯(50 mL)并用水(50 mL)、盐水(50mL)洗涤混合物，干燥(MgS04)并真空下减量。将粗品残余物在硅胶上层析，用在异己烷中的10-100°/。乙酸乙酯洗脱，得到要求的化合物C19 mg)。
^雨R 5 (CDC13): 1.40 (d, 3H), 2.56 (s， 3H)， 3.23 (s, 3H)， 3.96-4.05 (m,2H), 4.65-4.72 (m， 1H), 6.26 (t, 1H), 6.86 (t, 1H)， 7.21 (t， 1H)， 7.36 (t，1H)， 7.46-7,49 (m， 1H)， 8.08 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.30 (s， 1H), 8.49 (d,1H)， 9.52 (d， 1H);附/z 509 (M+H)十
以下描述3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-N-(5-曱基吡。秦-2-基)苯曱酰胺的制备。
3-GSVl-(二氟曱氣基)丙-2-基1氣基-5-羟基-N"5-甲基吡溱-2-基)苯曱酰胺
将3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-N-(5-曱基吡嗪-2-基)-5-苯基曱氧基-苯曱酰胺(0.48 g， 1.08 mmol)溶于乙醇(IO mL)和THF (10mL)中，将烧瓶抽真空并用氩气冲洗(3次)。加入10。/。披钯炭(48mg)并将烧瓶进一步抽真空，最后用氢气冲洗。在室温下搅拌反应混合物20
43小时。将反应混合物抽真空并用氩气沖洗(3次)，通过Celite⑧过滤除去
催化剂。真空浓缩滤液，得到要求的化合物(0.38 g)。
'H画R S (d6-DMSO): 1.19 (d， 3H)， 2.39 (s, 3H), 3.85-3.95 (m, 2H)，
4.65-4.72 (m, 1H), 6.46 (s， 1H)， 6.65 (t, 1H), 6.93 (s， 1H)， 7.06 (s, 1H)，
8.27 (s, 1H)， 9.16 (s, 1H)， 9.74 (s, 1H)， 10,82 (s, 1H); m/z 354 (M+H)十
3-K2S)-W二氟甲氧基)丙-2-基l氧基-N-f5-甲基吡嗪-2-基)-5-苯基曱氧
基-苯甲酰胺
将l-氯-N,N，2-三甲基-丙-l-烯-l-胺(0.26 mL， 2.0 mmol)加入到3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸(0.54 g, 1.5mmol)在DCM (20 mL)中的溶液中并搅拌l小时。先后加入5-曱基吡嗪-2-胺(0八8号5521-58-4)(335 mg, 3.1 mmol)和吡啶(0.25 mL, 3.1 mmol)并搅拌反应物另外30分钟，之后真空下减量并在乙酸乙酯(50mL)和水(50 mL)之间分配。用乙酸乙酯(50 mL)进一步提取水层并用水(50 mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgS04)并真空下减压。将粗品残余物在硅胶上层析化，用在异己烷中的40-100%乙酸乙酯洗脱，得到要求的化合物(0.48 g)。
H画R S (CDC13): 1.39 (d, 3H), 2.58 (s， 3H), 3.96-4,05 (m, 2H),4.63-4.70 (m, 1H), 5.13 (s, 2H)， 6.30 (t， 1H), 6.78 (t, 1H), 7.09 (t， 1H)，7.16 (t, 1H), 7.35-7.48 (m， 5H), 8,17 (s， 1H), 8.39 (s， 1H), 9.58 (d, 1H);w/z 444 (M+H)+
3- f(2SVl-(二氟甲M)丙-2-基1氯基-5-笨基曱氣基-苯曱酸
44将在水(2 mL)中的氬氧化锂单水合物(19 mg， 0.45 mmol)加入到在 THF (4 mL)中的3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-S-苯基甲氧基-苯 曱酸曱酯(O.ll g， 0.3 mmol)中并在室温下搅拌混合物20小时。真空除 去THF并用枸橼酸将水层调节至pH3，然后用乙酸乙酯(2 x 30mL)提 取。用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤有机物，干燥(MgS04),过滤并真 空除去溶剂，得到要求的化合物(O.l g)。
'HNMR5 (d6-DMSO): 1,27 (d, 3H), 4.00 (m, 2H)， 4.75 (六重峰，1H), 5.15 (s， 2H)， 6.72 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 7.08 (t, 1H), 7.16 (t， 1H)， 7.41 (m， 5H), 12.95 (s， 1H); m/z 351 (M+H)+
3- f (2SV1 -(二氟曱氣基)丙-2-基1氧基-5-苯基曱氧基-苯甲酸曱酯
伴随搅拌下，将2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸(CAS号1717-59-5) (0.239 mL， 2.31 mmol)滴加到3-[(2S)-l-羟基丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧 基-苯曱酸曱酯(0.73 g， 2.31 mmol)和碘化铜(1)(88 mg, 0.46 mmol)在乙 腈(10mL)中于45。C下的脱气混合物中。在45。C下搅拌反应物24小时。 真空除去溶剂并加入乙酸乙酯(30mL)。用水(30mL)、盐水(30mL)洗 涤有机物，干燥(MgS04),过滤并真空除去溶剂。将残余物在硅胶上 层析，用在异己烷中的0-30%乙酸乙酯梯度洗脱，得到要求的化合物 (0.11 g)。画R 5 (CDC13): 1.37 (d， 3H)， 3.93 (s， 3H), 4.00 (m, 2H)， 4.63 (六重 峰，1H)， 5.10 (s， 2H), 6.28 (t, 1H), 6.77 (t， 1H), 7.28 (t, 1H), 7.41 (m, 6H); w/z 367 (M+H)+
3-『GSVl-羟基丙-2-基l氣基-5-苯基甲氣基-苯甲酸曱酯
将溴代曱基苯(1.89 g, 7.20 mmol)加入到3-羟基-5-[(2S)-l-羟基丙 -2-基]氧基-苯曱酸曱酯(1.55 g， 6.86 mmol)和碳酸钾(1.89 g， 0.014 mol) 在DMF (16 mL)中的混合物中并在室温下搅拌反应物20小时。加入乙 酸乙酯(40 mL)并用水(40 mL)、々包和碳酸氢钠溶液(40 mL)、盐水(40 mL)洗涤混合物，干燥(MgS04),过滤并真空除去溶剂。将残余物在硅 胶上层析，用在异己烷中的0-100%乙酸乙酯梯度洗脱，得到要求的化 合物(1.7g)。
!HNMR5 (CDC13): 1.30 (d, 3H), 1.95 (m， 1H)， 3.76 (m, 2H)， 3.92 (s， 3H)， 4.53 (m， 1H), 5.11 (s， 2H), 6.78 (t， 1H)， 7.25 (m， 1H), 7.32 (m， 1H)， 7.45 (m, 5H);附/z 317 (M+H)+ 3-鞋基-5-f 2S)-l-羟基丙-2-基1氣基-苯甲酸甲酯
将碘代三曱基硅烷(CAS号16029-98-4)(115 mL, 0.79 mol)加入到 3-羟基-5-[(2S)-l-曱氧基丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(CAS号 863504-77-2)(38.01 g, 0.158 mol)在乙腈(500 mL)中的溶液中并搅拌24 小时。加入曱醇(300 mL)并搅拌反应物10分钟。向混合物中加入10% w/v硫代硫酸钠五水合物水溶液(100 mL)并搅拌20分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应混合物，真空除去有机溶剂并用乙酸乙酯(4 x 100 mL)提取产物。干燥(MgS04)合并的有机层，过滤并真空除去溶剂。自 乙酸乙酯中将粗品物料结晶，得到要求的化合物(16.8 g)。 'H丽RS (d6-DMSO): U8 (d， 3H)， 3.40-3.55 (m, 2H)， 3.80 (s， 3H), 4.35 (六重峰，1H), 4.80 (t, 1H)， 6.57 (m， 1H)， 6.卯(m, 2H), 9.75 (s， 1H);柳/z 304 (M+H)+
3-鞋基_5_(28)-1-甲氣基丙-2-基1氣基-苯甲酸甲酯
将3-[(2S)-l -曱氧基丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸曱酯(CAS 号851885-42-2)(50.0 g， 0,152 mmol)溶解于THF:乙醇混合物(600 mL) 中，将烧瓶抽真空并用氮气冲洗(3次)。加入10%披钯炭(5.0 g)并将烧 瓶进一步抽真空，最后用氢气冲洗。在环境温度下搅拌反应混合物20 小时直到完成。将反应混合物抽真空并用氮气冲洗(3次)。滤除催化剂 并真空浓缩滤液，得到要求的化合物(36.7g)。 'H醒R 5 (d6-DMSO): 1.2 (d, 3H)， 3.25 (s, 3H)， 3.44 (m, 2H), 3.82 (s, 3H)， 4.55 (m， 1H), 6.6 (s， 1H), 6.9 (s， 1H)， 6.95 (s, 1H)， 9.8 (s, 1H) 实施例2: 5-3-(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基l氣基-5-K5-曱基吡嗪-2-基) M曱酰基l苯氣基l-N,N-二甲基-吡嗪-2-曱酰胺
将3-[(28)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-〉 基)苯曱酰胺(0.19 g, 0.54 mmol)、 5-氯-N，N-二甲基-吡嗪-2-曱酰胺(100 mg， 0.54 mmol)和碳酸钾(149 mg， 1.08 mmol)在乙腈(5 mL)中的混合物在微波反应器中于140°C下搅拌5小时并真空减少混合物。加入乙酸乙 酯(50 mL)并用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤混合物，干燥(MgS04)并 真空下减量将粗品残余物在硅胶上层析，用在DCM中的0-5%曱醇洗 脱，得到要求的化合物(150mg)。
!H画RS (CDC13): 1.40 (d， 3H), 2.55 (s， 3H)， 3.15 (s， 3H), 3.18 (s， 3H)， 3.95-4.05 (m， 2H), 4.64-4.71 (m， 1H)， 6.26 (t, 1H), 6.97 (t， 1H), 7.32 (t， 1H), 7.40 (t, 1H), 8.13 (s， 1H), 8.38 (d， 1H), 8.41 (s， 1H)， 8.53 (d, 1H)， 9.53 (d, 1H); m/z 503 (M+H)+
3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-N-(5-甲基吡嗪-2-基)
苯曱酰胺的制备在前文中描述。
以下描述5-氯-N，N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的制备。 5-氯-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺
在室温、氩气下，将草酰氯(1.7mL， 19mmol)加入到5-氯吡嗪-2-羧酸(CAS号36070-80-lX2.53 g, 16.0mmol)在二氯曱烷(25 mL)和DMF (4滴)中的混悬液中。将混合物搅拌1.5小时，真空浓缩并使残余物再次 溶解于二氯曱烷(25 mL)中。然后滴加二曱胺(2M在THF中，8.77 mL, 17.6mmo1),随后加入三乙胺(4.9 mL， 35 mmol)并搅拌另夕卜5.5小时。 真空浓缩反应混合物，使残余物再次溶解于二氯曱烷中并过滤。将滤 液在硅胶上层析化，用在异己烷中的50-100%乙酸乙酯梯度洗脱，得 到要求的化合物(1.88 g)。
!HNMRS (CD3OD): 3.34 (s， 3H)， 3.38 (s, 3H), 8.卯(s， 1H), 8.92 (s, 1H);附/z 186 (M+H)+
以下给出另一种可供选择的制备5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2画
基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪
-2-曱酰胺的方法
ci
N、 ^》N
48<formula>formula see original document page 49</formula>将l画氯-N,N,2-三曱基-l-丙胺(6.9 mL， 52.3 mmol)加入到 3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基甲酰基)吡嗪-2-基〗氧基-苯曱酸(17.2 g， 41.8 mmol)在DCM (250 mL)中的溶液中并在 环境温度下搅拌30分钟。加入5-曱基吡嗓-2-胺(9.1 g， 83.6 mmol)和吡 啶(6.8mL, 83.6mmol)并搅拌反应物过夜。减压蒸发溶剂。使残余物溶 于乙酸乙酯(200 mL)中，用水(2 x 100 mL)、柠檬酸(1N， 100 mL)、饱 和碳酸氢钠溶液(2 x 100 mL)和饱和盐水(10 mL)洗涤，干燥(MgS04), 过滤并减压蒸发。通过硅胶上的快速层析纯化残余物，用在异己烷中 的25-100%乙酸乙酯梯度洗脱，得到为无色泡沫的产物(11.2g)。向200 mg该物料样品中加入乙醚(l mL)并伴随剧烈搅拌下将生成的混悬液 浆化过夜。过滤分离生成的白色固体并真空干燥。X-射线粉末衍射确 定该物料含有大的结晶度特性。将该剩余物料(9.2 g)分成两批(3.5 g和 5.7 g)。向较小批次(3.5 g)中加入乙醚(12.5 mL)和向较大批次(5.7 g)加 入乙醚(20mL)。将较大批次用先前得到的结晶物料(50mg)种晶。在 室温下搅拌两个批次16小时。经过滤分离生成的无色固体，合并并真 空干燥。生成的物料(6.1 g，29。/。)具有与先前得到的结晶物料和对以下 描述的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨 基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-吡溱-2-曱酰胺形式A—致的X-射线粉 末衍射图。iHNMR和质谱数据与采用先前方法得到的那些一致。
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基』比嗪-2-曱酰胺形式A以提供采用CuKa辐 射测量的至少一个以下2e值表征20.3和15.6。 5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧 基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基_吡嗪_2-甲酰胺形式A以提供基本上如在图A中显示的X-射线粉末
衍射图表征。IO个最显著的峰显示在表A中
表A
5-『3-K2S)-W二氟甲氧基)丙-2-基1甲基吡唤-2-基)氨基曱酰 基l笨氧基l-N、N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺形式A的10个最显著的X-射线 粉末衍射峰
角2-0 (20)强度％相对强度
20.325100vs
15.64694.3vs
23.1546.2vs
22.42443.8vs
9.26639.1vs
25.70734.8vs
26.2132,9vs
18.7228.5vs
26.48528,5vs
8.42528.5vs
Vs-非常强
本发明提供5-[3-[(2S)-H二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 。秦-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A，其具有在约2-9=20.3°有至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图。
本发明提供结晶形式，形式A，其具有在约2-6=15.6°的至少一个 特征峰的X-射线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式，
50形式A,其具有在约2-0=20.3°和15.6°处的至少两个特征峰的乂-射线粉 末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A,其具有在约2-6=20.3、 15.6、 23.2、 22.4、 9.3、 25.7、 26.2、 18.7、 26.5和8.4。处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A,其具有与在图A中显示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射 线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S》1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A,其具有在2-6=20.3。加或减0.5。 2-6处的至少一个特征峰的X-射
线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A,其具有在2-0=15.6°加或减0.5。 2-6处的至少一个特征峰的X-射 线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A,其具有在2-6=20.3。和15.6°处的至少两个特征峰的乂-射线粉末 矛;亍射图，其中所述值可加或减0.5。2-e。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A,其具有在2-0=20.3、 15.6、 23.2、 22.4、 9.3、 25.7、 26.2、 18.7、 26.5和8.4。处的特征峰的X-射线粉末衍射图，其中所述值可加或减0.5。
2-e。本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A，其具有在2-0=20.3。处的至少 一个特征峰的X-射线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式， 形式A,其具有在2-e-15.6。处的至少一个特征峰的X-射线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-。比嗪-2-甲酰胺的结晶形式， 形式A，其具有在2-e-20.3。和15.6。处的至少两个特征峰的X-射线粉末 衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基甲酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的结晶形式， 形式A,其具有在2-9=20.3、 15.6、 23.2、 22.4、 9.3、 25.7、 26.2、 18.7、 26.5和8.4。处的特征峰的X-射线粉末衍射图。
本发明提供5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡 嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-吡嗪-2-甲酰胺的结晶形式， 形式A,其具有如在图A中显示的X-射线粉末衍射图。
DSC分析显示5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基 吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基』比嗪-2-曱酰胺形式A为具 有在75.0。C初现熔化和83.rC峰(图B)的低熔点固体。
本发明因此提供具有在约75.0。C初现熔化和约83.rC峰的 5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰 基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡。秦-2-曱酰胺的结晶形式，形式A。
本发明因此提供用于形成5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基 -5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-他嗪-2-曱酰胺 的结晶形式的方法，方法包括使5-[3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基 -5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-^:^-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺
52自5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基曱 酰基]苯氧基]-N，N-二曱基-吡嗓-2-曱酰胺在乙醚中的溶液中结晶。
当指出本发明涉及5-[3-[(28)-1-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡溱-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-处嗪-2-曱酰胺的结 晶形式，形式A时，结晶度合适地大于约60%，更合适地大于约80%, 优选地大于约90%和更优选地大于约95%。
5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰胺形式A提供与在图A中显 示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图并且基本上具 有10个在表A中显示的最显著峰(角2-0值)。应该理解X-射线粉末衍射
图的2-e值从一台机器至另一台机器或者从一个样品至另一个样品可
稍微变化并且因此提供的值不视为绝对值。
已知可得到的X-射线粉末衍射图具有一个或多个测量误差，这取 决于测量条件(例如所使用的设备或机器)。具体地讲，通常已知X-射 线粉末衍射图的强度可取决于测量条件而发生波动。因此应该理解本 发明的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨 基曱酰基]苯氧基]-N，N-二曱基』比溱-2-甲酰胺形式A不限于提供与在 图A中显示的X-射线粉末衍射图相同的X-射线粉末衍射图的结晶，并 且任何提供与在图A中显示的那些基本相同的X-射线粉末衍射图的结 晶落入本发明的范围内。X-射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X-射线粉末衍射图的基本同 一性。
X-射线粉末衍射领域的技术人员认识到相对峰强度可受到例如 可影响样品分析的大于3-微米颗粒大小和非单一长径比(aspect ratios) 的影响。技术人员也将认识到反射位点可受到样品在衍射仪中所处的 准确高度和衍射仪的零标定影响。样品的表面平面性也可具有小的影 响。因此所呈现的衍射图数据不当作绝对值(^1^1^,11& Snyder,R丄. 'Introduction to X-Ray Powder Diffractometry' John Wiley & Sons 1996;Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; Klug， H.P. & Alexander, L.E.(1974)， X-Ray Diffraction Procedures)。
通常，X-射线粉末衍射图的衍射角测量误差为约5。/。或更少，具体 地讲为加或减0.5° 2-e，并且当考虑图A中的X-射线粉末衍射图和当读 取表A时，这样程度的测量误差应该考虑到。另外，应该理解耳又决于 试验条件和样品制备(优选的取向)，强度可能波动。
所采用的技术细节
X扁綱総/擅
%相对强度*定义
25-100vs(非常强)
10-25s(强)
3-10m(中等)
1-3w(弱)
*相对强度来自用固定狭缝测量的衍射仪 分析仪器Siemens D5000。通过将结晶物料的样品固定在Siemens单硅晶(SSC)晶片载片上并 借助于显微镜载物片把样品铺开成薄层测定X-射线粉末衍射光谱。将 样品以每分钟30转旋转(以改善计数统计)并用由在40 kV和40 mA下操 作的铜长细聚焦管产生的具有1.5406埃波长的X-射线照射。校准的X-射线源通过设置在V20的自动变化的发散狭缝(divergence slit)并且反 射的射线直接通过2 mm抗散射狭缝和0.2 mm检测器狭缝。样品在2度
-40度2-6范围内以e-e模式每o.o2度2-e增幅(连续扫描方式)暴露i秒。操
作时间为31分41秒。仪器装备有闪烁计数仪作为检测器。控制和数据 收集通过用Diffract+软件操作的De11 Optiplex 686 NT 4.0工作站进行。 X-射线粉末衍射领域的技术人员将认识到，峰的相对强度可受到例如 可影响样品分析的大于3(M敫米颗粒大小和非单一长径比的影响。技术 人员也将认识到反射位点可受到样品在衍射仪中所处的准确高度和
54衍射仪的零标定影响。样品的表面平面性也可具有小的影响。因此所
呈现的衍射图数据不应当作绝对值。
差示扫描量热法
分析仪器Mettler DSC820e。
通常将在装配沖孔盖的40 lal铝盘中含有的少于5 mg物料以每分 钟10°C的恒定加热速率在25。C-325。C温度范围加热。采用流速每分钟 100 ml的使用氮气的冲洗气体。
5-『3-(2S)-l -(二氟甲氧基)丙-2-基1氧基-5-(5-曱基吡嗪-2-基)jL^曱酰 基l苯氧基卜N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺的浆化
5-[3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 甲酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-他。秦-2-曱酰胺的X-射线粉末衍射光谱显 示初始原料为无定形的。为了产生结晶形式，形式A，将约500mg物 料置于具有磁力从动件的小瓶中并加入约2ml乙醚，然后将小瓶用盖 子紧紧密封。然后将浆状物在环境温度(25。C)下于磁板上搅拌。2天后， 自板上除去样品，取下盖并使浆状物在环境条件下干燥，之后经XRPD 和DSC分析。生成的物料(形式A)经XRPD确定为结晶并看到与初始无 定形物料不同。该物料(形式A)具有75.(TC(初现)熔点。 3-(2SV1 -(二氟甲氣基)丙-2-基1氧基-5-〖5-(二甲基M甲酰基)吡嗪-2-基l氧基-苯曱酸<formula>formula see original document page 55</formula>将3-[(2S)- l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱酰基) 吡嗪-2-基]氧基-苯甲酸曱酯溶于THF (300 mL)和甲醇(IOO mL)中并加 入LiOH(lN，51.3mL),随后滴加水直到变为混浊。在室温下搅拌生成的溶液16小时。经减压蒸发除去有机物。用水(100mL)稀释含水的浆 状物，用乙酸乙酯(200mL)洗涤，然后通过加入盐酸(2N)酸化直到沉 淀出固体。用乙酸乙酯(2 x 200 mL)提取生成的悬浮液。用水(200 mL) 和盐水(200mL)洗涤合并的有机提取物，干燥(MgS04),过滤并减压浓 缩，得到产物(17.2g, 90%)。H薩RS(CDCl3): 1.39 (d,3H)， 3.17 (s, 3H), 3.19 (s， 3H), 3.93-4.05 (m， 2H)， 4.60-4.69 (m, 1H)， 6.26 (t, 1H), 6.99 (t， 1H), 7.50-7.55 (m, 2H)， 8.38 (d， 1H), 8.55 (d, 1H)， 10.17 (s, 1H); m/z 412(M+H)+
3-O S VI -(二氟甲氧基)丙-2-基1氣基-5-『5-(二甲基氨基曱酰基)吡溱-2-基l氧基-苯曱酸曱酯
将在乙腈(20 mL)中的2,2-二氟_2-氟磺酰基-乙酸(CAS号 1717-59-5) (0.84 mL, 8.05 mmol)用注射泵经90分钟滴加入到3-[5-(二 曱基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S》1 -羟基丙-2-基]氧基-苯甲酸 曱酯(1.5 g, 22.0 mmol)和碘化铜(1)(154 mg, 4.55 mmol)在乙腈(300 mL) 中于55。C下的脱气的搅拌混合物中。减压除去挥发物并用DCM处理残 余物。过滤混合物并减压除去溶剂。经硅胶上的快速层析纯化残余物， 用在异己烷中的25%-100%乙酸乙酯梯度洗脱，得到产物(16.5 g， 62%)。 ^丽RS(CDCl3): 1.38 (3H， d)， 3.15 (3H， s)， 3.18 (3H， s)， 3.91 (3H, s), 3.93-4.05 (2H, m), 4.62-4.68 (1H, m)， 6,27 (1H， t), 6.95 (1H， t)， 7.44-7.45 (1H， m), 7.49-7.51 (1H, m), 8.36 (1H, s), 8.53 (1H, s);附/z 404 (M+f)
3-5-(二曱基#^甲酰基)吡嗪-2-基1氣基-5-(28)-1-羟基丙-2-基1氧基-苯曱酸曱酯
56<formula>formula see original document page 57</formula>将氟化氢溶液(70%在吡啶中，3.25 mL)力。入到在PTFE容器中于 THF (300 mL)中的3-[5-(二曱基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-l-三丙-2-基曱硅烷基氧基丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯中并在室温下搅拌 生成的溶液18小时。加入另外的氟化氬溶液(70%在吡啶中，3.25 mL) 并搅拌反应物另外66小时。通过非常小心地加入饱和碳酸氢钠水溶液 直到溶液达到pH 8猝灭反应物。用乙酸乙酯(2 x 500 mL)l是取水层并干 燥(MgS04)合并的有机物。减压除去溶剂并经硅胶上的快速柱层析纯 化残余物，用在异己烷中的25%-100%乙酸乙酯洗脱，得到产物(13.2g, 98%)。 &醒R 5 (CDC13): 1,32 (3H, d), 1.93 (1H, d)， 3.17 (6H, d), 3.74-3.79 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.54-4.60 (1H, m), 6.96 (1H, t)， 7.43 (1H, d), 7.51 (1H, d), 8.36 (1H， d), 8.53 (1H， d);附/z 376 (M+H+) 3-〖5-f 二曱基氨基曱酰基)吡嗪-2-基l氧基-5-『(2S)-l -三丙-2-基甲硅烷基 氧基丙-2-基1氧基-苯曱酸甲酯<formula>formula see original document page 57</formula>将3-羟基-5-[(2S)- 1-三丙-2-基曱硅烷基氧基丙-2-基]氧基-苯甲酸 曱酯(40.2 g, 105 mmol)、 5-氯-N，N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺(20.5 g, 110 mmol)和碳酸钾(36.3 g， 263 mmol)在乙腈(500 mL)中的混合物在回流 下搅拌6小时。减压除去挥发物并加入乙酸乙酯(500 mL)和水(500 mL)。分离有机层，水层用乙酸乙酯(250mL)再提取并用水(500mL)、 盐水(500mL)洗涤合并的有机物，干燥(MgS04),过滤并减压浓缩，得到产物(55.6 g,酵/o) H画RS(CDCl3): 1.01-1.07 (21H, m)， 1.34 (3H， d)， 3.14-3.16 (3H, s), 3.17 (3H, s)， 3.72-3.77 (1H, m), 3.87-3.92 (4H, m), 4.51 (1H， m)， 6.95 (1H, t), 7.39-7.40 (1H， m)， 7.50-7.51 (1H, m), 8.34 (1H, d)， 8.53 (1H， d); m/z 532 (M+H")
5-氯-N,N-二曱基-。比溱-2-曱酰胺的制备已在前文描述。 3-羟基-5-(2S、- 1-三丙-2-基曱硅烷基氣基丙-2-基1氣基-苯甲酸曱酯
在氮气保护下，向3-苯基曱氧基-5-[(2S》1 -三丙-2-基曱硅烷基氧基 丙一2-基]氧基-苯曱酸曱酯(CAS号871657-71-5)(47.3 g, 0.1 mol)在乙醇 (500 mL)中的溶液中加入10%披钯活性炭(5 g)。在氢气氛下搅拌反应 物16小时。之后滤除催化剂并减压蒸发溶剂，得到产物(38.1 g, 100%)。 !H醒R5(CDCl3): 1.01-1.12 (22H， m)， 1.32 (3H, d)， 3.69-3.77 (2H, m)， 3.89 (3H， s)， 4.48 (1H, q)， 6,62 (1H， t), 7.10 (1H, d)， 7.18 (1H， t); m/z 381 (M-H，
以下给出制备5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基 吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺的另 一种 可供选择的方法
向3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱酰基) 吡漆-2-基]氧基-苯曱酸(74.2 g， 180 mmol)中加入DMF (1.4 mL， 18 mmol)。加入二氯曱烷(810 mL)和草酰氯(25.2 mL， 289 mmol)并在环境 温度下搅拌反应物2小时。减压蒸发溶剂，与曱苯(2x600mL)共沸并 使生成的油溶于吡啶(392 ml)和二氯曱烷(500 ml)中。
58将5-曱基吡嗪-2-胺(CAS号5521-58-4)(29.7 g, 272 mmol)在吡啶 (549 mL)中的溶液滴加入到搅拌的溶液中并在环境温度下搅拌反应物 20小时。减压蒸发溶剂并用乙酸乙酯(1200mL)吸收残余物，先后用水 (1200 mL)、 1 M柠檬酸(2 x 780 mL)、饱和^友酸氢钠水溶液(2 x 780 mL) 饱和盐水(780 mL)洗涤，干燥(MgS04)合并的有机提取液并减压蒸发， 经快速层析纯化残余物，得到标题化合物(66 g)。
向该物料的样品(64 g， 127 mmol)中加入乙醚(640 mL)并把生成的 浆状物搅拌过夜。
过滤固体，用乙醚(320mL)洗涤并在环境温度下真空干燥过夜， 得到白色结晶固体(56g)。
该物料具有与对先前描述的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧 基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基曱酰基]苯氧基]-N,N-二曱基-他嗪-2-曱酰 胺形式A描述的一致的X-射线粉末衍射图。"HNMR和质谱数据与先前 描述的一致。
3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱酰基)吡 嗪-2-基]氧基-苯曱酸的制备在下面描述。
3-K2SVW二氟甲M)丙-2-基l氣基-5-5"二甲基JLJ^甲酰基)吡嗪-2-基l氧基-苯曱酸
向3 -[(2S)- l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基甲酰基) 吡。秦-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(76.3 g， 179 mmol)中加入NMP (534 mL)、 水(305 mL)并在0。C下搅拌溶液。滴加2 N氢氧化钠(152 mL, 305 mmol) 并搅拌反应物4小时。滴加乙酸(41 mL， 718 mmol)，随后加入水(1068 mL)和l N HC1 (400 mL)直到达到pH 3并且一些物料成油析出。用甲苯 (3 x988 mL)提取水层并与成油析出溶于乙酸乙酯(988 mL)中的物料合并，用水(988mL)、饱和盐水(988 mL)洗涤合并的有机层，干燥 (MgS04)并减压蒸发。经快速层析纯化残余物，用在二氯曱烷中的5% MeOH洗脱，得到标题化合物(64g)。
'HNMR 5 (DMSO-d6) 1.27 (3H， d)， 3.03 (6H, s)， 3,99-4.04 (2H， m)， 4.76-4.80 (1H, m)， 6.52-6.91 (1H, t), 7.21 (1H, t), 7.34-7.38 (2H, m), 8.42 (1H， d), 8.56 (1H， d),
3-『(2SVW二氟甲氣基)丙-2-基l氣基-5-『5-f二曱基M曱酰基)吡嗪-2-基l氣基-苯曱酸曱酯
将3_[5-(二曱基氨基曱酰基户比嗪-2-基]氧基-5-[(28)-1-羟基丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(94 g， 250 mmol)在乙腈(l 130 mL)中的溶液用氮 气脱气，然后加入石典化铜(I)(9.54g， 50mmol)并将溶液加热至55。C。滴 加2,2-二氟-2-氟磺酰基-乙酸(CAS号1717-59-5)(46.6 mL， 450 mmol)在 乙腈(188mL)中的溶液。3小时后，于25。C下减压蒸发溶剂。用二氯曱 烷(500 mL)吸收残余物并过滤。用二氯甲烷进一步洗涤固体直到洗液 澄清。在25。C下减压蒸发溶剂并经快速层析纯化残余物，用100%乙酸 乙酯洗脱，得到标题化合物(54g)。
'HNMR 5 (DMSO-d6) 1.28 (3H， d)， 2.99-3.08 (6H， m), 3.86 (3H， s), 3.98-4.07 (2H， m), 4.78-4.82 (1H, m), 6.50-6.90 (1H， t), 7.25 (1H， t), 7.38-7.40 (2H, m)， 8.42 (1H, d), 8,55 (1H, d)
3-5-f二甲基J^甲酰基)吡嗪-2-基l氣基-5-(2SVl-羟基丙-2-基l氧基-苯曱酸曱酯将3-[5-(二曱基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-[(2S)-l-[(2-甲基丙 -2-基)氧基]丙-2-基]氧基-苯曱酸曱酯(170 g， 0.39 mol)在甲酸(850 mL) 中的溶液加热至90。C反应3小时。加入乙酸乙酯(1700mL)、水(1700 mL)和饱和盐水(850mL)并分离水层，用乙酸乙酯(850 mL)提取并用饱 和盐水(850mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgS04)并减压蒸发。将残余 物溶于乙酸乙酯(lSOOmL)、水(lSOOmL)和曱醇(lSOmL)中。加入石友酸 钠(170g)并将两相溶液加热至回流反应2小时。分离水层并用水(1700 mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(850mL)提取合并的水相，干燥(MgS04) 合并的有机层并减压蒸发。经快速层析纯化残余物，被100%乙酸乙酯 洗脱，得到标题化合物(148g)。
NMR 5 (DMSO-d6): 1.23 (3H, d)， 3.04 (6H, s), 3.47-3.56 (2H, m), 3.86 (3H, s)， 4.49-4.53 (1H, m)， 4.86 (1H, t), 7.19 (1H, t),7.34-7.35 (1H， m), 7.38-7.39 (1H， m), 8.42 (1H, d), 8.55 (1H， d)
3-5-(二曱基絲甲酰基)吡嗪-2-基l氣基-5-K2S)-l-『(2-曱基丙-2-基)氧 基l丙-2-基l氧基-苯曱酸曱酯
向3-[5-(二曱基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-5-羟基-苯曱酸曱酯 (10 g, 32 mmol)中加入三苯基膦(10.3 g, 39.4 mmol)、 THF (100 mL)和 (2R)-l-[(2-曱基丙-2-基)氧基]丙-2-醇(CAS号136656-73-0)(5.21 g, 39.4 mmol)。使生成的浆状物冷却至0。C并保持温度低于10。C下滴加偶氮二 羧酸二乙酯(50。/ow/v在曱苯中，13.7 mL, 39.4 mmol)。 2小时后，减压 蒸发溶剂并用乙酸乙酯(23 mL)吸收。过滤崩溃的固体并减压蒸发母 液，用乙酸乙酯(23 mL)和异己烷(53 mL)吸收并过滤生成的固体，减 压蒸发母液并经快速层析纯化生成的残余物，用80%乙酸乙酯/20%异 己烷洗脱，得到产物(13.5g)。'HNMRS (DMSO-d6): 1.12 (9H, s), 1.25 (3H, d)， 3.03 (6H, s), 3.41-3.45 (1H, m)， 3.47-3.51 (1H, m)， 3.85 (3H， s), 4.55-4.57 (1H, m)， 7.20 (1H， t), 7.34-7.35 (1H, m)， 7.40-7.41 (1H， m), 8.41 (1H， d)， 8.54 (1H， d) 3-『5-(二曱基氨基曱酰基)吡噢-2-基I氣基-5-羟基-苯甲酸曱酯
向3，5-二羟基苯曱酸甲酯(CAS号2150-44-9)(85 g, 0.49 mol)中加入 5-氯-N，N-二甲基-吡溱-2-曱酰胺(88.9 g， 0.48 mol)、 DMSO (1000 mL) 和碳酸铯(418 g， 1.2 mol)并将混合物加热至50。C反应3小时。先后加入 水(1577 mL)和乙醚(540 mL)。向水层加入5 M盐酸溶液(395 mL， 1.97 mol)并过滤生成的白色固体，用水(2x311 mL)洗涤并在40。C下经P205 真空千燥过夜，得到要求的化合物(143 g)。
iH丽RS (DMSO-d6):3.03 (6H, s)， 3.84 (3H, s), 6,92 (1H, t), 7.21-7.22 (1H, m), 7.28-7.29 (1H, m)， 8.41 (1H, d)， 8.53 (1H， d), 10.20 (1H, s)。
5-氯-N,N-二曱基-吡。秦-2-曱酰胺的制备已在前文描述。 实施例3: 5-3-(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基l氧基-5-(lH-吡唑-3-基氨基 甲酰基)苯氧基卜N,N-二甲基-吡嗪-2-曱酰胺
将三氟乙酸(2mL)加入到3-[[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基 -5-[5-(二甲基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯甲酰基]氨基]吡唑-l-羧酸 叔丁基酯(150 mg， 0.26 mmol)在DCM (16 mL)中的溶液中并在室温下 搅拌2小时。真空除去溶剂，加入DCM(20mL)并用水(20mL)、饱和
62碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤混合物，干燥(MgS04)并真空 下减压，得到要求的化合物(94mg)。
!H画R S (CDC13): 1.38 (d, 3H), 3.15 (s, 3H)， 3.18 (s， 3H)， 3.95-4.03 (m， 2H), 4.62-4.69 (m， 1H)， 6.25 (t， 1H), 6.84 (s, 1H), 6.92 (t， 1H)， 7.31 (s， 1H)， 7.37 (s, 1H)， 7.44 (d， 1H)， 8.39 (d， 1H), 8.49 (d， 1H), 9.71 (s， 1H)， 10.04 (s, 1H); m/z 477 (M+H)+
实施例4: 34(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基1氧基-5-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)氣基-N"lH-吡唑-3-基)苯曱酰胺
以与实施例3类似的方式，自3-[[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基] 氧基_5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯曱酰基]氨基]吡唑-1-羧酸叔 丁基酯制备以下化合物。
'HNMRS (CDC13): 1.39 (d, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 2H)， 4.64-4.71 (m, 1H), 6.26 (t， 1H), 6.83-6.86 (m， 2H)， 7.19 (s, 1H), 7.35 (s， 1H), 7.45-7.48 (m, 1H)， 7.52 (s, 1H)， 8.07 (d, 1H)， 8.48 (d， 1H)， 8.65 (s, 1H); w/z 483 (M+H)+
3-3-GS、-l-(二氟曱氣基)丙-2-基l氣基-5-f6-曱基磺酰基吡咬-3-基)氧 基-苯甲酖基l^J^吡唑-li酸叔丁基酯
将l-氯-N,N,2-三曱基-丙-l-烯-l-胺(0.11 mL， 0.80 mmol)加入到 3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基曱酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯曱酸(0.22 g, 0.53 mmol)在DCM (5 mL)中的溶液中并搅拌l小时。先后加入3-氨基吡唑-l-羧酸叔丁基酯(CAS号863504-94-l)(147 mg, 0.80 mmol)和吡啶(0.09 mL， 1.07 mmol)并搅拌反应物另外45分钟， 之后真空下减量并在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配。用乙酸 乙酯(50 mL)进一步冲是耳又水层并用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤合并的 有机物，干燥(MgS04)并真空下减压。将粗品残余物在硅胶上层析， 用在异己烷中的20-50%乙酸乙酯洗脱，得到要求的化合物(0.15 g)。 H画R3(CDCl3): 1.38(d， 3H)， 1.60 (s， 9H)，3.16(s， 3H),3.19(s, 3H), 3,93-4.04 (m， 2H)， 4.60-4.64 (m， 1H)， 6.26 (t, 1H), 6.95 (t, 1H)， 7.09 (d, 1H)， 7.27-7.28 (m, 1H)， 7.34 (t， 1H), 8.01 (d， 1H)， 8.37 (d, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.97 (s， 1H); w/z 577 (M+H)+
在实施例4的制备中使用的3-[[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧 基-5-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯甲酰基]氨基]吡唑-l-羧酸叔丁 基酯以类似的方式自3-[(2S)-1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺 酰基吡咬-3-基)氧基-苯曱酸制备。
结构画Rw。583 (M+H)+'H NMR S (CDC13): 1.39 (d, 3H), 1.64 (s, 9H)， 3,24 (s, 3H), 3.95-4.04 (m, 2H), 4,64-4.68 (m, 1H), 6.26 (t, 1H), 6.85 (t, 1H)， 7.07 (d， 1H), 7.14 (t, 1H), 7.30 (t, 1H)， 7.46-7.48 (m， 1H), 8.01 (d， 1H), 8.09 (d, 1H), 8.48 (d, 1H)， 8.67 (s, 1H)
3-(2S)-W二氟曱氧基)丙-2-基1氣基-5-『5-f 二甲基氨基曱酰基)吡嗪-2-基l氧基-苯甲酸
o将在水(5 mL)中的氢氧化锂(45 mg, 1.06 mol)加入3-[(2S)-l-(二氟 曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[5-(二曱基氨基甲酰基)吡嗪-2-基]氧基-苯曱酸 曱酯(0.3 g, 0.71 mmol)在THF (10 mL)中的溶液中并在室温下搅拌20小 时。真空下除去THF并用乙酸乙酯(50mL)洗涤水层以除去任何杂质。 酸化水层并用乙酸乙酯(2x50mL)提取，然后用盐水(50mL)洗涤合并 的有机物，干燥(MgS04)并真空除去溶剂，得到要求的化合物(0.22g)。 ^画RS (CDC13): 1.39 (d， 3H)， 3.17 (s， 3H), 3.19 (s， 3H)， 3.93-4.05 (m, 2H)， 4.60-4.69 (m, 1H), 6.26 (t, 1H)， 6.99 (t， 1H)， 7.50-7.55 (m, 2H)， 8.38 (d, 1H)， 8.55 (d, 1H), 10.17 (s， 1H);附/z 412 (M+H)+ 3-『f2S)-:U二氟曱氣基)丙-2-基1氣基-545-(二甲基氨基甲酰基)吡嗪-2-基l氧基-苯甲酸曱酯
将3-[(28)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-苯曱酸曱酯(0.25 g， 0.91 mmol)、 5-氯-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺(168 mg， 0.91 mmol)和碳 酸钾(250 mg, 1.81 mmol)在乙腈(5 mL)中的混合物在微波反应器中，于 140。C下搅拌5小时。将混合物在真空下减少并加入乙酸乙酯(50mL)。 用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤混合物，干燥(MgS04)并真空下减少。 将残余物在硅胶上层析，用在异己烷中的20-70%乙酸乙酯洗脱，得到 要求的化合物(0.3 g)。
^NMRS (CDC13): 1.38 (d， 3H), 3.15 (s, 3H), 3.18 (s， 3H), 3.91 (s, 3H)， 3.93-4.04 (m, 2H)， 4.61-4.69 (m, 1H)， 6.26 (t, 1H)， 6.96 (t, 1H), 7.44-7.45 (m, 1H), 7.50-7.51 (m， 1H)， 8.36 (d, 1H), 8.53 (d, 1H);附/z 426 (M+H)十
5-氯-N,N-二曱基』比。秦-2-曱酰胺的制备在前文已有描述。 3-『f2S)-:U二氟甲猛)丙-2-基l氣基-5-羟基-苯甲酸甲酯
65使3-[(2S》1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸曱酯 (0.48 g， 1.1 mmol)溶于乙醇(IO mL)和THF (10 mL)中，将烧瓶抽真空并 用氩气冲洗(3次)。加入10。/。披钯炭(140mg)并将烧瓶进一步抽真空， 最后用氢气冲洗。在室温下搅拌反应混合物20小时直到完成。将反应 混合物抽真空并用氩气冲洗(3次)，然后经Celite⑧过滤除去催化剂。真 空浓缩滤液，得到要求的化合物(1.05g)。
&画R S (CDC13): 135 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.90-4.02 (m, 2H)， 4.57-4.64 (m， 1H)， 5.20 (s， 1H)， 6.26 (t， 1H), 6.63 (t, 1H)， 7.14-7.15 (m， 1H)， 7.17-7.18 (m， 1H); m/z 275 (M-H)-
3-[(2S)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯曱酸甲酯的
制备在先前已有描述。
3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基) 氧基-苯甲酸的制备在下文描述。
3-GS)-l-(二氟甲氣基)丙-2-基1氣基-5-(6-曱基磺酰基吡咬-3-基)氧基-苯曱酸
将3-[(2S》1 -(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-苯曱酸曱酯(233 mg, 0.84 mmol)、 5-溴-2-甲基磺酰基-吡啶(CAS号98626-95-0)(200 mg, 0.84mmo1)、碳酸铯(549 mg, 1.69 mmol)和溴化三(三苯基膦)铜(1)(157 mg, 0.17 mmol)在DMA (5 mL)中的混合物在樣i波反应器中，于160。C下 搅拌6小时。加入乙酸乙酯(50mL)和水并酸化水层，用乙酸乙酯(2x50
66mL)提取。用盐水洗涤合并的有机物，干燥(MgS04)并真空下减压，得 到要求的化合物(0.16g)。
!H画R S (d6-DMSO): 1.28 (d， 3H), 3.27 (s， 3H), 3.95-4.04 (m， 2H)， 4.78-4.85 (m, 1H), 6.71 (t, 1H), 7.14-7.16 (m， 1H)， 7.22-7.23 (m, 1H)， 7.37-7.40 (m, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.61 (d， 1H)， 12.85 (s, lH);m/z418(M+H)+
3-[(2S)-1 -(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-苯曱酸甲酯的制备在 先前已有描述。
实施例5: 5-3-(2SM-(二氟曱氧基)丙-2-基l氣基-5-fa-曱基吡唑-3-基) 氨基甲酰基l苯氧基l-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺
将3-[(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-^(1-曱基吡唑-3-基)苯甲酰胺(O.l g， 0.29 mmol)、 5-氯-N,N-二曱基-吡嗪-2-曱酰胺(66 mg， 0.35 mmol)和碳酸钾(81 mg, 0.59 mmol)在乙腈(5 mL)中的混合物 在微波反应器中，于160。C下搅拌6小时。将生成的混合物在真空下减 压并加入乙酸乙酯(50 mL)。用水(50 mL)、盐水(50 mL)洗涤有4几物， 干燥(MgS04)，过滤并真空下减少。将残余物在硅胶上层析，用在异 己烷中的10-100%乙酸乙酯洗脱，得到要求的化合物(52 mg)。 !HNMRS (CDC13): 1.30 (d, 3H), 3.08 (s， 3H), 3.11 (s， 3H), 3.69 (s， 3H)， 3.85-3.97 (m， 2H), 4.56 (六重峰，1H), 6.18 (t, 1H), 6.73 (d, 1H), 6.85 (t, 1H)， 7.19-7.21 (m, 2H), 7.27-7.29 (m， 1H)， 8.29 (d, 1H)， 8.45 (d， 1H)， 8.76 (s, 1H); m/z 491 (M+H)+
5-氯-N,N-二甲基-吡溱-2-曱酰胺的制备在先前已有描述。 3-『(2SVW二氟曱猛)丙-2-基l氧基-5-羟基-N-(l-甲基吡唑-3-基)苯曱 酰胺<formula>formula see original document page 68</formula>使3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-N-(l-曱基吡唑-3-基)-5-苯 基曱氧基-苯甲酰胺(O.l g， 0.23 mmol)溶于乙醇(3 mL)和THF (3 mL) 中，将烧瓶抽真空并用氩气冲洗(3次)。加入10%披钯炭(0.01 g)并将烧 瓶进一步抽真空，最后用氬气冲洗。在室温下搅拌反应混合物20小时 直到完成。将反应混合物抽真空并用氮气冲洗(3次)。经硅藻土滤除催 化剂并真空浓缩滤液，得到要求的化合物(70 mg)。 'H固R 5 (CDC13): 1.28 (d， 3H), 3.71 (s, 3H)， 3.80-3.95 (m, 2H)， 4.51 (六重峰，1H)， 5.96-6.36 (t, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.73 (s， 1H), 6.91 (s， 1H), 6.96 (s, 1H)， 7.22 (s， 1H), 8.83 (s， 1H);附/z 342 (M+H)+ 3-r(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基l氧基-N-f1-甲基吡唑-3-基)-5-苯基甲氧 基-苯曱酰胺
将DIPEA (0.198 mL, 1.14 mmol)加入到3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙 -2-基]氧基-5-苯基甲氧基-苯曱酸(0.10 g, 0.28 mmol)、 l-曱基吡唑-3-胺 (CAS号1904-31-0)(39 mg, 0,4 mmol)和HATU (0,227 g， 0.6 mmol)在 DMF (3 mL)中的混合物中并在室温下搅拌20小时。加入乙酸乙酯(30 mL)并用水(30mL)、盐水(30 mL)洗涤混合物，干燥(MgS04)，过滤并 在真空下减压。将残余物在硅胶上层析化，用在异己烷中的0-100%乙 酸乙酯洗脱，得到要求的化合物(O.l g)。
!H画R S (CDC13): 1,36 (d， 3H), 3.68 (s， 3H)， 3.82-3.95 (m, 2H), 4.48 (六重峰，1H), 5.00 (s， 2H), 6.19 (t， 1H)， 6.63 (s， 1H)， 6.73 (s， 1H)， 6.93 (s，1H), 7.03 (s, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (m, 5H), 8.59 (s, 1H); m/z 432 (M+H)+
3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-苯基曱氧基-苯曱酸的合成 在先前已有描述。
实施例6: 3-〖GS)-l"二氟甲氧基)丙-2-基1氣基-N-a-甲基吡唑-3-基)-5-(6-曱基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯曱酰胺
将3-[(28)-1-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-^(1-曱基吡唑-3-基)苯曱酰胺(100 mg， 0.29 mmol)、 5-溴-2-曱基磺酰基-吡啶(CAS号 98626-95-0)(77 mg, 0.32 mmol)、碳酸铯(191 mg， 0.59 mmol)和溴化三 (三苯基膦)铜(1)(55 mg, 0.06 mmol)在DMA (5 mL)中的混合物在微波 反应器中，于160。C下搅拌6小时。加入乙酸乙酯(50mL)并用水(50 mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤并真空下减少。将残余 物在硅胶上层析，用在异己烷中的10-80%乙酸乙酯洗脱，得到要求的 化合物(31 mg)。
iH画RS (CDC13): 1.30 (d, 3H)， 3.16 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.85-3.95 (m， 2H), 4.53-4.59 (m, 1H), 6.18 (t， 1H), 6.71 (d， 1H), 6.75 (t, 1H), 7,09 (t， 1H), 7.22 (d, 1H)， 7.25 (t, 1H), 7.37-7.39 (m, 1H), 7.99 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.62 (s， 1H); m/z 495 (M-町
3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-羟基-N-(l-曱基吡唑-3-基)
苯曱酰胺的合成在先前已有描述。
生物学 试验
式(I)化合物的生物效应可用以下方法试'睑测试 (1)酶活性通过温育GLK、 ATP和葡萄糖可测量重组人胰GLK的酶活性。通 过将试验偶联于G-6-P脱氬酶，NADP/NADPH系统并测量在340 nm光 密度随时间的线性增加，可测定产物形成速率(Brocklehurst等， Diabetes 2004, 53， 535-541)。如在Brocklehurst等(Diabetes 2004, 53, 535-541)中所述，在GLKRP的存在或不存在下，采用该试验可评价 GLK被化合物的激活。
如由Brocklehurst等所述，在不存在GLKRP下评价本发明化合物并 且激活的葡糖激酶的ECs。值显示如下。
实施例号ECso值(fiM)
10.069
20.055
30.065
40屈
0.079
60.077
重组GLK和GLKRP的产生
采用在Sambrook J, Fritsch EF & Maniatis T， 1989中描述的已确立 技术，用分别来自人胰和肝mRNA的PCR得到人GLK和GLKRP cDNA。 PCR引物按照在Tanizawa等，Proc Natl Acad Sci 1991 Aug 15; 88(16):7294-7和Warner等，Mamm Genome, 1995 Aug; 6(8):532-6中显 示的GLK和GLKRP cDNA序列设计。
^5/""(77>7///我糸一乂發
使用pBluescript II，在大肠杆菌中克隆GLK和GLKRP cDNA。 #化
通常经电穿孔实施大肠杆菌转化。使菌株DH5a或BL21(DE3)的 400 mL培养物在L-肉汤液体培养基中生长至OD 600为0.5并经在2000 g离心收获。用冰冷的去离子水冲洗细胞两次，再悬浮于lmL10。/。甘油中并以等分试样贮存于-70。C下。采用Millipore V系列(series)TMM (0.0025 mm孔径大小)将连接混合物脱盐。将40 mL细胞与1 mL连接混 合物或质粒DNA在冰上0.2 cm电穿孔池中温育10分钟，然后采用Gene PulserTM装置(BioRad)以0.5kV cm", 250 mF脉冲。在用10 mg/mL四环素 或IOO mg/mL氨千青霉素补充的L-琼脂上选择转化。
GLK在大肠杆菌BL21细胞中的载体pTB375NBSE中表达，产生含 有与N-末端曱硫氨酸紧相邻的6-His标记的重组蛋白。或者，另一种合 适的载体为pET21(+)DNA, Novagen，登记号697703。 6-His标记用于 在填充购自Qiagen (登记号30250)的镍-次氮基三乙酸琼脂糖的柱上纯 化重组蛋白。
GLKRP在大肠杆菌BL21细胞中的载体pFLAG CTC (IBI Kodak) 中表达，产生含有C-末端FLAG标记的重组蛋白。蛋白经DEAE Sepharose离子交换作用初步纯化，随后在购自Sigma-Aldrich (登记号
(2) 口服葡糖耐量试验(OGTT)
在试验前对喂飼高脂肪膳食(45。/。千卡脂肪)至少两周的有意识 Zucker月巴胖fa/fa大鼠(年龄12-13周或更大)实施口服葡糖耐量试验(G.J Coope et al， British Journal of Pharmacology, (2006)149， 328-335)。动物 在用于试验前禁食2小时。在以2 g/kg体重的剂量口服给予葡萄糖溶液 之前120分钟，口服给予受试化合物或媒介物。采用Accucheck血糖测 量仪，从在给予葡萄糖之前或之后的不同时间点(时程为60分钟)采取 的尾血样本测量血糖水平。生成血糖水平的时间曲线并计算120分钟 时程的曲线下面积(AUC)(给予葡萄糖的时间为0时)。采用以力某介物-对照组作为0%减少的AUC测定血糖波动的°/。减少。
参考文献
1 Printz, R丄.，Magnuson, M.A. and Granner, D.K. (1993)营养学年评
71(Annual Review of Nutrition) 13， 463-96
2 DeFro腦，R.A. (1988) Diabetes 37， 667-87
3 Froguel, P., Zouali, H.， Vionnet， N.， Velho， G.， Vaxillaire, M.， Sun， F., Lesage, S., Stoffel, M.， Takeda， J. and Passa, P. (1993)新英才各兰医 学杂志(New England Journal of Medicine) 328, 697-702
4 Bell, G.I" Pilkis, S丄,Weber， I.T. and Polonsky, K.S, (1996)生理学 年评(Annual Review of Physiology) 58, 171-86
5 Velho, G.， Petersen, K.F,, Perseghin， G., Hwang, J.H,, Rothman， D丄,, Pueyo， M.E.， Cline， G.W.， Froguel， P. and Shulman， G.I, (1996)临床 研究杂志(Journal of Clinical Investigation) 98, 1755-61
6 Christesen, H.B.， Jacobsen， B.B.， Odili, S.， Buettger， C., Cuesta画Munoz, A., Hansen, T., Brusgaard, K., Massa, O.， Magnuson， M.A.， Shiota， C.， Matschinsky， F.M. and Barbetti, F. (2002) Diabetes 51, 1240-6
6a Gloyn， A丄.，Noordam， K.， Willemsen， M.A.A.P., Ellard， S.， Lam， W.W.K" Campbell, I.W., Midgley, P.， Shiota， C.， Buettger, C., Magnuson， M.A., Matschinsky, F.M,, and Hattersley， A.T.; Diabetes 52: 2433-2440
了 Glaser, B.， Kssavan, P.， H6yman, M., Davis, E.， Cuesta, A., Buchs, A., Stanley, C.A.， Thornton, P.S.， Permutt， M.A.， Matschinsky, F.M. and Herold, K.C. (1998)新英格兰医学杂志(New England Journal of Medicine) 338， 226-30
8 Caro， J.F.， Triester, S., Patel, V.K.， Tapscott, E.B.， Frazier, N,L. and Dohm, G丄.(1995)激素和代谢研究(Hormone & Metabolic Research) 27， 19-22
9 Desai， U丄，Slosberg， E.D.， Boettcher, B.R., Caplan, S丄.，Fanelli， B., Stephan， Z.， Gunther， V丄，Kaleko， M. and Connelly, S, (2001) Diabetes 50， 2287-95
10 Shiota, M.， Postic， C., Fujimoto, Y.， Jetton, T丄.，Dixon， K.， Pan, D., Grimsby, J., Grippo， J.F., Magnuson, M.A. and Cherrington, A.D. (2001) Diabetes 50， 622-911 Ferre, T" Pujol, A" Riu， E., Bosch, F. and Valera, A. (1996)美国国 家科学院会议论文集(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) 93， 7225-30
12 Seoane， J.， Barbera, A., Telemaque-Potts， S.， Newgard, C. B. and Guinovart, J丄(1999)生物化学杂志(Joumal of Biological Chemistry) 274,31833-8
13 Moore， M.G" Davis, S.N.， Mann， S丄.and Cherrington, A.D. (2001) Diabetes Care 24, 1882-7
14 Alvarez, E., Roncero, I.， Chowen，丄A.， Vazquez, P. and Blazquez, E. (2002)神经化学杂志(Journal of Neurochemistry) 80, 45-53
15 Lynch, R.M., Tompkins, L.S., Brooks, RL.， Dunn-Meynell, A. A. and Levin, B.E. (2000) Diabetes 49， 693-700
16 Roncero, I.， Alvarez, E., Vazquez, P. and Blazquez, E. (2000) 3申经4b 学杂志(Journal of Neurochemistry) 74， 1848-57
17 Yang， XJ,， Kow， L.M.， Funabashi, T. and Mobbs， C.V. (1999) Diabetes 48， 1763-1772
18 Schuit， F.C., Huypens， P., Heimberg, H. and Pipeleers， D.G. (2001) Diabetes 50， 1-11
19 Levin, B.E. (2001)国际肥胖症杂志(International Journal of Obesity)
25， supplement 5, S68-S72.
20 Alvarez, E.， Roncero, I., Chowen， J.A., Thorens, B. and Blazquez, E. (1996)神经化学杂志(Journal of Neurochemistry) 66, 920-7
21 Mobbs，C.V.，Kow,L.M. and Yang, X丄(2001)美国生理学-内分泌 学杂志(American Journal of Physiology-Endocrinology & Metabolism) 281， E649-54
22 Levin， B.E.， Dunn-Meynell， A.A. and Routh, V.H. (1999)美国生理 学杂志(American Journal of Physiology) 276, R1223-31
23 Spanswick， D.， Smith, M.A., Groppi, V.E.， Logan， S,D. and Ashford, M丄.(1997) Nature 390, 521-5
24 Spanswick, D.， Smith, M.A., Mirshamsi, S., Routh, V.H. and Ashford,
73M丄.(2000) Nature Neuroscience 3， 757-8
25 Levin, B.E. and Dunn-Meynell， A.A. (1997) Brain Research 776， 146-53
26 Levin, B.E.， Govek, E.K. and Dunn-Meynell, A.A. (1998) Brain Research 808， 317-9
27 Levin， B.E., B歸n， K丄.and Dunn-Meynell, A.A. (1996) Brain Research 739, 293-300
28 Rowe， I.C.， Boden， P.R. and Ashford, M丄.(1996)生理学杂志 (Journal of Physiology) 497， 365-77
29 Fujimoto， K., Sakata， T.， Arase, K.， Kurata, K., Okabe, Y. and Shiraishi， T. (1985)生命科学(Life Sciences) 37， 2475-82
30 Kurata,K.，Fujimoto,K. and Sakata，T. (1989)新陈代谢临床和实 验(Metabolism: Clinical & Experimental) 38， 46-51
31 Kurata， K.， Fujimoto， K., Sakata, T.， Etou, H. and Fukagawa， K. (1986)生理学和行为学(Physiology & Behavior) 37, 615-20
32 Jetton T丄.,Liang Y.， Pettepher C.C,， Zimmerman E.C.， Cox F.G.， Horvath K., Matschinsky F.M.， and Magnuson M.A., J. Biol. Chem., Feb 1994; 269:3641-3654
33 Reimann F. and Gribble F.M.， Diabetes 2002 51: 2757-2763
34 Cheung A.T.， Daya腿dan B.， Lewis J.T., Korbutt G.S., Rajotte R.V., Bryer-Ash M.， Boylan M.O.， Wolfe M.M.， Kieffer T丄，5We"ce, Vol 290， Issue 5498, 1959-1962 , 8 December 2000
7权利要求
1.一种式(I)化合物或其盐其中R1选自氟代甲氧基甲基、二氟甲氧基甲基和三氟甲氧基甲基；R2为环A碳原子上的取代基并且选自-C(O)NR4R5、-SO2NR4R5、-S(O)pR4和HET-2；HET-1为在相对于环连接的酰胺氮原子的2-位含有氮原子和任选地含有1或2个独立选自O、N和S的另外的环杂原子的5-或6-元C-连接的杂芳基环，该环在可利用的碳原子上或在环氮原子上被1或2个独立选自R6的取代基任选取代，条件是它不因此被季铵化；HET-2为含有1、2、3或4个独立选自O、N和S的杂原子的4-、5-或6-元C-或N-连接的杂环基环，其中-CH2-基团可由-C(O)-任选替代和其中杂环上的硫原子可被任选被氧化为S(O)或S(O)2基团，该环在可利用的碳或氮原子上被1或2个独立选自R7的取代基任选取代；R3为环A碳原子上的取代基并且选自卤代；R4选自氢、(1-4C)烷基[被1或2个独立选自HET-2、-OR5、-SO2R5、(3-6C)环烷基(被1个选自R7的基团任选取代)和-C(O)NR5R5的取代基任选取代]、(3-6C)环烷基(被1个选自R7的基团任选取代)和HET-2；R5为氢或(1-4C)烷基；R6独立选自(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基S(O)p(1-4C)烷基、氨基(1-4C)烷基、(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基、二(1-4C)烷基氨基(1-4C)烷基和/或(对于R6作为碳上的取代基)卤代；R7选自(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、-C(O)NR4R5、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、羟基(1-4C)烷基、S(O)pR5和/或(对于R7作为碳上的取代基)羟基和(1-4C)烷氧基；环A为含有1、2或3个独立选自O、S和N的环杂原子的5-或6-元杂芳基环，该环在可利用的氮原子上被选自R8的取代基任选进一步取代(条件是它不因此被季铵化)；R8选自(1-4C)烷基、(3-6C)环烷基、羟基(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基(1-4C)烷基、-C(O)(1-4C)烷基、苄基和(1-4C)烷基磺酰基；p(在每次出现时独立地)为0、1或2；n为0、1或2。
2. —种权利要求1要求的式(I)化合物或其盐，其中W为氟代曱氧基曱基或二氟曱氧基曱基。
3. —种权利要求1或权利要求2要求的式(I)化合物或其盐，其中R'具有(S)构型。
4. 一种权利要求1要求的式(I)化合物或其盐，其为以下的任何一 种化合物3-[(28)-1-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-^(5-甲基吡嗪-2-基)-5-(6-甲基磺酰基吡咬-3-基)氧基-苯甲酰胺；5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-曱基吡嗪-2-基)氨基 甲酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(lH-吡唑-3-基氨基曱 酰基)苯氧基]-N，N-二甲基-吡嗪-2-甲酰胺；3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-(6-曱基磺酰基吡。定-3-基) 氧基-N-(lH-吡唑-3-基)苯甲酰胺；5-[3-[(2S)-l-(二氟甲氧基)丙-2-基]氧基-5-[(l-曱基p比唑-3-基)氨基 曱酰基]苯氧基]-N,N-二甲基-他嗪-2-甲酰胺；3-[(25)-1-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基^-(1-甲基吡唑-3-基)-5-(6-甲基磺酰基吡啶-3-基)氧基-苯甲酰胺。
5. —种药用组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体一 起的权利要求l-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐。
6. —种权利要求l-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐， 其用作药物。
7. 权利要求1 -4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗通过GLK介导的疾病的药物中的用途。
8. 权利要求l-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的盐在制 备用于治疗2型糖尿病的药物中的用途。
9. 一种通过给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的权利要求l-4 中任何一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐治疗GLK介导 的疾病的方法。
10. 权利要求9的方法，其中GLK介导的疾病为2型糖尿病。
11. 一种权利要求1-4中任何一项的化合物或其药学上可接受的 盐，其用作治疗通过GLK介导的疾病的药物。
12. —种权利要求ll的化合物，其中通过GLK介导的疾病为2型 糖尿病。
13. —种制备权利要求1-4中任何一项要求的式(I)化合物的方法, 其包括步骤a)至e)(其中变量如权利要求1中对式(I)化合物的定义， 除非另外指明)(a)使式(III)的酸或其活性衍生物与式(IV)化合物反应，其中R1 如对式(I)的定义或者为其前体；(III) (IV);<formula>formula see original document page 4</formula>或者(b)使式(V)化合物与式(VI)化合物反应，<formula>formula see original document page 5</formula>其中乂1为离去基团和乂2为羟基或者乂1为羟基和乂2为离去基团，并且其中R1如对式(I)的定义或者为其前体；步骤(b)也可采用式(VII)的中间体酯实现，其中P1为如下文描述的保护基，随后通过在别处描述的和本领域技术人员熟知的方法进行 酯水解和形成酰胺；<formula>formula see original document page 5</formula>(c)使式(vm)化合物与式(ix)化合物反应<formula>formula see original document page 5</formula>其中X3为离去基团或有机金属试剂和X4为羟基或者X3为羟基和 X"为离去基团或有机金属试剂，并且其中R如对式(I)的定义或者为其前体；步骤(c)也可采用式(x)的中间体酯实现，随后通过在别处描述的和本领域技术人员熟知的方法进行酯水解和形成酰胺；<formula>formula see original document page 6</formula>或者<formula>formula see original document page 6</formula> (d)使式(XI)化合物与式(XII)化合物反应， R1\ /。、<formula>formula see original document page 6</formula>(XI)或者<formula>formula see original document page 6</formula>其中乂5为离去基团；并且其中R'如对式(I)的定义或者为其前体;e)使式(Xin)化合物与式-NI^RS的胺反应<formula>formula see original document page 6</formula>其中R^为RS作为-CONR^s或-S02l^RS的前体，例如羧酸、酯 或酸酐(对于R、-CONR"RS)或磺酸等价物(对于112为-802服4115); 并且之后，如果必要i) 将式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；ii) 将W的前体转化为R1;iii) 除去任何保护基；和/或iv) 形成其盐。
14. 一种权利要求l的化合物，其为以结晶形式存在的5-[3-[(2S)-l-(二氟曱氧基)丙-2-基]氧基-5-[(5-甲基吡嗪-2-基)氨基曱酰 基]苯氧基]-N，N-二甲基-他嗪-2-曱酰胺。
15. —种权利要求14的化合物，当采用CuKa辐射测量时，所述化 合物具有在约2-e二20.3。和15.6。的至少两个特征峰的X-射线粉末衍射图。
全文摘要
本发明涉及新的式(I)化合物组或其盐，其中R¹、R²、R³、n、A和HET-1如在本说明书中所述，其可用于治疗或预防通过葡糖激酶(GLK)介导的疾病或病症例如2型糖尿病。本发明也涉及包含所述化合物的药用组合物、采用所述化合物治疗通过GLK介导疾病的方法和制备式(I)化合物的方法。
文档编号A61K31/4439GK101563330SQ200780047476
公开日2009年10月21日 申请日期2007年10月25日 优先权日2006年10月26日
发明者D·麦克雷彻, K·G·皮克, M·J·瓦林, N·G·马丁 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司