专利名称：新颖的葡糖激酶激活剂及其使用方法
技术领域：
本发明涉及新颖的膦酸酯和次膦酸酯化合物，其是葡糖激酶的激活剂，因此用于治疗糖尿病，还涉及用所述化合物治疗糖尿病尤其是II型糖尿病的方法。
背景技术：
葡糖激酶(GK，glucokinase)主要发现于胰腺β细胞和肝实质细胞，其催化葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸，该转化是葡萄糖代谢中的第一步。葡糖激酶还是胰腺β细胞和肝实质细胞中的葡萄糖代谢的速度控制酶(rate-controlling enzyme),其在全身的葡萄·糖体内稳态中起着重要作用。Liag, Y. et al. (Biochem. J. , 309:167-173 (1995))报道了这样的发现，青年的 II型(青春发生型(maturity-onset))糖尿病(M0DY-2)是由葡糖激酶基因的功能变异的缺失引起的，这表明葡糖激酶还在人中起葡萄糖传感器的作用。因此，激活葡糖激酶并因而提高葡糖激酶传感器系统的敏感度从而引起胰岛素分泌增加的化合物将会用于治疗高血糖症和II型糖尿病。已经证实葡糖激酶激活剂对于以下方面是有效的提高I)葡萄糖对胰岛素由分离出的大鼠和人的胰岛(pancreatic islet)中释放的作用，和2)胰岛葡糖激酶在分离培育的大鼠胰岛中的葡萄糖诱导(例如Matschinsky, F. M. et al. , Diabetes, 55:1 (2006)和MatschinskyjF. M. et al.，eds.，Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics toNovel Therapeutics, Kargerj pub I.，Ch. 6，pp. 360-378 (2004))。在糖尿病动物模型研究中，在胰脏钳(pancreatic clamp)研究中已证实葡糖激酶激活剂刺激胰岛素释放、增加糖原的合成和降低肝葡萄糖的产生。重要的是，在急性单次剂量研究中已证实在II型糖尿病的不同标准动物模型诸如ob/ob小鼠、db/db小鼠和Zucker fa/fa大鼠中葡糖激酶激活剂剂量依赖性地降低血糖水平，而且在口服葡萄糖耐量测试中有效地改善正常的C57/BL6J 和 ob/ob 小鼠中的葡萄糖偏移(glucose excursion)(例如,Matschinsky, F. M. etal. , eds. , Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, pub I.，Ch. 6，pp. 360-378 (2004)以及 Fyfe，M. C. et al.，Diabetologiaj 50:1277 (2007))。还证实了葡糖激酶激活剂在II型糖尿病的慢性动物模型中的抗糖尿病功效。例如，在ob/ob小鼠的9天研究中，葡糖激酶激活剂改善了总体的葡萄糖分布，同时在该研究的开始和最后在口服葡萄糖耐量测试中显示了可比的抗高血糖效果(Fyfe，M.C. etal.，Diabetologia, 50:1277 (2007))。又如，在慢性40周研究中，葡糖激酶激活剂阻止了在饮食诱导(diet-induced)的肥胖小鼠中高血糖症的发展，所述小鼠是葡萄糖不耐受(glucose intolerant)的。相对于对照组，用葡糖激酶激活剂治疗的饮食诱导的肥胖小鼠在研究的最后在口服葡萄糖耐量测试中显示葡萄糖偏移的显著改善(Matschinsky, F. M. etal. , eds. , Glucokinase and Glycemic Disease, from Basics to Novel Therapeutics, Karger, pub I.，Ch. 6，pp. 360-378 (2004))。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了具有结构I的化合物及其所有立体异构体、其前药酯或其药用盐，
权利要求
1.具有以下结构的化合物及其所有立体异构体、其前药酯或其药用盐
2.权利要求I的化合物，其中X是CH。
3.权利要求I的化合物，其中部分是
4.权利要求I 的化合物，其中 R4 是-(CH2)n-Z-(CH2)m-PO(OR7) (OR8)或者-(CH2)n-Z- (CH2) m-P0 (OR7) R9，其中 Z 是键，η 是 I 或 2。
5.权利要求I的化合物，其中R4是
6.权利要求I的化合物，其中R5和R6各自是H，Z是键或者CH。
7.权利要求I的化合物，其中 R3 是H;R4 是:
8.权利要求7的化合物，其中
9.权利要求I的化合物，其中R4是-(CH2)n-Z-(CH2)m-PO-(OR7)(OR8)，其中Z是键，η是I或2。
10.权利要求I的化合物，其具有以下结构
11.药物组合物，其包含权利要求I至10中任一项定义的化合物以及药用载体。
12.权利要求I至10中任一项定义的化合物或其药用盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心肌缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损和痴呆、骨病、与HIV蛋白酶有关的脂肪营养障碍或者青光眼。
13.权利要求I至10中任一项定义的化合物或其药用盐用于治疗以下疾病的疗法中糖尿病、高血糖症、葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、视网膜病、神经病、肾病、创伤愈合延迟、动脉粥样硬化及其后遗症、心功能异常、心肌缺血、中风、代谢综合征、高血压、肥胖症、血脂障碍、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL、高LDL、非心肌缺血、感染、癌症、血管再狭窄、胰腺炎、神经变性疾病、脂质障碍、认知缺损和痴呆、骨病、与HIV蛋白酶有关的脂肪营养障碍或者青光眼。
全文摘要
本发明提供了这样的化合物或其药用盐，其是葡糖激酶的激活剂因此用于治疗糖尿病及相关疾病，该化合物具有以下结构，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、Y和X如本申请所定义。本发明还提供了用上述化合物治疗糖尿病及相关疾病的方法。
文档编号A61P3/10GK102971313SQ201180029360
公开日2013年3月13日 申请日期2011年4月14日 优先权日2010年4月14日
发明者孟巍, 郑泰华 申请人:百时美施贵宝公司