专利名称：就地形成的聚合物质的制作方法
技术领域：
本发明涉及聚合物质，例如，包被层、膜和凝胶，特别是药用生物粘着(bioadhesive)包被层、膜和凝胶，以及更特别涉及制备此种包被层、膜和凝胶的改进方法。
已知很多聚合物具有生物粘着性(即能粘着于生物体表面，例如，粘液、皮肤、粘膜表面、上皮等)，并且此性质的价值已被充分认识。例如，生物粘合剂可以用于将活性试剂粘附于身体的特定部位，进行局部给药，或涂敷于身体的特定部分。但是，当生物粘合剂以水溶液的形式涂敷于这些表面时，它们可能容易被洗掉或被外力除去，因为每个单个生物粘合剂分子与表面的粘合力的强度不高。如果此生物粘着物质含有欲用于特定位点的活性试剂，但是被冲洗到其它位点的话，则可导致其它问题。
因此，为了改进生物粘合剂在表面的存留，其可形成膜。这些膜可以通过化学交联或通过生物粘合剂分子从溶液中排出时的物理作用而形成。然而，考虑到它们在生物表面上使用，膜形成的所有已知方法都有缺点。例如，如果在表面上施用前形成生物粘合剂膜(例如，通过织造聚合物线或通过慢慢蒸发聚合物的水溶液)，那么将很难施用到身体相对难于接近的部分(例如，咽喉的后部或舌的下部)；此外，对于一些生物聚合物，如果膜太干，这生物粘合剂的许多特性会丧失。
或者，目前直接在表面形成生物粘合剂膜的方法需要使用挥发性溶剂，其快速挥发以形成膜，但是这些溶剂不适用于身体的敏感区域(例如，开放性的伤口、粘膜表面等)。
存在着对能在表面直接形成并避免使用挥发性溶剂的包被层、凝胶和/或膜，特别是生物粘着包被层、凝胶和膜的需求。
对制剂还存在需求，要求该制剂能就地形成生物粘着包被层、膜或凝胶且可以给使用者提供稳定形式的、含两种组分的单剂量形式。
本发明提供了一种在体表就地形成的药用聚合物质，其中此物质通过如下反应形成i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；及ii)在水的存在下的阳离子聚合物(组分b)。
本发明还提供了在体表就地制备药用聚合物质的方法，该方法通过将以下组分施用于体表i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；及ii)阳离子聚合物(组分b)，其中组分a)能与组分b)反应形成聚合物质。
优选此聚合物质是生物粘着包被层、膜或凝胶。
优选这些聚合物依次施用并且第一个施用的聚合物是一种生物粘着聚合物。
优选，组分a)具有一个或多个酸性基团(质子供体)，例如-COOH和/或-SO3H。
优选，组分b)具有一个或多个碱性基团(质子受体)，例如-NH2和/或NHCH3。
组分a)可选自任何阴离子聚合物，其是水溶性或水分散性的，且其会在组分b)的存在下形成包被层、凝胶或膜。优选的阴离子聚合物包括透明质酸的水溶性盐、藻酸的水溶性盐(如藻酸钠、藻酸钾)、聚丙烯酸的水溶性或水分散性盐(如丙烯酸聚合物钠盐(sodium carbomers))、黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、苹婆胶(sterculia)、角叉菜盐、聚乳酸和水溶性纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠)。用于本发明的最优选的阴离子聚合物为水溶性或水分散性丙烯酸聚合物盐、藻酸的水溶性盐和纤维素衍生物的水溶性盐。
可以使用阴离子聚合物的混合物，只要在组分b)加入前它们自身不交联形成膜。
在本发明的生物粘着包被层、凝胶或膜中组分a)的浓度依赖于许多因素(例如，要制备的膜、凝胶或包被层的强度、聚合物的溶解度、需要的溶液粘度等)。一般来说，以整个组合物为基准，浓度优选选自为0.1至75％重量体积比(w/v)，更优选为0.5至25％w/v。
组分b)可以选自任何阳离子聚合物，它们是水溶性或水分散性的，并在组分a)的存在下可以形成包被层、膜或凝胶。优选的阳离子聚合物包括水溶性脱乙酰壳多糖盐(例如，氯化脱乙酰壳多糖、乙酸脱乙酰壳多糖)、聚赖氨酸、软骨素盐、二乙基氨基乙基葡聚糖、软骨素B和角质素。
组分b)的混合物可以用于形成本发明的生物粘着膜，只要它们自身在加入组分a)前不相互作用形成膜。
在本发明的生物粘着包被层、膜或凝胶中的组分b)的总量依赖于如下因素所用组分a)的量、需要的膜的强度、组分b)的有效性等。此浓度一般选自占整个组合物的0.1至75％w/v，更优选0.5至25％w/v。
通过简单的实验可以容易地确定优选的量，但是组分a)与组分b)的总重量比例一般为1∶10至10∶1，更优选1∶2至2∶1。
包被层、膜或凝胶的平衡物质可以是水、任何其它药用有效载体、填充剂和/或赋形剂。
当组分a)是水溶性藻酸盐时，组分b)优选选自水溶性脱乙酰壳多糖盐；二乙基氨基乙基葡聚糖和硫酸软骨素；最优选脱乙酰壳多糖盐。
当组分a)是水溶性或水分散性丙烯酸聚合物盐时，组分b)优选选自水溶性脱乙酰壳多糖盐；二乙基氨基乙基葡聚糖和硫酸软骨素；最优选水溶性脱乙酰壳多糖盐。
当组分a)是羧甲基纤维素钠时，组分b)优选是水溶性脱乙酰壳多糖盐。
本发明的生物粘着包被层、膜或凝胶还可以选择性地含有一种或多种药用活性试剂，以便于根据施用包被层、膜或凝胶的部位进行局部或系统给药。
用于本发明的这些包被层、膜或凝胶的适宜的活性试剂包括止痛药、抗炎剂和解热剂(例如，扑热息痛，布洛芬，萘普生，双氯高灭酸，酮洛芬，水杨酸胆碱，苄达明，丁丙诺啡，氢化可的松，倍他米松)；减充血剂(例如，假麻黄硷，苯福林，羟甲唑啉，赛洛唑啉)；无机盐(例如，葡萄糖酸锌、醋酸锌)；止咳药(例如，右甲吗南，可待因，福尔可定)；祛痰药(例如，愈甘醚，正-乙酰半胱氨酸，溴己炔)；抗菌剂(例如，三氯生，对氯间二甲酚，十六烷基氯化吡啶，苄烷氯化铵，戊间甲酚，己雷琐辛，二氯苄醇，苄醇，地喹氯铵，磺胺嘧啶银)；心血管试剂(例如，三硝酸甘油酯)；局部麻醉剂(例如，利多卡因，苯佐卡因)；细胞保护剂(例如，甘珀酸，硫糖铝，碱式水杨酸铋)；抗溃疡剂(例如，碳酸钙，碳酸氢钠，三硅酸镁，镁加铝，西米地丁，雷尼替丁，尼扎替丁，法莫替丁，奥美拉唑，泮托拉唑)；抗胆碱药(例如，氯雷他定，特非那定，苯海拉明，氯苯拉明(chlorphenhydramine)，曲普利啶，阿伐斯汀)；止吐剂(例如，普鲁氯嗪，舒马普坦)；肠道调节剂(例如，地芬诺酯，洛派丁胺，番泻叶甙)；抗真菌剂(例如，克霉唑)；抗菌素(例如，夫沙芬净，杆菌素)和抗牛皮癣剂(例如，二羟基蒽酚，卡泊三醇)。
如果适当，本发明包被层、膜或凝胶中可以含有活性试剂的混合物。
在它们给体表施用前，这些活性试剂可以含于组分a)或b)中，但是首选它们含在组分a)中。
这些活性试剂的浓度将依赖于其标准剂量和它们是局部还是系统释放等。适宜的浓度一般对制剂领域技术人员来说是显而易见的(正常的浓度范围为0.001至10％w/v)。
根据施用的位点，组分a)和b)可选择性含有其它适宜的赋形剂。适宜的赋形剂的实例包括着色剂、pH调节剂、香味剂、甜味剂、防腐剂、悬浮剂或增塑剂。这些赋形剂的浓度对制剂领域的技术人员来说是显而易见的(虽然它们一般使用浓度为0.001至10％w/v)。
本发明的第一个方面中，组分a)和b)存在于水溶液中。
为了本发明的目的，组分a)或b)的水溶液还可包括所述物质的水分散液。
如上所述，组分b)的水溶液可以以任何次序依次或同时与组分a)的水溶液一起使用，但是更优选在组分a)的水溶液之后使用组分b)的水溶液。
两种水溶液施用的间隔时间可以根据施用的部位而变化。例如，当先用的组分a)是用于咽喉部的生物聚合物时，两种水溶液应在间隔约10秒内施用。相反，在相对干燥、稳定的表面如手臂，第二个施用的水溶液可以在首先施用的水溶液使用5分钟内的任何时间施用。
显然，组分a)的水溶液和组分b)的水溶液在它们施用于体表而混合前，必须分开。
组分a)和组分b)的水溶液可以通过适当的手段施用于表面，这依赖于表面的性质和易接近性。例如，当表面是可以适当定位的相对较大的区域(例如，手背等)，此溶液可以倒在其上。也可以通过使用滴管(例如，眼用滴管)施用溶液；或者可以通过使用刷子涂敷，但是必须注意不能将同一个刷子浸入组分a)的溶液中，然后再浸入组分b)的溶液中。或者，可以从双腔试管中散布这些溶液，或从双筒注射器中散布。当要在食管中形成膜时，可以通过依次饮用的方法施用这些水溶液。
更优选，组分a)和组分b)的水溶液可以喷到表面上。
可以施用任何常规喷雾装置来对单个溶液进行喷雾，例如，气雾喷雾、泵喷雾或触发器喷雾。最优选，此喷雾装置是泵喷雾或触发器喷雾。
选择性地，两种水溶液可以通过不同的方式施用，例如含组分a)的水溶液可以涂敷而含组分b)的水溶液可以喷雾。
当组分a)的水溶液施用于表面，而组分b)的水溶液紧随其后施用(按照本发明的优选实施方案)，只有接触组分b)的组分a)部分反应形成膜。因此，一部分组分a)(特别是最接近表面的)可能不只简单地形成膜，还可以被其上形成的膜覆盖。此种情况下的膜是有效的包被层，其因此可包封未反应的组分a)并有助于防止其移动。因此，此时该膜将包封基本上是未反应的组分a)的贮库。当两种水溶液被喷在表面时，此种效果最显著，因为如此形成的小滴具有最适宜的形状以使包封效果最优化。
在本发明这方面的一个首选实施方案中，提供了一种在体表就地制备药用聚合物的方法，聚合物质包封基本上未反应的组分a)的贮库并且将其保持在最接近于体表，该方法包括将组分a)的水溶液施用在体表上并随后将组分b)的水溶液施用在同一体表上的步骤。施用的方法优选是喷雾。
优选此聚合物质是生物粘着的包被层、膜或凝胶。
在此实施方案中，组分a)优选是生物粘着的聚合物，首选水溶性藻酸盐，而组分b)首选水溶性脱乙酰壳多糖盐。选择性地，组分a)的水溶液中还可以含有活性试剂，以便含一些活性组分的贮库可以在最接近的表面处形成。
按照本发明的第一个方面，还提供了以下组分在制备用于体表施用的、能在其上形成药用聚合物质的水溶液中的用途i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；及ii)阳离子聚合物(组分b)，(及选择性存在的一种或多种活性试剂)，其中组分a)能与组分b)反应形成此物质。
优选此聚合物质是生物粘着的包被层、膜或凝胶。
优选该包被层包括基本上是未反应的组分a)的贮库。
此未反应的组分a)的贮库还选择性地含有一种或多种如上所例举的活性试剂。
按照本发明的第一个方面，还提供了一种药物包装，其包括i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)的水溶液；及ii)阳离子聚合物(组分b)的水溶液，其中组分a)能与组分b)反应在体表就地形成药用聚合物质，且此包装适于给体表施用这两种溶液以便在此表面形成聚合物质。
优选此聚合物质是生物粘着的包被层、膜或凝胶。
此药物包装可以包括两个分离的容器，每个容器装一种水溶液；但是优选此包装包括两个可以结合到一起的两个容器；或，首选此药物包装包括带有分离的室的单个容器，每个室装一种水溶液。
当该药物包装是单个容器时，其对每种水溶液可以有各自的给药装置。例如，在此容器的每个末端装上可以喷雾给药的装置(或彼此相邻)以提供这两种溶液的依次喷雾。
或者，在一个优选的实施方案中，此药物包装包括单一的给药装置，最优选喷雾给药装置。此给药装置可以调整为使两种水溶液同时给药，或更优选使它们依次给药，通过给药装置的一次或多次激发。
按照本发明的第一个方面，还提供了上述方法在治疗中，特别是治疗咽喉和口腔疾病中的用途。
按照本发明的第一个方面，还提供了上述方法在制备治疗上部胃肠道紊乱的药物中的用途。
在本发明的第二个方面中，提供了在体表就地形成药用聚合物质的非水制剂，此制剂包括i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；ii)阳离子聚合物(组分b)；及iii)选择性地，药用惰性填充剂或载体，其中，在给哺乳动物施用或被其摄食后，组分a)能与组分b)反应就地形成聚合物质。
优选此聚合物质是生物粘着的包被层、膜或凝胶。
此制剂可以是液体或固体。
本发明的药用惰性填充剂或载体包括二醇，例如，丙二醇；中链甘油三酸酯油，例如，三甘油辛-癸酸酯(Miglyol)(RTM)(Huls Chemicals)；甘油酯，例如Transcutol(RTM)(Gattefosse)和/甘露醇。
本发明此方面的制剂中可以选择性地含有一种或多种活性试剂，根据此膜施用的位点，它们可以局部或系统给药。在给口腔施用时，例如，可以包括活性试剂以提供局部作用如止痛或抑菌作用和/或提供系统作用(例如，抗组胺剂或止吐试剂)。
用于本发明的这些膜或凝胶中的适宜的活性试剂如上所述。
如果合适，在本发明的制剂中可以包括活性试剂的混合物。
此外，根据预定的位点和/或施用的方式，本发明的这些制剂可以选择性地含有其它适宜的赋形剂。适宜的赋形剂的实例如上所述，并包括成颗粒剂如聚乙烯吡咯烷酮和/或硬脂酸镁。
不难理解本发明可以在动物中应用，但是优选此哺乳动物是人。
因此，本发明提供了可以用于就地制备药用生物粘着包被层、凝胶和膜的制剂。出人意料的是，此方法形成的一些膜的性质得以改善，例如强度和粘着性，导致其可以靶向给药。
在本发明的第二个方面的一个实施方案中，此制剂以非水液体制剂的形式存在，组分a)和组分b)都分散或悬浮于其中。
此制剂可以通过饮用或倒入口服，或通过喷雾。
或者，在本发明的第二个方面的另一个实施方案中，此制剂可以是干粉的形式，其中含有组分a)和组分b)(及选择性存在的c)，作为紧密的混合物。此干粉适于通过吸入器对口腔或咽喉给药。粒度大于10μm的干粉颗粒在口腔或在咽喉通过吸水从而使组分a)和组分b)可以反应形成生物粘着的膜，以提供包被层。
同样，在本发明第二个方面的另一个实施方案中，此制剂可以以片剂或锭剂的形式存在，其中含有形成生物粘着的膜所需要的两种组分。该片剂或锭剂可以是双层的，在此情况下，组分a)可以存在于一半，而组分b)可以存在于另一半中。或者，这些组分可以以紧密混合物的形成存在。
在摄食片剂时，分泌唾液让组分a)和组分b)释放并溶解，于是在它们之间发生反应，形成生物粘着的膜或胶状物质。
本发明的第二个方面的另一个实施方案涉及一种制剂，该制剂使用控释胶囊，在硬或软胶囊中含有组分a)和组分b)。此胶囊由明胶或适宜的等同物制备，并在胃中打开让组分a)和b)反应形成生物粘着的膜或胶状物质。
本发明的新制剂是完全一体组成的非水系统，其中含有组分a)和组分b)。存在于(或可以提供的)给药部位的水被此制剂就地吸收，于是使组分a)和组分b)反应形成生物粘着的膜或凝胶。
本领域技术人员不难理解除非在含水环境中，否则组分a)和b)不交联形成生物粘着的包被层、膜或凝胶。具有显著意义的是，由于将组分a)和b)在非水(并因此不交联)环境中保存，特别是达到这两种组分可以保存在一起不反应的程度，因此允许同时(并因此更快)以单一剂型的形式施用于局部。
根据表面的特性和易接近性并根据适于给此表面施用的制剂的特性，可以通过适宜的方式给表面施用组分a)和组分b)。例如，当此表面是相对较大的区域并可以适当定位时(例如，外部表面如手背等)，可以倒入液体制剂，或通过使用滴管(例如眼用滴管)施用，或可以用刷子涂敷，或可以由注射器散布。当要在食管中形成此膜时，此膜可以通过饮用液体制剂或通过摄食片剂或胶囊制剂制备。当要在咽喉的后部或鼻腔中形成此膜时，干粉制剂可能是确保准确给药和膜形成的最适当的制剂。
任何常规喷雾装置可以用于此液体制剂的喷雾，例如气雾喷雾、泵喷雾或触发器喷雾。
最优选此喷雾装置是泵喷雾或触发器喷雾。
按照本发明的第二个方面，还提供了上述制剂在治疗，特别是治疗咽喉和口腔疾病中的用途。
按照本发明的第二个方面，还提供了上述制剂在制备治疗上部胃肠道紊乱的药物中的用途。
本发明的生物粘着包被层、膜或胶囊在此情况下，可以作为防止对皮肤创伤区域(例如，伤口，或湿疹的部位等)进一步损伤/污染的屏障，以缓和身体的创面(例如，咽喉痛等)；或作为系统药物给药膜(例如在完好皮肤上的透皮膜，在舌的下表面的舌下给药膜等)。这些包被层、膜或凝胶特别适用于活性试剂的局部给药，因为它们可防止活性试剂被从施用部位冲洗掉，即，它们减小了活性试剂对周围组织的作用(例如，在咽喉部的局麻)。
本发明的生物粘着包被层、膜或凝胶可以在有此需要的哺乳动物身体的任何表面形成。适宜的表面包括皮肤的任何区域(例如覆盖伤口或作为给药帖剂)，咽喉的后部或食管(例如，提供机械的保护/缓解，或进行局部给药或系统给药)；舌的下表面(作为舌下剂型系统给药)或在鼻腔、阴道或直肠(作为局部给药形式)。
本发明将通过下列实施例举例说明。
实施例1A.阴离子溶液藻酸钠(LFR 5/60，Pronova Biopolymer) 2g羟基苯甲酸甲酯(防腐剂) 0.1g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水 加至 100mlB.阳离子溶液氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211， 0.4gPronova Biopolymer)羟基苯甲酸甲酯(防腐剂) 0.1g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水 加至 100ml溶液A1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将盐酸脱乙酰壳多糖分散。搅拌至溶解。
溶液B1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将藻酸钠分散。搅拌至溶解。
0.2至1ml的每种溶液可同时喷雾在咽喉的后部以形成缓和保护膜。此膜对患咽喉痛的患者特别有利。
实施例2如实施例1，不同的是阴离子溶液(A)含有5％w/v的藻酸钠而阳离子溶液(B)含有2％w/v的盐酸脱乙酰壳多糖。
实施例3如实施例1，不同的是阴离子溶液(A)还含有0.66 w/v盐酸利多卡因。
当0.5ml溶液A及紧随的0.5ml溶液B喷雾到咽喉的后部上时，形成缓和保护膜。所得膜还释放3.3mg剂量的盐酸利多卡因，提供局麻作用。
实施例4A.阴离子溶液如实施例1。
B.阳离子溶液氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 0.4gBiopolymer)羟基苯甲酸甲酯 0.1g苯佐卡因 0.2g戊间甲酚 0.16g二氯苄醇 0.24g
香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水 加至 100ml溶液B1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.加入苯佐卡因、戊间甲酚和二氯苄醇。搅拌至分散。
3.在此溶液中产生旋涡并将氯化脱乙酰壳多糖分散。搅拌至溶解。
将0.5ml溶液B喷雾到咽喉上，紧随其后的是0.5ml溶液A。在咽喉的后部形成了具有局部抗菌和局麻性质的缓和保护膜。
实施例5如实施例1，不同的是溶液A还含有3g溴化右甲吗南和200mg薄荷醇BP。
当0.5ml的溶液A和溶液B喷雾到咳嗽患者的咽喉后部时，形成了缓和的膜，它提供了局部缓和作用(由于薄荷醇)和系统的镇咳作用(由于溴化右甲吗南)。
实施例6A.阴离子溶液卡波姆(Carbopol 974P B.F.Goodrich)0.25g羟基苯甲酸甲酯0.1g氢氧化钠 调节pH至7香味剂、甜味剂、着色剂适量纯化水 加至 100ml
B.阳离子溶液氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 2gBiopolymer)羟基苯甲酸甲酯 0.1g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水 加至 100ml溶液A1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将卡波姆分散。搅拌至完全分散。
3.加入氢氧化钠(20％的水溶液)并缓慢搅拌均匀。
4.检测pH在6.5至7.5之间并调整体积。
溶液B1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将氯化脱乙酰壳多糖分散。搅拌至溶解。
当0.2至1ml的每种溶液同时喷雾在咽喉痛患者的咽喉后部时，形成缓和保护膜。
实施例7如实施例6，不同的是溶液A还含有0.16g的戊间甲酚和0.24g的二氯苄醇。
实施例8如实施例6，不同的是溶液A还含有1.6g碳酸钙和2.6g碳酸氢钠。
当一5ml汤匙的溶液A被吞咽后10至30秒，接着吞咽一5ml汤匙的溶液B，在食管中形成保护膜，其对胃液返流具有中和能力。
实施例9A.阴离子溶液藻酸钠(LFR 5/60，Pronova Biopolymer) 5g羟基苯甲酸甲酯 0.1g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水 加至 100mlB.阳离子溶液氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211， 1gPronova Biopolymer)羟基苯甲酸甲酯 0.1g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水 加至 100ml溶液A1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将藻酸钠分散。搅拌至溶解。
溶液B1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将氯化脱乙酰壳多糖分散。搅拌至溶解。
当0.2至1ml的每种溶液同时喷雾在咽喉的后部时，形成缓和保护膜。
实施例10如实施例1，不同的是溶液A还含有216mg的盐酸丁丙诺非。
当0.1ml溶液A，紧随其后是0.1ml溶液B，喷雾到舌的下表面时，形成提供盐酸丁丙诺非系统(舌下)给药的膜。
实施例11如实施例1，不同的是溶液A还含有10g聚维酮碘复合物。
当5ml溶液A，紧随其后是5ml溶液B喷雾到皮肤伤口上时，形成保护/消毒的膜。
实施例12A.阴离子溶液酰胺化的低甲氧基果胶 6g羟基苯甲酸甲酯(防腐剂) 0.1g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水加至 100mlB.阳离子溶液氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova0.4gBiopolymer)羟基苯甲酸甲酯(防腐剂) 0.1g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水加至 100ml溶液A1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将酰胺化的果胶分散。搅拌至溶解。
溶液B1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将盐酸脱乙酰壳多糖分散。搅拌至溶解。
0.2至1ml的每种溶液可同时喷雾在咽喉的后部以形成缓和保护膜。此膜对患咽喉痛的患者特别有利。
实施例13如实施例12，不同的是阴离子溶液(A)含有10％的果胶而阳离子溶液(B)含有2％w/v的盐酸脱乙酰壳多糖。
实施例14如实施例12，不同的是阳离子溶液(B)还含有0.66％w/v盐酸利多卡因。
当0.5ml溶液B及紧随的0.5ml溶液A喷雾到咽喉的后部上时，形成缓和保护膜。所得膜还释放3.3mg的盐酸利多卡因，提供局麻作用。
实施例15A.阴离子溶液如实施例12。
B.阳离子溶液氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova0.4gBiopolymer)羟基苯甲酸甲酯 0.1g苯佐卡因0.2g戊间甲酚 0.16g二氯苄醇 0.24g香味剂、甜味剂、着色剂 适量纯化水 加至 100ml溶液B1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.加入苯佐卡因、戊间甲酚和二氯苄醇。搅拌至分散。
3.在此溶液中产生旋涡并将氯化脱乙酰壳多糖分散。搅拌至溶解。
将0.5ml溶液B喷雾到咽喉上，紧随其后的是0.5ml溶液A。在咽喉的后部形成了具有局部抗菌和局麻性质的缓和保护膜。
实施例16A.阴离子溶液低甲氧基的酰胺化果胶6g羟基苯甲酸甲酯0.1g香味剂、甜味剂、着色剂适量纯化水 加至 100mlB.阳离子溶液氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova1gBiopolymer)羟基苯甲酸甲酯0.1g香味剂、甜味剂、着色剂适量纯化水 加至 100ml溶液A1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将此果胶分散。搅拌至溶解。
溶液B1.将羟基苯甲酸甲酯、香味剂、甜味剂和着色剂溶解于水中。
2.在此溶液中产生旋涡并将氯化脱乙酰壳多糖分散。搅拌至溶解。
当0.2至1ml的每种溶液同时喷雾在咽喉的后部时，形成缓和保护膜。
实施例17氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 2gBiopolymer a.s.)藻酸钠(LFR 5/60，Pronova Biopolymer a.s.) 10g香味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂 适量丙二醇 加至 100g将藻酸钠和氯化脱乙酰壳多糖粉末分散在丙二醇中。其余组份再加入并混合至分散形成可喷雾的液体制剂。将此制剂充入适当的喷雾包装并将0.2至1.0ml的混悬液喷雾到咽喉的后部，以提供缓和的保护膜。此制剂对咽喉痛的患者特别有利。
实施例18制备基本上同实施例17、不同的是其中含有0.66％的盐酸利多卡因的制剂。将0.5ml此制剂的溶液喷雾到咽喉的后部，以提供缓和的保护膜。此膜还释放剂量3.3mg的盐酸利多卡因，以提供局麻作用。
实施例19按照实施例17所述方法制备基本上同实施例18的制剂，不同的是还含有苯佐卡因0.2g，戊间甲酚0.16g和二氯苄醇0.24g。将0.5ml此制剂的溶液喷雾到咽喉的后部，以提供缓和的保护膜，此膜也释放了一个剂量的局麻药和抗菌剂。此制剂对咽喉痛提供了治疗。
实施例20实施例20的制剂基本上同实施例19的制剂，不同的是丙二醇基质被中链甘油三酸酯油(Miglyol，Huls Chemicals)代替。
实施例21实施例21的制剂基本上同实施例19的制剂，不同的是丙二醇基质被Transcutol(Gattefosse提供的一种甘油酯基质液体)代替。
实施例22卡波姆(Carbopol 974P B.F.Goodrich) 0.25g氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova2gBiopolymer a.s.)香味剂、甜味剂、着色剂和防腐剂适量中链甘油三酸酯油(Miglyol 812) 100g将氯化脱乙酰壳多糖分散于丙二醇中。然后，加入其余组分并混合至分散。将所得分散液充入适当的喷雾包装中。将0.2至1.0ml的混悬液喷雾到咽喉的后部，以提供缓和的保护膜。此膜缓解咽喉痛。可以单独或混合使用的非水液体基质的其它实例为聚乙二醇200至400、月见草油、印度楝树油、植物油如花生油和茶树油。
实施例23氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 8mgBiopolymer a.s.)藻酸钠(LFR5/60，Pronova Biopolymer a.s.) 17mg三氯生(Triclosan) 25mg卵磷脂 5mg二氧化硅胶体 4.5mg中链甘油三酸酯油 500mg将这些组分一起混合，并用液体充入硬明胶胶囊的常规液体充入设备，将其充入硬明胶胶囊壳。将此胶囊在37℃分散于0.1M盐酸中，以便激发胃液环境。这些胶囊破裂，其内容物胶由于聚合物的相互作用形成凝胶基质。成凝胶的基质整体在12小时保持完整，通过扩散和侵蚀过程缓慢释放三氯生。摄食时，该胶囊提供了此药物向胃中的缓慢释放，这样便在若干小时内提供了三氯生在胃中的连续浓度；这提供了对幽门螺旋体(H.Pylori)感染的有效治疗。
实施例24氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 8mgBiopolymer a.s.)藻酸钠(LFR5/60，Pronova Biopolymer a.s.) 17mg盐酸假麻黄碱120mg卵磷脂5mg二氧化硅胶体4.5mg中链甘油三酸酯油500mg将这些组分一起混合，并用液体充入硬明胶胶囊的常规液体充入设备，将其充入硬明胶胶囊壳。所得胶囊在12小时内提供了水溶性药物的缓释，其优点是与标准剂型如片剂相比降低了所需给药频率。
实施例25氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 10mgBiopolymer a.s.)藻酸钠(LFR5/60，Pronova Biopolymer a.s.) 30mg三氯生 25mgGelucire 53/60(Gattefosse) 300mg
将Gelucire 53/60熔化并将其它组分加入此熔融体并分散。将所得混合物充入硬明胶胶囊并完成制备。在摄食时，此胶囊从蜡状基质中缓慢释放内容物，由于聚合物的相互作用其表面形成凝胶。
实施例26氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 28.0％Biopolymer a.s.)藻酸钠(LFR5/60，Pronova Biopolymer a.s) 71.0％聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮30(Kollidon 30 BASF)) 1.0％香味剂、甜味剂和着色剂 适量将聚维酮溶解于乙醇中形成适于制粒的2％溶液。将脱乙酰壳多糖和藻酸钠干混并加入适量的制粒溶液形成软材。将此软材通过500μm筛并将过筛后的软材在25℃干燥过夜以除去乙醇。所得干燥的颗粒通过150μm筛，细的颗粒过筛通过53μm筛。收集所得颗粒并充入2号胶囊壳，不压实。将此胶囊放入Spinhaler(Fisons的商标)装置，并启动此装置以将此胶囊破裂，以便提供可吸入的干粉。此吸入的干粉包被在口腔和咽喉的内表面，并在咽喉痛、口腔疼痛和溃疡的情况下提供了防止进一步机械刺激的缓和包被层。
实施例27实施例27的制剂与实施例26的制剂基本上相同，不同的是实施例27的制剂还包括苯佐卡因盐酸盐。将苯佐卡因盐酸盐加入这些颗粒中，其加入量为每40mg颗粒含10mg苯佐卡因盐酸盐。此制剂以与实施例10相同的方式覆盖于口腔内表面，并除了摄食缓和和保护作用外，还提供了局部麻醉减轻疼痛的作用。
实施例28用下列组分形成双层片剂第一层藻酸钠(LFR5/60，Pronova Biopolymer a.s.) 125mg聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮30(Kollidon 30 BASF))25mg甘露醇 350mg香味剂和甜味剂适量硬脂酸镁 15mg第二层氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 50mgBiopolymer a.s.)聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮30(Kollidon 30 BASF))25mg甘露醇 425mg香味剂和甜味剂适量硬脂酸镁 15mg以相同的方式分别制备每层。对于每层，除了香味剂和硬脂酸镁外将所有组分在高速混合制粒机中混合。通过加入异丙醇(每千克200ml)将此混合物制粒，并将制粒的混合物在流化干燥床中在50℃连续干燥。将此干燥的颗粒过筛后，加入香味剂和硬脂酸镁，并与这些颗粒混合，以便得到每层的最终片剂混合物。然后，将此分离的两层在双层压力下压制为片剂。当这些片剂吸收时，它们从每层中缓慢释放聚合物，然后它们相互作用在口腔和咽喉的表面形成膜。所得膜为口干和咽喉痛患者提供了缓解作用。
实施例29实施例29的制剂与实施例28的制剂基本上相同，不同的是此制剂在每层中含有碳酸钙(100mg)和三硅酸镁(100mg)。这些双层片剂吸收时，聚合物相互作用在食管中形成了中性的包被层，这样对胃酸返流有保护作用。
实施例30第一层卡波姆(Carbopol 974P，BF Goodrich) 80mg碳酸氢钠 15mg聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮30(Kollidon 30 BASF)) 25mg甘露醇 350mg香味剂和甜味剂 适量硬脂酸镁 15mg第二层氯化脱乙酰壳多糖(Seacure CL 211，Pronova 50mgBiopolymer a.s.)聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮30(Kollidon 30 BASF)) 25mg甘露醇 425mg香味剂和甜味剂 适量硬脂酸镁 15mg盐酸利多卡因3.3mg以与实施例28相同的方式制备此双层片剂。当吸收时，此双层片剂给口腔和咽喉提供了局麻作用，其减缓了溃疡的疼痛和咽喉痛。这些聚合物反应得到缓和的保护膜，其还保持此局麻作用，以便得到更长时间的作用。
适合掺混在上述例举的缓释制剂中的其它活性组分包括盐酸假麻黄碱右甲吗南氢溴酸盐双氯高灭酸钠酮洛芬茶硷氢溴酸盐色甘酸钠酮康唑硝酸异山梨醇酯
权利要求
1.一种在体表就地形成的药用聚合物质，其中此物质通过如下物质在水的存在下反应形成i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；及ii)阳离子聚合物(组分b)。
2.在体表就地制备药用聚合物质的方法，该方法通过将以下组分施用于体表i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；及ii)阳离子聚合物(组分b)，其中组分a)能与组分b)在水的存在下反应形成聚合物质。
3.以下组分在制备用于体表施用的、能在其上形成药用聚合物质的水溶液中的用途i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；及ii)阳离子聚合物(组分b)，(及选择性存在的一种或多种活性试剂)，其中组分a)能与组分b)反应形成此物质。
4.一种药物包装，其包括以下物质的水溶液i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；及ii)阳离子聚合物(组分b)，其中组分a)能与组分b)反应在体表就地形成药用聚合物质，且此包装适于给体表施用这两种溶液以便在此表面形成聚合物质。
5.在体表就地形成药用聚合物质的非水制剂，此制剂包括i)阴离子聚合物或三聚磷酸盐(组分a)；ii)阳离子聚合物(组分b)；及iii)选择性存在的药用惰性填充剂或载体，其中，在给哺乳动物施用或被其摄食后，组分a)能与组分b)反应就地形成药用聚合物质。
6.上述任一项权利要求所述的物质、方法、用途或包装，其中此聚合物质是生物粘着的包被层、膜或凝胶。
7.权利要求1至4任一项和权利要求6的物质、方法、用途或包装，其中组分a)和b)存在于水溶液中。
8.上述任一权利要求所述的方法，其中组分a)和b)依序施用，且先施用的组分，优选组分a)，是生物粘合剂。
9.权利要求1至8任一项所述的物质、方法、用途、包装或制剂，其中组分a)带有一个或多个酸性基团(质子供体)，包括-COOH和/或-SO3H，而组分b)带有一个或多个碱性基团(质子受体)，包括-NHCH3和/或-NH2。
10.上述权利要求任一项所述的物质、方法、用途、包装或制剂，其中组分a)选自包括透明质酸的水溶性盐、藻酸的水溶性盐、聚丙烯酸的水溶性或水分散性盐、黄芪胶、阿拉伯胶、果胶、苹婆胶、角叉菜胶、聚乳酸和水溶性纤维素衍生物。
11.上述权利要求任一项所述的物质、方法、用途、包装或制剂，其中在此聚合物质中组分a)的浓度为0.1至75％w/v，更优选0.5至25％w/v。
12.上述权利要求任一项所述的物质、方法、用途、包装或制剂，其中组分b)选自包括水溶性脱乙酰壳多糖盐、聚赖氨酸、软骨素盐、二乙基氨基乙基葡聚糖、软骨素B及角质素。
13.上述权利要求任一项所述的物质、方法、用途、包装或制剂，其中在此聚合物质中组分b)的浓度为0.1至75％w/v，更优选0.5至25％w/v。
14.上述权利要求任一项所述的物质、方法、用途、包装或制剂，其中此聚合物质还含有一种或多种活性试剂，其选自扑热息痛，布洛芬，萘普生，双氯高灭酸，酮洛芬，水杨酸胆碱，苄达明，丁丙诺啡，氢化可的松，倍他米松；减充血剂包括假麻黄硷，苯福林，羟甲唑啉和赛洛唑啉；无机盐包括葡萄糖酸锌和醋酸锌；止咳药包括右甲吗南，可待因和福尔可定；祛痰药包括愈甘醚，正-乙酰半胱氨酸和溴己炔；抗菌剂包括三氯生，氯二甲酚，十六烷基氯化吡啶，苄烷氯化铵，戊间甲酚，己雷琐辛，二氯苄醇，苄醇，地喹氯铵和磺胺嘧啶银；心血管试剂包括三硝酸甘油酯；局部麻醉剂包括利多卡因和苯佐卡因；细胞保护剂包括甘珀酸，硫糖铝和碱式水杨酸铋；抗溃疡剂包括碳酸钙，碳酸氢钠，三硅酸镁，镁加铝，西米地丁，雷尼替丁，尼扎替丁，法莫替丁，奥美拉唑和泮托拉唑；抗胆碱药包括氯雷他定，特非那定，苯海拉明，氯苯拉明，曲普利啶和阿伐斯汀；止吐剂包括普鲁氯嗪和舒马普坦；肠道调节剂包括地芬诺酯，洛派丁胺和番泻叶甙；抗真菌剂包括克霉唑；抗菌素包括夫沙芬净和短杆菌素和抗牛皮癣剂包括二羟基蒽酚和卡泊三醇，及其混合物。
15.上述权利要求任一项所述的物质、方法、用途、包装或制剂，其中体表是人或动物体的表面。
16.上述权利要求任一项所述的制剂，其特征是含组分a)和组分b)的非水液体形式。
17.权利要求6至15任一项所述的制剂，其特征是含组分a)和组分b)的干粉形式作为紧密混合物。
全文摘要
本发明提供了一种在体表就地形成的药用聚合物质及此物质的制备方法。通过将阴离子聚合物和阳离子聚合物施用于表面在水的存在下形成此聚合物质。
文档编号C08L5/08GK1267216SQ9880834
公开日2000年9月20日 申请日期1998年8月10日 优先权日1997年8月21日
发明者彼得·威廉姆·德埃忒玛, 艾安·高顿·约立佛, 奥威恩德·斯克奥格务德 申请人:雷克特和科尔曼产品有限公司