一种莫达非尼多晶体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机化学合成领域，具体是一种莫达非尼多晶体的合成方法。
【背景技术】
[0002]莫达非尼，英文名modafinil，是一种非苯丙胺类的新型中枢神经兴奋药物。莫达非尼主要用于治疗发作性嗜睡症和原发性嗜睡症，也常被用于军事作业中以保持清醒状态。莫达非尼具有类似于拟交感神经类药物的促醒作用，但是其在体内并不和睡眠清醒调节受体相结合，也不会抑制单胺氧化酶或者磷酸二酯酶的活性。莫达非尼不会产生镇静激动和欣快感，不影响正常睡眠，长期用药也不会造成药物依赖倾向。该药相比于当前临床应用较广的兴奋药物来看其副作用较少。
[0003]目前莫达非尼的合成过程中，多采用强腐蚀性酸溴化氢等制备中间体二苯甲基硫代乙酸，再与过氧化氢体系进行氧化反应得到莫达非尼。还有些合成方法中，通过中间体二苯甲基硫代乙酸在碱性条件下，与有剧毒的硫酸二甲酯反应，生成二苯甲基亚硫酰基乙酸甲酯，最后与氨气反应，生成莫达非尼。考虑到溴化氢等的强腐蚀性酸，反应条件剧烈，对设备要求高，不适合工业化生产；而中间体二苯甲基硫代乙酸与过氧化氢体系的氧化反应也难以控制，且反应时间长，产物容易进一步氧化成副产物砜，影响反应收率，尤其是该副产物砜很难分离。因此，需要寻求一种温和的、无毒的、收率高的莫达非尼的合成路线。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种莫达非尼多晶体的合成方法，反应条件温和，对设备的要求低，适合工业化生产；利用过氧乙酸体系，低温条件下，控制过氧乙酸浓度，定量反应，反应快，副产物少，且收率高。
[0005]为实现上述目的，本发明提供如下技术方案:
一种莫达非尼多晶体的合成方法，以二苯甲醇为原料，经脱水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反应制得莫达非尼多晶体，具体的工艺流程为:
1)二苯甲基硫代乙酸的制备:依次投入0.25?0.29mol溴盐或碘盐作为催化剂，400ml冰醋酸，在室温下一边搅拌一边加入0.27mol 二苯甲醇，全溶后，滴加0.27mol巯基乙酸，滴毕，用油浴缓慢加热至内温为50°C，进行脱水反应2h，用TLC检测反应完毕，停止反应；脱水反应结束，将水浴降温至20?30°C，搅拌状态下，加入500ml蒸馏水，析晶、过滤，用蒸馏水洗涤滤饼至滤液中性，置70°C真空干燥烘箱中干燥至水分不高于0.3%，制得二苯甲基硫代乙酸；
2)二苯甲基硫代乙酰胺的制备:投入0.23?0.27mol 二苯甲基硫代乙酸，445ml甲苯，开启搅拌，外用油浴加热至内温55°C，固体全溶后，缓慢滴加0.35mol 二氯亚砜，滴加过程中保持内温在60?70°C，滴毕，升温至内温为70-80°C，进行酰氯化反应Ih得到二苯甲基硫代乙酰氯，冷却至室温，过滤，滤饼用少许甲苯洗涤一次，合并于滤液中备用；往合并的滤液中加入质量浓度为10%的氨水0.35moI，控制内温于10 °C以下，滴毕，搅拌30min，结晶、过滤，滤饼用水洗至中性，在60?70°C温度下经减压干燥4h，待干燥至水分不高于0.5%，制得二苯甲基硫代乙酰胺；
3)莫达非尼粗品制备:投入300ml冰醋酸，搅拌状态下，加入0.19mol 二苯甲基硫代乙酰胺，室温下全溶后，加入60ml 二氯甲烷，降温至-5?0°C，保持温度在-20?5°C以内缓慢滴加质量浓度为10?35%的过氧乙酸0.25mol，滴毕，进行氧化反应30min，用TLC检测反应完毕，停止反应；氧化反应结束后，滴加900ml蒸饱水，搅拌结晶20min，过滤，滤饼用蒸馏水洗至中性，再用50ml冰甲醇洗涤；在40°C温度下常压干燥3h，制得莫达非尼粗品；
4)莫达非尼多晶体制备:投入45g莫达非尼粗品和900ml有机溶剂，加热回流20?30min，全溶后，趁热过滤，得澄清滤液，搅拌状态下将滤液缓慢降温3h，并降温至-10?-5°C过滤，滤晶用少量冰甲醇洗涤，在40°C温度下常压干燥，得到莫达非尼多晶体。
[0006]作为本发明进一步的方案:所述步骤I)中，溴盐为溴化钠、溴化钾和溴化锂中的一种或多种的混合物；碘盐为碘化钠、碘化钾和碘化锂中的一种或多种的混合物。
[0007]作为本发明进一步的方案:所述步骤I)中，催化剂为溴化钠。
[0008]作为本发明进一步的方案:所述步骤3)中，二氯甲烷由氯仿完全取代或部分取代。
[0009]作为本发明进一步的方案:所述步骤3)中，过氧乙酸的质量浓度为20%。
[0010]作为本发明进一步的方案:所述步骤3)中，氧化反应温度为O?5°C。
[0011]作为本发明进一步的方案:所述步骤4)中，有机溶剂为甲醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种。
[0012]作为本发明进一步的方案:所述步骤4)中，有机溶剂为甲醇。
[0013]作为本发明进一步的方案:所述TLC检测反应采用的展开剂是氯仿和丙酮，其中氯仿:丙酮的质量比为3:2。
[0014]与现有技术相比，本发明的有益效果是:
1、本发明避开使用剧毒品硫酸二甲酯。
[0015]2、本发明采用溴化钠和碘化钠为脱水反应催化剂，制备二苯甲基硫代乙酸(III)的反应条件温和，对设备的要求低，适合工业化生产。
[0016]3、本发明的氧化反应中，在传统的冰醋酸溶剂中，加入一定量的二氯甲烷、氯仿等混合溶剂，既可以保证低温反应而不至于体系固化，也可以将杂质溶解在二氯甲烷中，使杂质不随莫达非尼同时结晶，更能保证莫达非尼多晶体的纯度。
[0017]4、本发明利用过氧乙酸体系，低温条件下，控制过氧乙酸浓度，定量反应，反应快，副产物少，且收率高。
【附图说明】
[0018]图1是一种莫达非尼多晶体的合成方法的反应式；
图2是一种莫达非尼多晶体的合成方法的工艺流程图。
【具体实施方式】
[0019]下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0020]实施例1
请参阅图1-图2，本发明实施例中，一种莫达非尼多晶体的合成方法，以二苯甲醇(I )为原料，经脱水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反应制得莫达非尼多晶体，具体的工艺流程为:
1)二苯甲基硫代乙酸(III)的制备:依次投入溴化钠(30g，0.29mol)作为催化剂，400ml冰醋酸，在室温下一边搅拌一边加入二苯甲醇(I ) (50g，0.27mol)，全溶后，滴加巯基乙酸(II )(25g，0.27mol )，滴毕，用油浴缓慢加热至内温为50°C，进行脱水反应2h，用TLC(展开剂，氯仿:丙酮的质量比=3:2)检测反应完毕，停止反应；脱水反应结束，将水浴降温至20?30°C，搅拌状态下，加入500ml蒸馏水，析晶、过滤，用蒸馏水洗涤滤饼至滤液中性，置70°C真空干燥烘箱中干燥至水分不高于0.3%，制得二苯甲基硫代乙酸(III) (63.7g，0.246mol)，二苯甲基硫代乙酸(III)的收率为91%，熔点为121?122。。；
2)二苯甲基硫代乙酰胺(V)的制备:投入二苯甲基硫代乙酸(III) (60g，0.23mol)，445ml甲苯，开启搅拌，外用油浴加热至内温55°C，固体全溶后，缓慢滴加二氯亚砜(41.6g，0.35mol)，滴加过程中保持内温在60?70 °C，滴毕，升温至内温为70-80 °C，进行酰氯化反应Ih得到二苯甲基硫代乙酰氯(IV)，冷却至室温，过滤，滤饼用少许甲苯洗涤一次，合并于滤液中备用；往合并的滤液中加入质量浓度为10%的氨水(284g，0.35mol)，控制内温于10°C以下，滴毕，搅拌30min，结晶、过滤，滤饼用水洗至中性，在60?70°C温度下经减压干燥4h，待干燥至水分不高于0.5%，制得二苯甲基硫代乙酰胺(V )53g，二苯甲基硫代乙酰胺(V )的收率为89%，熔点为108?110°C ；
3)莫达非尼粗品制备:投入300ml冰醋酸，搅拌状态下，加入二苯甲基硫代乙酰胺(V ) (50g，0.19mol)，室温下全溶后，加入60ml 二氯甲烷，降温至-5?0°C，保持温度在O?50C以内缓慢滴加质量浓度为20%的过氧乙酸(92g，0.25mol )，滴毕，进行氧化反应30min，用TLC (展开剂，氯仿:丙酮的质量比=3:2)检测反应完毕，停止反应；氧化反应结束后，滴加900ml蒸馏水，搅拌结晶20min，过滤，滤饼用蒸馏水洗至中性，再用50ml冰甲醇洗涤；在40°C温度下常压干燥3h，制得莫达非尼粗品48g，莫达非尼粗品的收率为92%，熔点为156?158 0C ；
4)莫达非尼多晶体(VI)制备:投入莫达非尼粗品45g和甲醇900ml，加热回流20?30min，全溶后，趁热过滤，得澄清滤液，搅拌状态下将滤液缓慢降温3h，并降温至-10?-5°C过滤，滤晶用少量冰甲醇洗涤，在40°C温度下常压干燥，得到莫达非尼多晶体(VI) ο
[0021]实施例2
本发明实施例中，一种莫达非尼多晶体的合成方法，以二苯甲醇(I )为原料，经脱水、酰氯化、酰胺化、氧化四步反应制得莫达非尼多晶体，具体的工艺流程为:
I)二苯甲基硫代乙酸(III)的制备:依次投入碘化钠(37.5g，0.25mol)作为催化剂，400ml冰醋酸，在室温下一边搅拌一边加入二苯甲醇(I )(50g，0.27mol)，全溶后，滴加巯基乙酸(II ) (25g，0.27mol )，滴毕，用油浴缓慢加热至内温为50°C，进行脱水反应2h,用TLC(展开剂，氯仿:丙酮的质量比=3:2)检测反应完毕，停止反应；脱水反应结束，将水浴降温至20?30°C，搅拌状态下，加入500ml蒸馏水，析晶、过滤，用蒸馏水洗涤滤饼至滤液中性，置70°C真空干燥烘箱中干燥至水分不高于0.3%，制得二苯甲基硫代乙酸(III) (62.5g，0.24mol)，二苯甲基硫代乙酸(III)的收率为89%，熔点为120?122。。；
2)二苯甲基硫代乙酰胺(V)的制备:投入二苯甲基硫代乙酸(III) (60g，0.23mol)，445ml甲苯，开启搅拌，外用油浴加热至内温55°C，固体全溶后，缓慢滴加二氯亚砜(41.6g，0.35mol)，滴加过程中保持内温在60?