“一锅法”合成米诺膦酸中间体及制备米诺膦酸的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学领域，涉及2-{咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}乙酸（化合物5)的 "一锅法"合成，及通过该中间体合成米诺膦酸（化合物6)。目的在于提供一种制备米诺膦 酸中间体及米诺膦酸的简单、绿色、高收率、高纯度的工艺方法。以下为米诺膦酸中间体及 米诺膦酸的结构
【主权项】
1. 一种米诺膦酸即1-羟基-2-{咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸 (6)的合成方法：
该方法包括以下步骤：起始原料1和2:
经由亲核取代和自身缩合成环状化合物3:
化合物3在碱性条件下水解成羧酸的钠盐4:
钠盐4经酸化成羧酸5:
羧酸5在双膦酸化试剂作用下生成终产物米诺膦酸6。
2. 根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3所采用 的溶剂为乙醇，异丙醇，乙腈，由化合物3水解得到化合物4所采用的碱为氢氧化钠，氢氧化 钾；由化合物4经酸化得到化合物5,所采用的酸为浓盐酸，6N盐酸，4N盐酸，2N盐酸。
3. 根据权利要求2的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3所采用的 溶剂为乙醇；由化合物3水解得到化合物4所采用的碱为氢氧化钠； 由化合物4经酸化得到化合物5,所采用的酸为4N盐酸。
4. 根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物1到化合物5的合成整个过程由一锅 反应完成。
5. 根据权利要求1的方法，其特征在于，由化合物5合成化合物6所用膦酸化试剂为亚 磷酸，催化剂为三溴化磷，并采用盐酸进行解盐。
6. 根据权利要求2的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3的反应先 在0~10 °C反应1~5h，后改为70~90 °C反应3~9h;由化合物3水解得到化合物4所采用 碱的量为1. 2~3倍当量；由化合物4经酸化得到化合物5,所采用盐酸酸化时的终点pH值 为2~7。
7. 根据权利要求6的方法，其特征在于，由化合物1和化合物2合成化合物3二者反应 时间优选2h和6h;由化合物3水解得到化合物4所用的碱的量为2倍当量；由化合物4 经酸化得到化合物5采用盐酸酸化时的终点pH值为4~5。
8. 根据权利要求5的方法，其特征在于，所用盐酸浓度为3~6N，优选4N;所用溶剂为甲 苯7氯苯7二f苯。
9. 根据权利要求8的方法，其特征在于，所用盐酸浓度为4N;所用溶剂为氯苯。
【专利摘要】本发明涉及一种米诺膦酸关键中间体2-{咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}乙酸（化合物5）的制备工艺，及由该中间体合成米诺膦酸（6），后经纯化精制得到米诺膦酸的一水合物，前者的合成对米诺膦酸的质量有重要影响。首先以2-氨基吡啶（1）和反式-4-氧基-2-丁烯酸乙酯（2）为原料，经水解和酸化等处理合成高纯度米诺膦酸中间体（5），且该反应经一锅反应完成；然后在亚磷酸和三溴化磷的作用下合成米诺膦酸（6）。
【IPC分类】C07F9-6561
【公开号】CN104693241
【申请号】CN201510092155
【发明人】粟勇, 马苏峰, 郭夏
【申请人】北京万全德众医药生物技术有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月2日