一种聚甘油结构树枝状大分子及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种生物载体材料，具体设及一种聚甘油结构树枝状大分子及其制备 方法和应用。
【背景技术】
[0002] 树枝状大分子由于其分子结构能够被精确控制，因此被作为一种极富潜力的平台 化合物广泛研究，如作为药物，基因或造影剂等的载体（如；Kaminskas，L. M. ;McLeod，V. M. ;Ryan, G. M. ;Kelly, B. D. ;Haynes, J. M. ;Williamson, M. ;Thienthong, N. ;0wen, D. J.; Porter, C. J.比，Pulmonary administration of a doxorubicin-conjugated dendrimer enhances drug exposure to lung metastases and improves cancer therapy. Journal Of Controlled Release 2014, 183, 18-26.)。首先，树枝状大分子可臥利用内部空腔对疏 水性小分子进行包裹运输（Wen，X.F. ;Lan，J.L ;Cai，Z.Q. ;Pi，P.H. ;Xu，S.P. ;aiang，L J. ;Qian，Y. ;Wang, S. N.，Dissipative particle dynamics simulation on drug loading/ release in polyester(-PEG)dendrimer. J. Nanopart. Res. 2014, 16(5).);其次，树枝状 大分子表面大量的官能团也可臥用于链接各种功能基团，如焚光基团，MRI基团，药物臥 及各类革E向基团（Krippner，G.Y. ;Williams，C.C. ;Kelly，B.D. ;Henderson，S.A. ;Wu，Z.; 民azzino, P. Targeted polylysine dendrimer therapeutic agent.US 08420067, Apr 162013, 2013 ;Baker, J.民.；Cheng, X. -m. ;Thomas, T. P. ;Huang, B. M. Dendrimer conjugates. US 08445528, May 212013, 2013.)。
[0003] 在各种类型的树枝状大分子中，聚甘油结构的树枝状大分子由于其生物相容性 好，毒副作用低，在生理条件下结构稳定，因此具有极佳的发展潜力。然而，传统的聚甘油结 构树枝状大分子具有合成方法复杂，分子量低，免疫原性等缺点，限制了聚甘油结构树枝状 大分子的大规模应用。
[0004] 传统工艺中，聚甘油结构树枝状大分子通常由发散化aag，R. ;Sunder，A.; Stumbe,J.F.,An Approach to Glycerol Dendrimers and Pseudo-Dendritic 化lyglycerols. J. Am. Qiem. Soc. 2000, 122(12), 2954-2955.)和收敛法巧Imer, S. L.; Man,S. ；Zimmerman, S. C. , Synthesis of Polyglycerol, Porphyrin-Cored Dendrimers Using Click Qiemistry.&ar.J.Org.Qiem 2008, 2008(22), 3845-3851.)合成。
[0005] 发散法合成的不足之处在于：当W季戊四醇为核时，目前报道的聚甘油结构树枝 状大分子的最高分子量为2. 2kDa，分子量过低，难W作为药物或各类探针的载体；并且该 分子量的纯净产物的获得至少需要8个反应步骤，且每步反应都需要通过柱层析色谱法分 离提纯，操作较为繁琐。该些原因导致了聚甘油结构树枝状大分子的制备不仅过程非常复 杂，而且产量低下且难W扩大化生产。
[0006] 收敛法合成聚甘油结构树枝状大分子，能够有效地提高大分子合成的效率，也能 够一定程度的提高分子量。然而，该种方法的合成体系仍然设及使用HPLC进行分离提纯， 因此会损失大量的树枝状大分子，导致产率低下，同时分子量仍然较低。
[0007] 因此，设计一种制备过程简单、分子量高、表面性质容易调节的树枝状大分子，对 于其在医用材料领域的大规模应用具有重大意义。
【发明内容】
[0008] 本发明公开了一种聚甘油结构树枝状大分子，该树枝状大分子分子量高，表面性 质容易调节。
[0009] 1、一种聚甘油结构树枝状大分子，结构式如式（I )所示：
[0010]
【主权项】
1. 一种聚甘油结构树枝状大分子，其特征在于，结构式如式（I )所;^ :
式（I )中，a、b、c、d 均为 O ; 或者，d为2, a、b、c均为O ; 或者，c、d均为2, a、b均为O ; 或者，b、c、d均为2, a为O ; 或者，a、b、c、d均为2 ;
R表示'、基团、基团或巯基单体。
2. 如权利要求1所述聚甘油结构树枝状大分子的制备方法，其特征在于，包括以下步 骤： (1) 利用环糊精和不饱和卤代烷进行威廉姆斯反应，获得第1代带\^·基团的聚甘 油结构树枝状大分子； (2) 利用第1代带基团的聚甘油结构树枝状大分子交替地进行双键氧化反应 和威廉姆斯反应，获得第2代、第3代、第4代或第5代基团的聚甘油结构树枝状大 分子； (3) 取利用第1代带\^~基团的聚甘油结构树枝状大分子进行双键氧化反应获得 OH 的第1. 5代带\^QH基团的聚甘油结构树枝状大分子，交替地进行威廉姆斯反应和双键 氧化反应，获得第2. 5代、第3. 5代或第4. 5代带基团的聚甘油结构树枝状大分 子； (4) 在氮气保护、紫外光照和安息香二甲醚存在下，将第1代~第5代中任一带 的聚甘油结构树枝状大分子与巯基单体进行加成反应，获得带巯基单体的聚甘油结构树枝 状大分子。
3. 如权利要求2所述聚甘油结构树枝状大分子的制备方法，其特征在于，所述环糊精 为α -环糊精，β -环糊精或γ -环糊精。
4. 如权利要求2所述聚甘油结构树枝状大分子的制备方法，其特征在于，所述巯基单 体为3-巯基-1，2-丙二醇、巯基丙酸、巯基乙胺或半胱氨酸。
5. 如权利要求2所述聚甘油结构树枝状大分子的制备方法，其特征在于，步骤（1)中， 所述威廉姆斯反应包括： (1. 1)将环糊精与金属钠或氢化钠反应，生成醇钠化合物； (I. 2)在氮气保护下，将所述醇钠化合物与不饱和卤代烷反应，生成第1代带双键的聚 甘油结构树枝状大分子。
6. 如权利要求2所述聚甘油结构树枝状大分子的制备方法，其特征在于，所述不饱和 卤代烷为卤代丙烯或卤代丙炔。
7. 如权利要求2所述聚甘油结构树枝状大分子的制备方法，其特征在于，所述双键氧 化反应为：在含锇催化剂存在下，对低代带双键的聚甘油结构树枝状大分子进行氧化。
8. 如权利要求7所述聚甘油结构树枝状大分子的制备方法，其特征在于，所述含锇催 化剂为锇酸钾或四锇酸。
9. 如权利要求1所述聚甘油结构树枝状大分子在制备药物、基因、造影剂或生物探针 载体材料中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种聚甘油结构树枝状大分子及其制备方法和应用。所述聚甘油结构树枝状大分子的结构式如式(Ⅰ)所示。本发明的聚甘油结构树枝状大分子，其内部含有大量的醚键，具有良好的生物相容性，且生理条件下化学结构稳定；其表面含有大量的反应性基团，可用来键合多种药物，分子探针以及靶向基团，其内核具备的空腔结构也可负载药物和生物探针，可以作为生物载体材料广泛地用于药物、基因、造影剂，生物探针的输送；本发明的制备方法，合成步骤少，分离纯化简单，容易合成高分子量的树枝状大分子，大幅提高了聚甘油结构树枝状大分子的合成效率，使得这种具有广泛应用前景的树枝状大分子规模化生产成为可能。
【IPC分类】A61K47-48, C08B37-16, C08G65-00
【公开号】CN104725627
【申请号】CN201510043825
【发明人】唐建斌, 韩玉鑫, 刘祥瑞, 申有青
【申请人】浙江大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年1月28日