一种无载体[*x]mxbg的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于放射性药物制备领域，具体涉及一种无载体[*X]MXBG的制备方法。
【背景技术】
[0002] 间碘苄胍（MIBG)属于胍乙啶的类似物，可在肾上腺髓质中浓集，是降甲肾上腺素 神经递质（NE)的一种同系物，借助于NE，可以被富含交感神经的细胞所吸收，是一种在诊 断和治疗心肌异常及神经内分泌瘤方面非常宝贵的载体。现有技术中广泛使用以 1311标记 的MIBG进行显像和神经内分泌瘤的诊断和治疗。
[0003] 现在国外临床上用的[mI]MIBG多数是通过1311与MIBG用同位素交换的方法制得 的，这种方法制得的药物中含有大量的未标记的MIBG载体，不仅标记率偏低，而且大量临 床试验证实，相比于含有未标记的MIBG载体的[*I]MIBG，不含有未标记的MIBG载体或者未 标记的MIBG载体含量较低的[*I]MIBG更有效且副作用更小。也就是说在标记的[*I]MIBG 中，未标记的MIBG载体含量越低，[*I]MIBG会更有效且副作用更小。
[0004] 为了提高[*I]MIBG的药效和降低可能的副作用，对于不含有或含有较低量的未 标记的MIBG载体的[*I]MIBG称之为无载体[*I]MIBG，所述的无载体[*I]MIBG因标记率 高，且药效高而副作用小而被广泛的研究及使用。Hunter课题组报道了在合成树脂上键合 锡基团的方法制备无载体[*I]MIBG(其合成路线见下图)，该方法制得的无载体[*I]MIBG 简单过滤即可分离，而且无多余杂质，但是合成树脂的方法和检测比较复杂，不适用于常规 实验室的制备。
【主权项】
1. 一种无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： (1) 将式A-I所示的间碘苄胍碳酸氢盐溶于具有强溶解性的溶剂中，随后加入双(三烷 基锡)混匀，并整体溶于醚类溶剂中，随后加入零价钯催化剂，进行Stille有机锡反应，控制 温度70-100°C进行恒温反应至溶液变黑且颜色不再加深，得到式A-II所示的3-(三烷基 锡基）_苄胍； (2) 将式A-II所示的3-(三烷基锡基）-苄胍加入到含*X的水溶液中，随后加入酸性 缓冲液和氧化剂溶液混匀，常温条件下发生反应8-12min，随后加入过量的焦亚硫酸钠终止 反应，得到式A-III所示的无载体[*X]MXBG ;
2. 根据权利要求1所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤（1冲， 还包括将制得的式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄胍进行分离纯化的步骤，具体为：将步 骤（1)中反应得到的含有式A-II所示的3-(三烷基锡基）-苄胍的溶液旋干；并取常规溶 剂溶解旋干后的残留物，随后水洗所得溶解液，并再次旋干；以甲醇溶解再次旋干后的残留 物，并用正己烷洗涤所得溶解液，干燥后分离得到淡黄色液体，即为式A-II所示的3-(三烷 基锡基）-苄胍。
3. 根据权利要求1或2所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤（1) 中，所述零价钯催化剂为双三苯基磷二氯化钯或四（三苯基磷）化钯。
4. 根据权利要求1-3任一所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤 (1)中，所述强溶解性的溶剂为DMF或DMSO。
5. 根据权利要求1-4任一所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤 (1) 中，所述醚类溶剂为四氢呋喃或者1，4-二氧六环。
6. 根据权利要求1-5任一所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2) 中，所述氧化剂为氯胺-T、双氧水或过氧乙酸。
7. 根据权利要求2-6任一所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述式 A-II所示的3-(三烷基锡基）-苄胍进行分离纯化的步骤中，所述进行分离的步骤采用制 备型色谱进行分离，所述色谱条件为： 色谱柱：C18反相色谱柱； 洗脱：以甲醇-水为流动相进行梯度洗脱，具体洗脱程序为〇_15min时，甲醇-水的体 积比由 50% :50% - 100% :0 ; 运行温度为5°C~30°C ; 流速为 〇· 01L/min ~0· 03L/min ; 检测波长为230nm ; 收集出峰时间为13~15min下的流出液，收集含有式A-II所示的3-(三烷基锡基)-苄 胍的流份。
8. 根据权利要求1-7任一所述的无载体[*X]MXBG的制备方法，其特征在于，所述步骤 (2)中，还包括将所述式A-III所示的[*X]MXBG进行分离纯化的步骤，所述分离纯化步骤采 用制备型色谱进行分离，所述色谱条件为： 色谱柱=C18反相色谱柱； 流动相组成为：体积比为1 :2 :27的氯化铵-氨水-甲醇，所述氯化铵的浓度为 0. 8-1. 2mol/L ； 运行温度为5°C~30°C ; 流速为 〇· 〇〇5L/min ~0· 01L/min ; 检测波长为254nm ; 收集出峰时间为5min下的流出液，收集含有式A-III所示的[*X]MXBG的流份。
9. 根据权利要求1-8任一所述的方法制备得到的无载体[*X]MXBG。
10. 根据权利要求1-9任一所述的无载体[*X]MXBG的制备方法在制备放射性药物的领 域中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种无载体间卤素苄胍[*X]MXBG的制备方法，通过以间碘苄胍的碳酸氢盐为原料，设计了合理的反应条件，一步得到目标化合物无载体[*X]MXBG的锡前体，反应条件温和，步骤简便，产率较高，标记率达到了80%以上，而且不引入多余的杂质基团，利于后续无载体[*X]MXBG的合成。解决了现有技术中无载体[*X]MXBG的标记率低，产率低，步骤复杂，杂质多的技术问题。
【IPC分类】C07C277-08, C07C279-06, C07B59-00
【公开号】CN104761421
【申请号】CN201410005305
【发明人】王刚, 陈志明, 吴二明, 汪洋, 黄荷云
【申请人】江苏省原子医学研究所
【公开日】2015年7月8日
【申请日】2014年1月6日