一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物生产领域，具体涉及到一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法。
[0002] 背景
[0003] 4- [({4- [ (4-氯苯基）氨基]呋喃[2, 3-d]哒嗪-7-基}氧）甲基]-N-甲基-2-吡 啶甲酰胺甲磺酸盐（甲磺酸特拉替尼，Telatinib mesylate)是由德国Bayer公司研发， 在目前的临床试验中，甲磺酸特拉替尼是选择性最高和最强效的新一代抗血管生成药 物，是唯一的联合化疗用于胃癌一线治疗的抗血管生成药物。在之前对300多个患者进 行的临床试验中，该产品显现出了可控的安全性。在对晚期胃癌进行的第二阶段试验中， Telatinib与化疗相结合，取得了高达67 %的目标反应率，并可帮助延长2. 5-3个月的寿 命。Telatinib目前正准备进行第三阶段试验。该次试验得到了美国食品药物管理局和欧 洲药物管理局的支持，并获得了美国食品药物管理局授予的特殊评估协议。
[0004]
【主权项】
1. 一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤： ① 以2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，还原后得到2-甲基 氨基羰基-4-吡啶甲醇，经过成盐得2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，即 化合物1，其中，2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯与硼氢化钠摩尔比为1: (1~5)，反应温度 (TC 到 70。。； ② 化合物1与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2, 3-d]哒嗪在叔丁醇钾催化作用下缩合 后得到特拉替尼游离碱，即化合物2,其中，化合物1与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2, 3-d] 哒嗪的摩尔比为1. 1:1，4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2, 3-d]哒嗪与叔丁醇钾的摩尔比为 1: (3 ~5)，反应温度 50°C _100°C ; ③ 化合物2和甲磺酸反应成盐后经降温析晶，得到甲磺酸特拉替尼，化合物2与甲磺酸 的摩尔比为1 :(1~2)， 反应路线如下：
2. 根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步 骤①中，反应温度25°C到55°C ;反应溶剂为甲醇、四氢呋喃、异丙醇、无水乙醇的一种或几 种，所述的还原反应使用路易斯酸催化，2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯与硼氢化钠摩尔 比为1: (1~1.8)。
3. 根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步 骤②中，反应温度为60°C至95°C，反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺中的一种 或者两种的混合物，化合物1与溶剂之间的质量体积比（克：毫升）为1: (10~20)。
4. 根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步 骤③中，反应溶剂为甲醇或乙醇，化合物2与甲磺酸的摩尔比为1 : (1~1. 5)，析晶时溶剂 之间的体积比为1:2~10。
5. 根据权利要求1所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步 骤③中，所述降温析晶方法如下：先用水浴缓慢降温至析出固体，然后再用冰水浴降温至反 应体系中不再析出固体。
6. 根据权利要求2所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步 骤①中，所述的路易斯酸催化剂选自三氟化硼、氯化钙、三氯化铁、氯化锌、氯化铝的一种或 几种。
7. 根据权利要求3所述的工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，所述的步 骤②中，反应溶剂为甲苯和四氢呋喃的混合溶剂。
【专利摘要】本发明提供了一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，所述的方法以2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，或选用硼氢化钠与路易斯酸催化还原，在有机溶剂中被还原得到2-甲基氨基羰基-4-吡啶甲醇，经过成盐得中间体2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪在叔丁醇钾作用下缩合得到特拉替尼游离碱，最后与甲烷磺酸作用成盐，降温析晶得到甲磺酸特拉替尼。本发明方案工艺操作简单、安全，反应条件温和，得到的产品纯度高，满足质量要求，适宜于大规模的工业化生产。
【IPC分类】C07D491-048
【公开号】CN104804008
【申请号】CN201510140054
【发明人】李合亭, 王德强, 邵宪伟, 冀学芳, 邹晓明
【申请人】亿腾药业（泰州）有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2015年3月27日