一种胆固醇的合成方法
【技术领域】
[0001 ] 本发明涉及一种留体化合物的合成，特别涉及一种胆固醇合成的方法。
【背景技术】
[0002] 胆固醇又称胆留醇，一种环戊烷多氢菲的衍生物。早在18世纪人们已从胆石中发 现了胆固醇，1816年化学家将这种具脂类性质的物质命名为胆固醇。胆固醇广泛存在于动 物体内，尤以脑及神经组织中最为丰富，在肾、脾、皮肤、肝和胆汁中含量也高。胆固醇是动 物组织细胞所不可缺少的重要物质，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素 D 以及甾体激素的原料。
[0003] 目前，胆固醇主要是从猪、牛、羊等动物的脑和脊椎中提取，由于疯牛病和猪链球 菌感染疾病的出现，人们对来自于动物的胆固醇的使用安全性产生了怀疑，需要一种更安 全的胆固醇合成方法。
[0004] 传统的从皂素合成胆固醇的反应通式如下（CN1772760A):
[0005]
[0006] 现有的以黄姜提取物皂素为原料，经6步反应得胆固醇（01)，步骤长，收率低，原 辅料消耗大，污染大，不经济。
[0007] 所以，开发一种合成方法简便，环保，收率高，成本低，适合工业化生产的路线就显 得尤其重要。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种胆固醇的合成方法。
[0009] 为达到上述目的，具体采用如下的技术方案：
[0010] 一种胆固醇的合成方法，其反应历程为：
[0011]
[0012] 具体包括以下步骤：
[0013] (1)首先利用三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基 氯化膦溶液，然后在4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾或叔丁醇钠反应后得 到witting试剂，在所述witting试剂加入孕稀醇酮（化合物02)发生witting反应，反应 完全后经提纯得到化合物03 ;
[0014] (2)在手性膦配体和鍺催化剂的作用下，所述化合物03发生选择性不对称氢化反 应得到胆固醇（化合物01)。
[0015] 具体的，步骤（1)中各反应物的摩尔比为孕烯醇酮：三苯基膦：1-氯-4-甲基戊 烷：叔丁醇钾或叔丁醇钠=1. 0 : (1. 5 ~3. 0) : (1. 5 ~3. 0) : (1. 8 ~3. 6)。
[0016] 本发明所用的原料孕烯醇酮、三苯基膦、1-氯-4-甲基戊烷、叔丁醇钾、叔丁醇钠 可采用所有的市售产品，也可按照现有技术中公开的方法制备得到。
[0017] 步骤（1)中所述溶剂选取非质子溶剂，例如甲苯、四氢呋喃、乙二醇二甲醚等，优 选为甲苯。
[0018] 更加具体的，步骤（1)可按以下步骤操作：
[0019] (a)在反应容器中加入无水溶剂和三苯基膦，氮气保护降温至40°C以下（优选为 30~40°C )，加1-氯-4-甲基戊烷，加热回流2~3小时，得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶 液；
[0020] (b)所述4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液氮气保护降温至20°C以下（优选为10~ 20°C )，保温分次加叔丁醇钾或叔丁醇钠得到witting试剂，搅拌后在所述witting试剂中 加入孕稀醇酮，加热回流至witting反应完全。
[0021] 上述步骤中所述无水溶剂为重蒸后的溶剂（例如无水甲苯、无水四氢呋喃），重蒸 方法为本领域常规的操作，在此不再赘述。
[0022] 具体的，步骤（1)提纯的具体步骤为：witting反应完全后，降温至KTC以下（优 选为0~KTC )，加酸酸化，升温浓缩至无溶剂气味后，过滤水洗至中性，再用溶剂（例如乙 酸乙酯、甲醇或丙酮）洗涤，经干燥后得中间体。
[0023] 具体的，步骤（1)提纯所用酸选取浓盐酸或浓硫酸，优选采用工业浓盐酸或工业 浓硫酸，酸的加入量按摩尔比为孕烯醇酮的2~4倍。
[0024] 在本发明的技术方案中，步骤（2)所述手性膦配体选取（R, S)-t_Bu Josiphos ;所 述鍺催化剂选取1，5-环辛二烯氯化铑二聚体。
[0025] 本发明中所述的（R, S)_t_Bu Josiphos和1，5-环辛二稀氯化铭二聚体可选用市 售的所有产品。
[0026] 优选的，为了节约成本，步骤（2)中按重量比，化合物03 : (R, S)-t_Bu Josiphos : 1，5-环辛二烯氯化铑二聚体=I. 0 : (0· 0001 ~0· 0003) : (0· 0001 ~0· 0003)。
[0027] 更具体的，步骤（2)的具体操作步骤为：在不锈钢氢化反应釜中，加入手性膦配 体、鍺催化剂、化合物03和反应溶剂，氮气置换2~3次，通氢气达2~3个大气压，在45~ 50°C反应16~20小时。优选为在不锈钢氢化反应釜中，加入手性膦配体、鍺催化剂、化合 物03和反应溶剂，氮气置换3次，通氢气达3个大气压，在50°C反应18小时。
[0028] 步骤⑵中的反应溶剂选自冰醋酸、乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或乙二醇二 甲醚中的一种或几种。
[0029] 本发明的有益效果在于：本发明所述方法将现有方法的6步反应简化成2步反应， 并且省去了消耗大量盐酸和锌粉的开环反应。工艺简单，消耗原辅料少，收率高，成本低，环 保，因而既经济环保又便于工业化实施。
【具体实施方式】
[0030] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0031] 实施例1
[0032] 本实施例为胆固醇的合成方法，具体包括以下步骤：
[0033] (1)合成化合物03
[0034] (a)在2000ml玻璃反应瓶中，加甲苯1200ml，搅拌，加三苯基膦63g，加热至回流， 蒸、分水至甲苯澄清，停止加热，氮气保护降温至40°C以下，加1-氯-4-甲基戊烷29g，再次 加热回流反应2小时得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液；
[0035] (b)所述4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液氮气保护降温至20°C以下，保温分次加叔 丁醇钾32g得到witting试剂，搅拌30分钟后在所述witting试剂中加孕稀醇酮50g，加完 后，再加热回流反应4小时，点板反应完全后；
[0036] (c)冰水浴降温至KTC以下，缓慢转入冰水浴降温的酸溶液中（自来水500ml，加 30%的工业浓盐酸39g)，搅拌30分钟，升温常压浓缩至无溶剂气味，降温至40°C以下，过 滤，水洗至中性，抽干，100mL乙酸乙酯打衆，过滤，50ml乙酸乙酯洗绦，抽干，烘干，得化合 物0353. 85g，摩尔收率为88. 63%。
[0037] (2)合成胆固醇（01)
[0038] 在3000mL的不锈钢氢化反应釜中，加手性磷配体（0. 06g)，铑催化剂（0. 06g)和 化合物03 (200g)以及乙醇2000ml，氮气置换3次，通氢气达3个大气压，在50°C反应18小 时，反应完毕后，停止保温，排氢气，用氮气置换，过滤，再用少量乙醇洗涤，滤液减压浓缩至 小体积，冷冻结晶，过滤，再用乙醇洗涤，抽干，得胆固醇（化合物01) 181. 35g，摩尔收率为 90. 21%〇
[0039] 实施例2
[0040] 本实施例与实施例1的区别点仅在于本实施例中，将步骤（1)中的三苯基膦、 1-氯-4-甲基戊烷、叔丁醇钾、30%的工业浓盐酸的用量分别调整为94g、44g、48g和58g， 最终得化合物0354. 66g，摩尔收率为89. 96%。
[0041] 实施例3
[0042] 本实施例与实施例1的区别点仅在于本实施例中，将步骤（1)中的三苯基膦、 1-氯-4-甲基戊烷、叔丁醇钾的用量分别调整为125g、58g、48g和64g，30%的工业浓盐酸 换成32g的浓硫酸，最终得化合物0354. 88g，摩尔收率为90. 32%。
[0043] 实施例4
[0044] 本实施例与实施例1的区别点仅在于本实施例中，将步骤（3)中的手性磷配体和 铑催化剂均调整为〇.〇4g，最终得胆固醇（化合物01) 181. 12g，摩尔收率为90. 09%。
[0045] 实施例5
[0046] 本实施例与实施例1的区别点仅在于本实施例中，将步骤（3)中的手性磷配体和 铑催化剂均调整为〇. 〇2g，最终得胆固醇（化合物01) 180. 52g，摩尔收率为89. 79%。
[0047] 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范 围。
【主权项】
1. 一种胆固醇的合成方法，其特征在于，反应历程为：具体包括以下步骤： (1) 首先利用二苯基勝与1_氯_4_甲基戊烧在溶剂中反应得4-甲基戊基二苯基氯 化膦溶液，然后在4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液中加入叔丁醇钾或叔丁醇钠反应后得到 witting试剂，在所述witting试剂加入孕稀醇酮发生witting反应，反应完全后经提纯得 到化合物03 ; (2) 在手性膦配体和鍺催化剂的作用下，所述化合物03发生选择性不对称氢化反应得 到胆固醇。2. 根据权利要求1所述胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤（1)中按摩尔比为孕烯醇 酮：三苯基膦：1-氯-4-甲基戊烷：叔丁醇钾或叔丁醇钠=1.0 :(1. 5~3.0) :(1. 5~3.0): (1. 8 ~3. 6) 〇3. 根据权利要求1所述胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤（1)所述溶剂选取非质子 溶剂。4. 根据权利要求3所述胆固醇的合成方法，其特征在于，所述非质子溶剂选取甲苯、四 氢呋喃或乙二醇二甲醚中的一种或几种。5. 根据权利要求1~4任一项所述胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤（1)具体操作 步骤为： (a) 在反应容器中加入无水溶剂和三苯基膦，氮气保护降温至40°C以下，加 1-氯-4-甲基戊烷，加热回流2~3小时，得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液； (b) 所述4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液氮气保护降温至20°C以下，保温分次加叔丁醇 钾或叔丁醇钠得到witting试剂，搅拌后在所述witting试剂中加入孕稀醇酮，加热回流至 witting反应完全。6. 根据权利要求1~5任一项所述的胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤（1)提纯的 具体步骤为：witting反应完全后，降温至KTC以下，加酸酸化，升温浓缩至无溶剂气味后， 过滤水洗至中性，再用溶剂洗涤，经干燥后得化合物03。7. 根据权利要求6所述的胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤（1)提纯所用酸选取浓 盐酸或浓硫酸，按摩尔比加入量为孕烯醇酮的2~4倍。8. 根据权利要求1所述胆固醇的合成方法，其特征在于，所述手性膦配体为 (R,S)-t-BuJosiphos;所述鉢催化剂为1，5-环辛二稀氯化铭二聚体。9. 根据权利要求1所述胆固醇的合成方法，其特征在于，步骤（2)的具体操作步骤为： 在不锈钢氢化反应釜中，加入手性膦配体、鍺催化剂、化合物03和反应溶剂，氮气置换2~ 3次，通氢气达2~3个大气压，在45~50°C反应16~20小时。10. 根据权利要求9所述胆固醇的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂选自冰醋酸、 乙醇、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或乙二醇二甲醚中的一种或几种。
【专利摘要】本发明涉及一种胆固醇的合成方法，具体包括以下步骤：(1)首先利用三苯基膦与1-氯-4-甲基戊烷在溶剂中反应得4-甲基戊基三苯基氯化膦溶液，然后加入叔丁醇钾或叔丁醇钠反应后得到witting试剂，在所述witting试剂加入孕烯醇酮发生witting反应，反应完全后经提纯得到化合物03；(2)在手性膦配体和銠催化剂的作用下，所述化合物03发生选择性不对称氢化反应得到胆固醇。本发明所述方法将现有方法的6步反应简化成2步反应，并且省去了消耗大量盐酸和锌粉的开环反应。工艺简单，消耗原辅料少，收率高，成本低，环保，因而既经济环保又便于工业化实施。
【IPC分类】C07J9/00
【公开号】CN104961788
【申请号】CN201510358068
【发明人】左前进, 甘红星, 谢来宾
【申请人】湖南科瑞生物科技股份有限公司
【公开日】2015年10月7日
【申请日】2015年6月25日