一类昆虫激肽类似物及其应用【
技术领域：
】[0001]本发明属于害虫控制
技术领域：
，特别涉及一类昆虫激肽类似物及其应用。【
背景技术：
】[0002]昆虫激肽（Insectkinins)是普遍存在于无脊椎动物体内的一类活性肽，具有多种生理功能。1984年美国科学家Holman等人首次从马德拉蟑螂脑提取物中分离得到5个具有促后肠收缩活性的八肽，随后又有3个八肽被提取得到，这8个肽都含有Phe、Trp和Gly。由于是从马德拉蟑螂体内分离得到，这8个肽分别被命名为LeueokininI-VIII。人们在蟋蟀和蝗虫体内也分离出了此类肽，随后又采用多种生物学和药理学方法相继在不同的昆虫，如棉铃虫、库蚊、伊蚊、美洲大蠊等体内分离提取出新的昆虫激肽，Nieto等还从甲壳类动物白对虾中分离出6种该家族激肽，利用免疫学方法还发现在蜘蛛、蜗牛及假体腔动物猪蛔虫等生物体内也存在该家族类激肽。1997年Cox等首次在静水椎实螺中枢神经系统中克隆出编码神经肽的受体序列GRL104,从而为深入研究昆虫激肽作用机理奠定了基础。[0003]昆虫激肽是以保守的五肽H-Phe1-Xaa2-Yaa3-Trp4-Gly5-NH2SC末端，其中Xaa可以是Tyr、His、Ser、Phe或Asn，Yaa可以是Ser、Pro或Ala，该五肽是保持生物活性所需的最小片段，称为核心五肽。目前己从17种动物中分离出了40多种不同的昆虫激肽。昆虫激肽是一类高度保守的高活性小分子神经活性物质，具有促进昆虫后肠收缩、马氏管扭动、原尿分泌，调节血淋巴量和水盐平衡，使马氏管跨膜电位去极化，抑制昆虫体内消化酶释放、幼虫体重增长等多种功能，可作为一类潜在药物调控昆虫生理活动。然而，天然的昆虫激肽很容易被蛋白酶所降解，须对其进行结构改造及构效关系研究，以开发出更有潜力的假肽和具有抗酶解能力的昆虫激肽模拟物，用于环境友好型的害虫防治。[0004]近年来，人们尝试以昆虫激肽核心五肽为先导，开发新型害虫控制剂。国内外学者先后在分子中引入具有位阻效应的非天然氨基酸，对其进行了结构修饰和改造，得到了具有良好抗酶解活性兼有较好生物活性的昆虫激肽类似物。一些昆虫激肽类似物已公开于下列文献中：如Nachman,R.J.等DiureticactlityofC-terminalgroupanalogsoftheinsectkininsinAchetadomesticus.Peptides(Tarrytown,N.Y.)1995,16,809-13.；Nachman,R.J.等Aib-containinganalogsoftheinsectkininneuropeptidefamilydemonstrateresistancetoaninsectangiotensin-convertingenzymeandpotentdiureticactlity.Peptides(Tarrytown,N.Y.)1997,18,53-57.；Nachman,R.J.等AC-terminalaldehydeinsectkininanalogenhancesinhibitionofweightgainandinducessignificantmortalityinHelicoverpazealarvae.Peptides2003,24,1615-21.；Nachman,R.J.等Stereochemistryofinsectkinintetrazoleanaloguesandtheirdiureticactlityincrickets.ActaBiochim.Pol.2004,51,121-127.；Nachman,R.J.等Anactleinsectkininanalogwith4-aminopyroglutamate,anovelcis-peptidebond,typeVIβ-turnmotif.Biopolymers2004,75,412-419.；Zubrzak,P.等β-Aminoacidanalogsofaninsectneuropeptidefeaturepotentbioactlityandresistancetopeptidasehydrolysis.Biopolymers2007,88,76-82.;Nachman，R.J.等Towardthedevelopmentofnovelpestmanagementagentsbaseduponinsectkininneuropeptideanalogues.Ann.N.Y.Acad.Sci.2009,1163,251-261.；SmagghejG.等AntifeedantactlityandhighmortalityinthepeaaphidAcyrthosiphonpisum(Hemiptera:Aphidae)inducedbybiostableinsectkininanalogs.Peptides(NewYork，NY，UnitedStates)2010,31，498-505.;Nachman，R.J.等Biostableanalogsofinsectkininandinsectatachykininneuropeptides:areviewofnovelclassesofantifeedantsandaphicides.Pestycydy2011，23-34.；Nachman,R.J.等ActIediureticpeptidomimeticinsectkininanalogsthatcontainβ-turnmimeticmotif4-aminopyroglutamateandlacknatlepeptidebonds.Peptides(NewYork，NY，UnitedStates)2012,34,262-265;ZhangC.L.等Design,synthesisandaphicidalactivityofN-terminalmodifiedinsectkininanalogs.P印tides(N.Y.，NY，U.S.)2015,68,233-238〇[0005]上述文献通过用位阻较大的非天然氨基酸或羧酸修饰天然昆虫激肽而得到相应的类似物，能够提高它们的抗酶解活性，同时具有一定的生物活性。但是这些激肽类似物的生物活性仍不十分突出，且分子量较大，作为农药分子直接应用于农业生产中仍然有一定的局限性。【
发明内容】[0006]针对现有技术的不足，本发明提供了一类结构新颖的昆虫激肽类似物及其在害虫控制、植物病原菌防治中的应用，具体技术方案如下：[0007]-类昆虫激肽类似物，所述类似物的结构通式为式A:[0008][0009]其中，Raa为H、天然氨基酸或非天然氨基酸。[0010]优选地，式A中，Raa为Gly、β-Ala、γ-氨基丁酸（GABA)、Pro、Hyp、Inp、1-氨基环己甲酸、邻氨基苯甲酸、2-氨基环己甲酸、间氨基苯甲酸、Asp、Asn、N-Me-Ala或N-Me-Val。[0011]更优选地，式A中，Raa为Gly、β-Ala、γ-氨基丁酸、Pro、Hyp、Inp、邻氨基苯甲酸、2-氛基环己甲酸、Asn、N-Me-Ala或N-Me-Val0[0012]更优选地，式A中，Raa为Gly、β-Ala、Pro、Hyp、邻氨基苯甲酸或2-氨基环己甲酸。[0013]所述昆虫激肽类似物采用多肽固相合成方法制备。[0014]所述昆虫激肽类似物在害虫防治中的应用，所述害虫为蚜虫。[0015]所述昆虫激肽类似物在植物病原菌防治中的应用，所述植物病原菌为：辣椒疫霉病菌（Phytophthoracapsici)、水稻恶苗病菌（Fusariumfujikuroi)、玉米小斑病菌（Bipolarismaydis)、辣椒炭疽病菌（Colletotrichumgloeosporioides)番前灰霉病菌（Botrytiscinerea)、番前早疫病菌（Alternariasolani)和玉米丝黑穗病菌(Sporisoriumreilianum)〇[0016]优选地，所述植物病原菌为玉米丝黑穗病菌（Sporisoriumreilianum)。[0017]-种药物，包含所述的昆虫激肽类似物活性成分。[0018]昆虫激肽类似物对蚜虫的杀虫活性测定采用leaf-dipping法，针对7种农业病原菌的离体抑菌活性采用浑浊度-酶联板法。生测结果表明：式A目标化合物对蚜虫具有非常明显的毒杀活性，具有作为蚜虫控制剂进一步应用开发的价值；同时对供试的7种植物病原菌具有良好的抑制活性，具有作为农用杀菌剂进一步应用开发的价值。[0019]本发明的有益效果为：采用模拟肽学的策略，用氢、线性及空间位阻、走向限定的(非）天然氨基酸等基团对活性激肽类似物的易酶解位点Aib3进行了取代修饰，并进行生物活性测试，发现了一类结构新颖的新型昆虫激肽类似物。新化合物的杀虫活性非常明显，尤其对蚜虫具有很好的防效，可以应用于农业害虫如蚜虫的防治中；同时，对农业植物病原菌具有很好的离体抑制活性，可以应用于农业植物病原菌的防治中。【具体实施方式】[0020]本发明可用以下实施例作进一步说明，但本发明并不仅限于这些实施例，下述实施例中的方法，如无特别说明，均为常规方法。