，q，ArH)， 6. 62 (1H，d，ArH)，5. 63 (2H，s，NH2)，4. 29 (2H，q，CH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检测结果为 2-氨 基-5-氯苯甲酸乙酯。
[0049] 2-氨基-3-碘-5-氯苯甲酸乙酯
[0050]
[0051]在250ml圆底烧瓶中，加入2-氨基-5-氯苯甲酸乙酯（10g，50mmol)，碘化钾 (2. 8g，17mmol)，碘酸钾（7. 3g，34mmol)，二氯乙烷100mL，冰醋酸50ml，氮气保护下，搅拌升 温至80°C，搅拌5小时，TLC跟踪反应至原料点消失。加水水洗，每次用水100ml，水洗3次， 至有机相PH = 7后，减压蒸出二氯乙烷，残留物结晶方法获得白色固体，烘干得13. 8g，产率 85%，用水煮至pH = 7后，结晶方法获得8. Ig黄色固体，收率50%。iH-NMRGOOMHz，⑶Cl3， ppm) :7. 74 (1H，d，ArH)，7. 48 (1H，d，ArH)，5. 64 (2H，s，NH2)，4. 29 (2H，q，CH2)，1. 30 (3H，t， CH3)，检测结果为2-氨基-3-碘-5-氯苯甲酸乙酯。
[0052] 3-氯-5-碘苯甲酸乙酯
[0053]
[0054] 在250ml圆底烧瓶中，加入30ml 2mol/l的硫酸水溶液，滴加2-氨基-3-碘-5-氯 苯甲酸乙酯（IOg)的冰乙酸（冰乙酸50ml)溶液，然后降温至-5°C，滴加NaNO 2水溶液 (2. Ig NaNO2溶于5. Og水中配成溶液）。保温lh，将反应液全部滴加到30°C的次磷酸钠 (17. 8g，180mmol)水溶液中。保温5h，TLC跟踪反应至原料点消失。加入IOOrnl石油醚萃 取，IOOrnl水水洗至pH = 7,负压蒸馏出石油醚，残留物结晶获得7g白色固体，产率75%。 iH-NMRGOOMHzADClyPpm) :8. 39(lH，t，ArH)，7. 96(lH，m，ArH)，7. 95(lH，m，ArH)，4. 30(2H， q，CH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检测结果为3-氯-5-碘苯甲酸乙酯。
[0055] 3-氯-5碘苯甲酸
[0056]
[0057] 在250ml圆底烧瓶中，加入3-氯-5-碘苯甲酸乙酯30g(97mmol)，质量分数40% 的氢氧化钾水溶液l〇〇g。回流反应5h。TLC跟踪反应至原料点消失。蒸馏出反应溶剂，加 150ml质量分数35%的盐酸至白色固体析出后，抽滤。用50ml水冲洗滤饼，烘干得21. 8g， 产率 80%。iH-NMRGOOMHz，CDCl3, ppm) :11.0(1H，s，0H)，8.34(1H，t，ArH)，8.11(lH，t， ArH)，8. 04 (1H，t，ArH)，检测结果为3-氯-5碘苯甲酸。
[0058] 实施例4 :3, 5-二氯苯甲酸
[0059] 3, 5-二氯-4-氨基苯甲酸乙酯
[0060]
[0061] 在250ml圆底烧瓶中，加入4-氨基苯甲酸乙酯（10g，60mmol)，异丙醇80ml，氮气 保护下，搅拌升温至60°C，加入N-氯代丁二酰亚胺（16g，120mm 〇l)，搅拌8小时，TLC跟踪 反应至原料点消失。反应体系减压蒸出溶剂异丙醇，残留物用IOOrnl水煮至pH = 7后，结 晶方法获得 11.4g 黄色固体，产率 95%。iH-NMRGOOMHz，CDCl3, ppm) :7.64(1H，s，ArH)， 7. 64 (1H，s，ArH)，4. 68 (2H，s，NH2)，4. 30 (2H，q，CH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检测结果为 3, 5-二 氯-4-氨基苯甲酸乙酯。
[0062] 3, 5-二氯苯甲酸乙酯
[0063]
[0064] 在250ml圆底烧瓶中，加入30ml 2mol/l硫酸水溶液，滴加3, 5-二氯-4-氨基苯甲 酸乙酯（IOg)的冰乙酸溶液（冰乙酸50ml)，然后降温至-5°C，滴加NaNO2水溶液（NaN0 22. 9g 溶于5. Sg水中配成溶液）。保温lh，将反应液滴加到30°C的次磷酸钠水溶液（次磷酸钠 19g溶于38g水中配成溶液）中。保温5h，TLC跟踪反应至原料点消失。加入IOOrnl石油 醚萃取，200ml水水洗至pH = 7。负压蒸馏出石油醚，残留物结晶获得6. 9g白色固体，产率 75%。iH-NMRGOOMHz，CDC13, ppm) :7. 84(1H，t，ArH)，7. 84(1H，t，ArH)，7. 80(1H，t，ArH)， 4. 30 (2H，q，CH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检测结果为 3, 5-二氯苯甲酸乙酯。
[0065] 3, 5-二氯苯甲酸
[0066]
[0067] 在250ml圆底烧瓶中，加入3, 5-二氯苯甲酸乙酯30g (117. 6mmol)，质量分数40% 的氢氧化钠水溶液l〇〇g，回流反应5h，TLC跟踪反应至原料点消失。蒸馏出反应溶剂，加 150ml质量分数35%的盐酸至白色固体析出后，抽滤，用50ml水冲洗滤饼，烘干得17. 8g， 产率 80%。iH-NMRGOOMHz，CDCl3, ppm) :11.04(1H，s，0H)，8.00(1H，t，ArH)，8.00(lH，t， ArH)，7. 93 (1H，t，ArH)，检测结果为3, 5-二氯苯甲酸。
[0068] 实施例5 :3-溴苯甲酸
[0069] 3-溴-4氨基苯甲酸乙酯
[0070]
[0071] 在250ml圆底烧瓶中，加入4-氨基苯甲酸乙酯（10g，60mmol)，工业甲醇100ml，氮 气保护下，搅拌升温至60°C，加入N-溴代丁二酰亚胺（10.7g，60mmol)，搅拌8小时，TLC跟 踪反应至原料点消失。反应体系减压蒸出甲醇，残留物用IOOrnl水煮至pH= 7后，过柱、 结晶方法获得7. 3g黄色固体，产率50%。1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm) :8. 02 (1H，d，ArH)， 7. 52 (1H，q，ArH)，6. 70 (1H，d，ArH)，4. 30 (2H，q，CH2)，4. 10 (2H，s，NH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检 测结果为3-溴-4氨基苯甲酸乙酯。
[0072] 3-溴苯甲酸乙酯
[0073]
[0074] 在250ml圆底烧瓶中，加入30ml 2mol/l硫酸水溶液，滴加3-溴-4氨基苯甲酸乙 酯（IOg)的冰乙酸溶液（冰乙酸50ml)，然后降温至-5°C，滴加NaNO 2水溶液（2. 48g NaNO2 溶于5. 5g水中配成溶液），保温lh，将反应液滴加入30°C的次磷酸钠（19g，180mmol)水溶 液中。保温5h，TLC跟踪反应至原料点消失。加入100ml石油醚萃取，100ml水水洗至pH =7,负压蒸馏出石油醚，残留物结晶获得7g白色固体，产率75%。 1H-NMR(500MHz，CDCl3, ppm) :8. 19 (1H，t，ArH)，7. 94 (1H，br，ArH)，7. 75 (1H，br，ArH)，7. 43 (1H，t，ArH)，4. 30 (2H, q，CH2)，I. 30 (3H，t，CH3)，检测结果为3-溴苯甲酸乙酯。
[0075] 3-溴苯甲酸
[0076]
[0077] 在250ml圆底烧瓶中，加入3-溴苯甲酸乙酯30g(131. 6mmol)，质量分数40%的氢 氧化钠水溶液l〇〇g，回流反应5h，TLC跟踪反应至原料点消失，蒸馏出反应溶剂，加100mL 35%的盐酸至白色固体析出后，抽滤，用200ml水冲洗滤饼，烘干得21g产物，产率为80%。 1H-NMR(SoOMHzjCDClyppm) :11. 04 (1H，s，0H)，8. 35 (1H，t，ArH), 8. 10 (lH，br，ArH), 7. 88 (1H ，br，ArH)，7. 53 (1H，t，ArH)，检测结果为3-溴苯甲酸。
[0078] 以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和 原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种3, 5-二卤代苯羧酸的制备方法，其特征在于，包括： 1) 以化合物一或化合物二为原料，向化合物一或化合物二中加入卤代试剂，然后溶 解在醇类溶剂中，在氮气保护下，控温30-60°C，经卤代反应生成中间体化合物三或化合物 四； 2) 将化合物三或化合物四放入冰乙酸中，控温0 ± 10°C，加入亚硝酸钠，在冰乙酸中发 生重氮化反应，然后将反应液滴加到次磷酸钠水溶液或次磷酸溶液中，发生还原反应，生成 中间体化合物五； 3) 化合物五在碱性条件下，经水解，酸化，生成目标产物化合物六，反应式如下所示：其中，&为-順2;1?2为11、(：1-(：18烷基中的任一种；1? 3为11、(：1-(：18烷基中的任一种；1?4 为H、F、Cl、Br、I、C1-C18烷氧基中的任一种，R5*H、F、Cl、Br、I、C1-C18烷氧基中的任一 种。2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在1)中，所述卤代试剂为溴素、碘、 N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺、N-碘代丁二酰亚胺中的任一种或任几种的混合。3. 根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，在1)中，所述醇类溶剂为甲醇、 乙醇、异丙醇、正丙醇、叔丁醇、正丁醇、叔戊醇中的任一种或任几种的混合。4. 根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，在2)中，所述次磷酸钠水溶液或次磷 酸溶液的温度为30± 10°C。
【专利摘要】本发明涉及一种3,5-卤代苯羧酸的制备方法，包括：以化合物一或化合物二为原料，向化合物一或化合物二中加入卤代试剂，然后溶解在醇类溶剂中，在氮气保护下，控温30-60℃，经卤代反应生成中间体化合物三或化合物四；将化合物三或化合物四放入冰乙酸中，控温0±10℃，加入亚硝酸钠，在冰乙酸中发生重氮化反应，然后将反应液滴加到次磷酸钠水溶液或次磷酸溶液中，发生还原反应，生成中间体化合物五；化合物五在碱性条件下，经水解，酸化，生成目标产物化合物六，本制备方法在常压下进行，所用原料廉价易得，反应条件温和、操作简单、产率高。
【IPC分类】C07C229/60, C07C229/56, C07C67/317, C07C63/70, C07C69/76, C07C51/09, C07C227/16
【公开号】CN105085226
【申请号】CN201510543367
【发明人】柳佳欣, 陈慕欣, 程大兴, 李向阳, 陈倩倩, 李海艳
【申请人】烟台九目化学制品有限公司
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2015年8月28日