生物体物质捕获用的过滤器的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及可以高效地捕获血中循环癌细胞（CirculatingTumorCell，以下称 作CTC)的过滤器。
【背景技术】
[0002] 癌细胞浓缩的研究/临床意义极为重大，只要是可以将血液中的癌细胞浓缩，则 可以应用在癌症的诊断中。例如，癌症预后及治疗的最重要的因素是初诊时及处置时有无 癌细胞的转移。癌细胞的初始扩散若达到外周血中时，则检测CTC是判断癌症的病情进展 的有用手段。但是，由于在血液中绝对优势地大量存在着红细胞、白细胞等血液成分，因此 极少量的CTC的检测是非常困难的。
[0003] 近年来提出了通过使用利用了聚对二甲苯的树脂过滤器高效地检测少量的CTC 的方法（专利文献1)。
[0004] 或者，还提出了通过使用了金属代替树脂的过滤器来提高过滤器的强度、利用白 细胞与癌细胞变形能力的差异进行分离的方法（专利文献2)。
[0005] 现有技术文献
[0006] 专利文献
[0007] 专利文献1 :国际公开第2010/135603号
[0008] 专利文献2 :日本特开2013/42689号
[0009] 非专利文献
[0010] 非专利文献1 :《化学便覧基礎編》日本化学会编、丸善、修订4版、1993年
[0011] 非专利文献2:A.Yamamotoetal.，J.Biomed.Mater.Res.，39, 331 (1998)
【发明内容】
[0012] 发明预解决的技术问题
[0013] 发明者们在进行使用了金属的过滤器的研究时，认为存在以下所示的课题。
[0014] S卩，离子化倾向比氢高的金属，例如1%、六1、!1、(>46、附、311等在乙二胺四乙酸二 钠（EDTA)、柠檬酸、氟化钠等强力的络合剂存在时会发生溶解。另外，该EDTA、柠檬酸、氟化 钠作为体外用的血液凝固药使用。之前的专利文献2中，使用EDTA作为血液凝固药。
[0015] 离子化倾向用在水溶液中的水合离子与单体金属之间的标准氧化还原电位的顺 序进行表示。此时，水合金属离子以作为无限稀释状态的假设的lmol/kg的理想溶液状 态为基准，该标准氧化还原电位与水合金属离子的标准摩尔生成Gibbs自由能变化有以下 (式1)的关系。这里，F是法拉第常数、z是离子的电荷。
[0016] AfG°=zFE° (式 1)
[0017] 以下示出自非专利文献1引用的代表性标准氧化还原电位。
[0018] 廉价金属
[0019]
[0035] 上文中，标准氧化还原电位比氢低的廉价金属被水中所含的H+氧化。特别是，该 倾向在H+浓度高的酸性溶液中尤为显著。其中，当上文所述的EDTA等络合能力高的物质 存在时，廉价金属发生溶解、变色。
[0036] 不锈钢（例如镍/铬/铁合金等）是为了应对该课题而设计的金属，但在技术上 仍未确立利用后述的电镀来形成不锈钢。
[0037] 因此，出现了使用贵金属的想法，作为能够进行电镀的贵金属，可举出Au、Ag、Ir、 Pd、Pt、Cu等。其中，标准氧化还原电位高的Ir、Pt、Au仅溶解在具有强力的氧化剂和络合 剂的部分液体（王水等）中。其中，氧化还原电位最高的Au最难溶解，氧化还原电位第二 高的Pt第二难溶。
[0038] 另外，已知除了Au之外的金属具有细胞毒性。例如，给出了金属对细胞毒性的顺 序的论文有非专利文献2。根据非专利文献2,金属离子的毒性如下所述。Ag、Ir等贵金属 的细胞毒性也很高。
[0039] 毒性强Cd2+>In3+>V3+>Be2+>Sb3+>Ag+>Hg2+>Cr6+>Co2+>Bi3+>Ir4+ > Cr3+>Hg+>Cu2+>Rh3+>Tl3+>Sn2+>Ga3+>Pb2+>Cu+>Mn2+>Tl+>Ni2+>Zn2+ > Y3+>W6+>Fe3+>Pd2+>Fe2+>Ti4+>Hf4+>Ru3+>Sr2+>Sn4+>Ba2+>Cs+>Nb5+ > Ta5+>Zr4+>Al3+>Mo5+>Rb+ >Li+ 毒性弱
[0040] 基于以上的理由，作为一个有希望的手段可以利用Au制作过滤器。但是，Au是昂 贵的、对成本不利。
[0041] 此外，由于金属与血液成分的亲和性差，因此假设在金属表面处理生物相容性物 质时，形成氧化覆膜的金属由于表面状态稳定，因此具有生物相容性物质难以吸附的问题。
[0042] 本发明的目的在于改善现有的CTC捕获用过滤器，在维持现有金属过滤器的耐压 性的同时，赋予防锈性、降低细胞毒性、提高生物相容性。
[0043] 用于解决技术问题的方法
[0044] 本发明者们进行了深入研究，结果发现通过对由除金以外的金属制作的生物体物 质捕获用过滤器的表面实施化学镀金，可以解决上述课题。
[0045] S卩，本发明提供一种生物体物质捕获用的过滤器，其特征在于，对由除金以外的金 属制作的生物体物质捕获用过滤器的表面实施镀金，镀金是化学镀金。
[0046] 化学镀金也可以不含氰化物。
[0047] 生物体物质捕获用的过滤器可以以镍、银、钯或铜为主成分，也可以以含有镍、银、 钯或铜的合金作为主成分。
[0048] 化学镀金在为置换型镀金时，也可以是由存在于置换型镀金上的还原型镀金的组 合所构成的。
[0049] 置换型镀金可以是含有亚硫酸金的非氰化物型。
[0050] 镀金的厚度可以是0.05ym以上且Iym以下。
[0051 ] 生物体物质还可以是细胞、也可以是癌细胞。
[0052] 可以在镀金上利用有机物质实施表面处理，有机物质可以配位结合于镀金上的 金，有机物质可以是具有选自疏基、硫酿基及^硫基中的至少1种官能团的化合物，具有生 物相容性的聚合物也可化学吸附在有机物质上。
[0053] 生物体物质捕获用过滤器的贯通孔的开口形状可以包含选自圆、椭圆、圆角长方 形、长方形及正方形中的1种以上形状。生物体物质捕获用过滤器的贯通孔的开口形状包 含选自长方形及圆角长方形中的1种以上形状，其短边的长度可以是5ym以上且15ym以 下。
[0054] 生物体物质捕获用过滤器的膜厚可以是3ixm以上且50ixm以下。
【附图说明】
[0055] 图1是表示使用在覆金属层叠板（MCL)上粘贴有可剥离铜箱（进行镀铜时为Ni 箱）的基板来制造金属制薄膜过滤器的方法的示意截面图。（A)是作为基板使用的带可剥 离铜箱（进行镀铜时为Ni箱）的MCL、（B)是对基板进行的光致抗蚀剂层叠、（C)是重叠光 掩模的光致抗蚀剂曝光、（D)是未曝光部的光致抗蚀剂显影除去、（E)对未被光致抗蚀剂覆 盖的部分进行电铸电镀、（F)从MCL上将实施了电铸电镀层的可剥离铜箱剥离、（G)通过利 用药液的化学溶解的可剥离铜箱除去来形成自支撑膜、（H)将残留在自支撑膜内的光致抗 蚀剂除去、形成贯通孔的工序。此外，（I)是进行化学镀金的工序。
[0056] 图2是表示使用铜板（进行镀铜时为Ni板）来制造金属制薄膜过滤器的方法的 示意截面图。（A)是作为基板使用的铜板、（B)是对铜板进行光致抗蚀剂层叠、（C)是重叠 光掩模的光致抗蚀剂曝光、（D)是未曝光部的光致抗蚀剂显影除去、（E)对未被光致抗蚀剂 覆盖的部分进行电铸电镀、（F)通过利用化学刻蚀的铜板除去来形成自支撑膜、（G)将残留 在自支撑膜内的光致抗蚀剂除去、形成贯通孔的工序。（H)是进行化学镀金的工序。
【具体实施方式】
[0057] 使用图1对本发明进行详细说明。以下示例了过滤器制作方法，同时进行过滤器 的说明。
[0058] 首先，准备带可剥离铜箱（进行镀铜时为Ni箱）的树脂层。接着，在基板上准备 光致抗蚀剂。该光致抗蚀剂的厚度优选是之后的导体的厚度的1.0倍~2.0倍。该厚度薄 时，之后的抗蚀剂剥离变难，厚时，电路形成性变难。具体而言，优选是15~50ym的厚度。 接着，重叠光掩模进行光致抗蚀剂曝光。然后，利用碱性溶液等进行未曝光部的光致抗蚀剂 显影除去。接着，利用图形电镀对未被光致抗