生物体留置用支架的制作方法

专利名称：生物体留置用支架的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于血管狭窄部分的扩张治疗的医疗用的生物体留置用支架。
背景技术：
现在，由于动脉硬化所导致的血管狭窄是我们面临的重大健康问题之一。已知特别是在心脏的冠状动脉中产生狭窄时，引起心绞痛、心肌梗塞等严重疾病，导致死亡的危险性极高。作为这些血管狭窄部位的治疗方法之一，有通过在血管内使小型的球囊扩张来扩张治疗狭窄部位的血管形成术(PTA、PTCA)，该术由于是微创治疗方法而被广泛利用。但是，利用血管形成术时，狭窄复发(再狭窄)的概率较高。作为降低再狭窄复发的频率(再狭窄率)的方法，尝试了アトレクトミ一(atrectomy)、激光治疗、放射治疗等，近年，普及留置支架技术。
支架是在血管或其它的生物体内管腔狭窄或闭塞时，对该狭窄部位或闭塞部位进行扩张治疗后，为了维持该管腔大小而留置的医疗用具。支架通常由金属、高分子、它们的复合体构成，最通常由不锈钢等金属构成。
使用支架进行治疗时，支架通过导管插入血管内，为了对血管内腔进行机械性支撑，被扩张成与血管壁的不健全部分相接触。目前的实际情况是虽然通过该支架留置术，与仅通过球囊进行的血管形成术相比，再狭窄率显著降低，但是再狭窄还是会以较高的频率复发。例如，以心脏冠状动脉为例，有报告称即使实施支架留置术，也约有20～30％的频率的再狭窄率。导致该再狭窄的原因在于，由于支架留置所导致的物理性的对血管损伤的过度修复反应，换而言之，由于血管损伤后的中膜中的平滑肌细胞的增殖、增殖的平滑肌细胞向内膜的游走、T细胞或巨嗜细胞向内膜的游走等导致内膜过度肥厚。
近年，为了降低该支架留置后的再狭窄率，提出了在支架上涂布限制闭塞的药物的尝试。专利文献1中，作为限制闭塞的药物，研究了抗凝血剂、抗血小板药、抗菌药、抗癌药、抗微生物药、抗炎药、抗代谢药、免疫抑制剂等多种药物。关于免疫抑制剂，若举出例子，则提出了将环孢菌素、他克莫司(FK506)、西罗莫司(雷帕霉素)、麦考酚酸莫酯和它们的类似物(伊维莫司、ABT-578、CCI-779、AP23573等)涂布在支架上，降低再狭窄的尝试。例如专利文献2中公开了涂布有作为免疫抑制剂已知的西罗莫司(雷帕霉素)的支架，专利文献3中公开了涂布有作为抗癌药的泰素(紫杉醇)的支架。此外，专利文献4和专利文献5中公开了涂布有他克莫司(FK506)的支架。
他克莫司(FK506)是CAS号104987-11-3的化合物，如专利文献6中所公开的。他克莫司(FK506)与细胞内的FK506结合蛋白(FKBP)形成复合体，主要阻碍作为分化-增殖因子的IL-2或INF-γ等细胞因子从T细胞的产生，熟知其可以用作脏器移植时的免疫排斥反应或自身免疫疾病的预防药物或治疗药物。此外，非专利文献1中确认了他克莫司(FK506)具有人血管细胞的抗增殖活性。
作为在支架中保持药物的方法，专利文献1中公开了使用高分子负载药物的方法，并且公开了使用生物降解性高分子的方法。专利文献7中公开了使用生物降解性高分子的方法，有聚乳酸等例子。
使用高分子在支架上涂布药物时，有必要防止伴随着支架的扩张的涂层的剥离或裂开等不良问题。若该不良问题在支架留置时产生则极有可能引起由于支架留置后的急性期中的过度的血栓形成所导致的血管的闭塞等严重障碍，是极其危险的。而且，专利文献1或专利文献7中，对于用于防止这种剥离或裂开的方法未具体记载。
另一方面，使用高分子在支架上涂布药物时，为了表达出充分的治疗效果，有必要在支架上保持充分的药物量。作为用于增大所保持的药物量的最容易的方法之一，可以举出，提高药物对于高分子的比率的方法。
高分子在涂布药物时的作用大体上分为作为控制药物对于支架表面的附着性的粘合剂的作用和作为控制药物向血液中或组织等的溶出性的储器的作用。一般若提高药物对于高分子的比率则不仅作为粘合剂的作用降低，而且作为储器的作用也大都降低。即，由于药物对于高分子的比率增大，不仅产生伴随着支架的扩张的涂层的剥离或裂开的危险性增大，而且药物的溶出缓释性降低，药物的溶出在短时间内结束的可能性增大。
有必要长期发挥药效时，药物的溶出缓释性是极其重要的。如上所述，导致支架留置后的再狭窄的原因在于，由于支架留置所导致的物理性的血管损伤的过度修复反应，换而言之，由于血管损伤后的中膜中的平滑肌细胞的增殖、增殖的平滑肌细胞向内膜的游走、T细胞或巨嗜细胞向内膜的游走等导致内膜过度肥厚。引起再狭窄的该生物体反应从支架留置之后开始，大概在支架留置3个月到6个月后达到顶峰。即，通过支架表面的药物降低再狭窄率时，优选药物的溶出在支架留置后尽可能长期持续。从这样的观点出发，开发了各种使药物的溶出缓释的技术。
专利文献7中公开了包括设置于支架外面的含有生物活性剂和聚合物物质的复合层和配置于复合层上的屏障层，并且该屏障层由单体气体的低能量等离子体聚合步骤形成的支架。虽然通过屏障层的存在表现出生物活性剂的溶出缓释，但是据推断利用本技术时，由于屏障层的形成是通过低能量等离子体聚合步骤实现的，故存在必需专用的设备；不能形成气体的单体种类不能适用于屏障层的问题，结果在泛用性方面不充分。
另一方面，专利文献8中公开了具有含有在内部包含了于生物学上活性的物质的疏水性弹性体材料的底涂层；和覆盖底涂层的至少一部分且实质上不含溶出性材料的顶涂层的支架。通过顶涂层表现出在生物学上活性的物质的溶出缓释。但是，本技术中所公开的缓释的程度较低，不能获得为了降低支架留置后的再狭窄率所必需的缓释性。
专利文献1特表平5-502179号公报专利文献2特开平6-009390号公报专利文献3特表平9-503488号公报专利文献4WO02/065947号公报专利文献5EP1254674号公报专利文献6特开昭61-148181号公报专利文献7特表2002-531183号公报专利文献8特开2004-754号公报非专利文献1Paul J.Mohacsi MD，et al.The Journal of Heart and LungTransplantation May 1997 Vol.16，No.5，484-491

发明内容
发明要解决的课题鉴于上述情况本发明要解决的问题在于，能容易地提供一种支架，该支架是以高分子为粘合剂和储器、并涂布用于抑制再狭窄的药物的支架，并且是不产生伴随着支架扩张的涂层裂开或剥离，并增加能够保持于支架上的药物量，而且尽可能使药物溶出缓释的生物体留置用支架。
解决问题的方法为了解决上述问题，本发明人进行精心研究的结果发明了一种生物体留置用支架，该生物体留置用支架是大致形成管状体的支架，其特征在于，所述支架能够在所述管状体的径向向外伸长，并且是以在生物体内非降解性的材料作为支架主体的支架，在所述支架主体表面的至少一部分具有以药物和高分子为主要成分的涂层，所述涂层由内层和外层构成，用各层所含有的重量定义的药物/高分子重量比是内层比外层高，并且所述外层含有有效量的药物。此外，本发明涉及的生物体留置用支架是在上述支架主体的外表面、内表面和侧表面的大致全部表面具有上述涂层的生物体留置用支架。
此外，本发明涉及的生物体留置用支架，其特征在于，所述高分子为生物降解性高分子。
此外，本发明涉及的生物体留置用支架，其特征在于，所述生物降解性高分子为选自聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物的任1种。
此外，本发明涉及的生物体留置用支架，其特征在于，构成所述内层的高分子和构成所述外层的高分子的生物降解时间大致相同或构成所述内层的高分子的生物降解时间比构成所述外层的高分子的生物降解时间长。
本发明中，优选所述内层所含有的药物与所述外层所含有的药物相同，进一步优选所述药物为免疫抑制剂。此外，所述免疫抑制剂优选为他克莫司(FK506)、环孢菌素、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯或它们的类似物，更优选为他克莫司(FK506)。
此外，所述内层所含有的药物与所述外层所含有的药物可以不同。优选所述内层所含有的药物为免疫抑制剂、所述外层所含有药物为抗炎药。更优选所述免疫抑制剂为他克莫司(FK506)、环孢菌素、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯或它们的类似物的任意一种，并且所述抗炎药为地塞米松、羟基可的松、可的松、去氧皮质酮、氟氢可的松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、帕拉米松、曲安西龙、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟泼尼龙、哈西奈德、氟氢缩松、甲泼尼松、甲羟松、皮质醇、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松、水杨酸衍生物、双氯芬酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛或它们的类似物的任意1种，特别优选所述免疫抑制剂为他克莫司(FK506)，并且所述抗炎药为地塞米松。
此外，本发明中，所述内层的药物/高分子重量比优选0.50以上且为1.60以上。
此外，本发明中，所述外层的药物/高分子重量比优选0.10以上且为0.40以下。
此外，本发明中，特别优选所述内层的药物/高分子重量比为0.50以上且为1.60以下，且所述外层的药物/高分子重量比为0.10以上且为0.40以下。
发明效果本发明涉及的生物体留置用支架由于具有下述特征其具有含有在生物体内非降解性的材料作为支架基材的支架主体，且在所述支架主体表面的至少一部分具有以药物和高分子为主要成分的涂层，所述涂层由内层和外层构成，用各层所含有的重量定义的药物/高分子重量比是所述内层比所述外层高，并且所述外层含有有效量的药物，所以不产生伴随着支架扩张的涂层裂开或剥离，并可以增加能够保持于支架上的药物量，而且可以尽可能使药物溶出缓释。此外，本发明涉及的生物体留置用支架与以往的生物体留置用支架相比，可以容易地提供。


支架的展开图[图2]支架的示意图[图3]实施例1的SEM观察图像[图4]比较例1的SEM观察图像[图5]体外药物溶出试验结果(图)具体实施方式
本发明是大致形成管状体的支架，采用具有下述特征的方式，所述特征在于，所述支架能够在所述管状体的径向向外伸长，并且具有含有在生物体内非降解性的材料作为支架基材的支架主体，在所述支架主体表面的至少一部分具有以药物和高分子为主要成分的涂层，所述涂层由内层和外层构成，用各层所含有的重量定义的药物/高分子重量比是所述内层的药物/高分子重量比高，并且所述外层含有有效量的药物。本发明中所述的支架指的是不具有涂层的形态的支架。该支架，例如，可以通过激光切割等将筒状的材料管切割成支架式样来制造。进一步优选在上述支架主体的外表面、内表面和侧表面的大致全部表面具有上述涂层。由于在支架主体的大致全部表面具有涂层的场合，支架在生物体管腔、特别是血管内留置时，血小板难以附着于支架的表面，从而可以显著降低产生由于急性期中过度的血栓形成所导致的血管的闭塞的危险性。
本发明中所使用的“在生物体内非降解性的材料”虽然指的是不具有生物降解性，不是要求在生物体内完全不降解，只要是可以在较长的期间内维持形状的材料即可，将该材料总称为“在生物体内非降解性的材料”。
作为本发明中的在生物体内非降解性材料即支架基材，优选使用不锈钢、Ni-Ti合金、Cu-Al-Mn合金、钽、Co-Cr合金、铱、氧化铱、铌、陶瓷、羟基磷灰石等无机材料。支架主体的制造可以采用所属技术领域的技术人员通常制造的方法，如上所述，可以通过激光切割等将筒状的材料管切割成支架式样来制造。激光切割后可以实施电解抛光。此外，本发明中的在生物体内非降解性的材料不限于无机材料，也可以使用聚烯烃、聚烯烃弹性体、聚酰胺、聚酰胺弹性体、聚氨酯、聚氨酯弹性体、聚酯、聚酯弹性体、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚醚醚酮等高分子材料。使用这些高分子材料制造支架主体的方法，在不限制本发明效果的情况下，可以任意地选择适于各种材料的加工方法。而且，本申请发明的支架由于含有非降解性的材料作为基材，因此与支架主体本身由生物降解性的材料构成的支架相比，可以长期维持充分的支架强度，血管狭窄部位或闭塞部位的扩张治疗效果极高。
涂层为单层结构时，虽然通过较大地设定药物/高分子重量比，药物保持量增大，但是相反地，支架扩张时存在极易产生涂层的裂开或剥离的问题。另一方面，虽然通过降低药物/高分子重量比，可以抑制支架扩张时所产生的涂层的裂开或剥离，但是相反地，存在药物保持量较少的问题。换而言之，涂层为单层结构时，难以同时实现增大药物保持量和抑制支架扩张时的涂层的裂开或剥离。
本发明是为了解决上述问题而提出的，其特征在于，在所述支架表面的至少一部分具有以药物和高分子为主要成分的涂层，所述涂层由内层和外层构成，用各层所含有的重量定义的药物/高分子重量比是所述内层的药物/高分子重量比大，并且所述外层含有有效量的药物。通过药物/高分子重量比较小的外层的作用，可以有效地减少支架扩张时的涂层的裂开或剥离的产生。由于与上述内层相比，上述外层的药物/高分子重量比小，故在支架留置初期药物溶出被缓释。由于外层的药物溶出结束后内层的药物溶出，外层所含有的高分子发挥屏障层的作用，即使对于药物/高分子重量比大的内层的药物也实现溶出的缓释。此外，由于内层的药物/高分子重量比大，故可以增大作为支架整体的药物保持量。
上述内层和上述外层的重量比，根据作为目的的生物体留置用支架的规格任意地决定。例如，在主要着眼于增大药物保持量的标准的情况下，优选设定成上述内层的重量比上述外层高，在主要着眼于赋予药物溶出的缓释性的标准的情况下，优选设定成上述外层的重量比上述内层高。
进一步地，以药物保持量的增加、药物溶出的缓释性赋予、支架扩张时的涂层的裂开或剥离的抑制等为目的，也可以设置除了上述内层和上述外层以外的层。若举出一个例子则有为了抑制支架扩张时的涂层的裂开或剥离，可以在上述内层和支架表面之间设置中间层。该中间层优选仅含有高分子，更优选重均分子量大于上述内层或上述外层所含高分子的重均分子量。
上述内层或上述外层所含有的高分子优选为生物降解性高分子，更优选为聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-乙醇酸共聚物的任意一种。聚乳酸中，虽然由于乳酸单体的光学活性，而存在聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚-D，L-乳酸的3种结构，但是任意一种结构都不限定本发明的效果。通过使用生物降解性高分子，在支架留置后的慢性期中上述高分子全部通过生物降解而消失，仅支架的主体残留于体内。通过使用作为支架的主体有实际效果的金属材料，例如SUS316L，即使在慢性期中也可以容易地实现安全性或可靠性较高的支架。
其中所举出的生物降解性高分子，虽然受组成或分子量的影响，但是由于基本是玻璃化转变温度为体温以上的物质，故在体温左右呈现出刚性的玻璃态。此外，已知聚-L-乳酸、聚-D-乳酸、聚乙醇酸呈现出较高的结晶性。由该性质举出的生物降解性高分子与其它的高分子、例如热塑性的弹性体相比，表现出拉伸强度高、拉伸断裂伸长率小的特性。使用这些生物降解性高分子在支架主体的表面形成涂层时，存在极有可能产生伴随着支架的扩张的涂层的裂开或剥离等的问题。但是，通过形成本发明涉及的涂层，可以显著地降低产生涂层的裂开或剥离的可能性，从而可以合适地涂布含有上述各种生物降解性高分子和药物的涂层。
构成上述内层的高分子和构成上述外层的高分子为生物降解性高分子时，优选构成上述内层的高分子和构成上述外层的高分子的生物降解时间基本上相同；或构成上述内层的高分子的生物降解时间比构成上述外层的高分子的生物降解时间长。构成上述内层的高分子的生物降解时间比构成上述外层的高分子的生物降解时间短时，由于上述内层在上述外层消失之前消失，引起上述外层的裂开或剥离的危险性增大，故不优选。
生物降解性高分子的生物降解时间，以该生物降解性高分子的重量变化、强度变化、分子量变化等为指标算出。一般由分子量变化算出的生物降解时间最短；由强度变化算出的生物降解时间次之；由重量变化算出的生物降解时间最长。生物降解时间由任意一种指标算出都不限定本发明的效果。但是，由不同的指标算出的生物降解时间，由于如上所述对于单一的生物降解性高分子表现出不同的值，构成上述内层的生物降解性高分子的生物降解时间和构成上述外层的生物降解性高分子的生物降解时间必须是由同一指标算出的值。
对在上述支架主体表面形成上述内层和上述外层的方法不特别限定。作为优选的例子，可以举出，将构成上述内层的药物和高分子溶解于任意的溶剂中，以溶液状态附着于上述支架主体表面并除去溶剂后，将构成上述外层的药物和高分子溶解于任意的溶剂中，以溶液状态附着于上述内层的外表面并除去溶剂的方法。此外，也可以另外制造含有构成上述内层的药物和高分子的膜，粘贴在支架主体上后，另外制造含有构成上述外层的药物和高分子的膜，粘贴在上述内层的外表面。不言而喻地，也可以通过将构成上述内层的药物和高分子溶解于任意的溶剂中，以溶液状态附着于上述支架主体表面并除去溶剂后，另外制造含有构成上述外层的药物和高分子的膜，粘贴在上述内层的外表面来形成；还可以通过另外制造含有构成上述内层的药物和高分子的膜，粘贴在支架主体上后，将构成上述外层的药物和高分子溶解于任意的溶剂中，以溶液状态附着于上述内层的外表面并除去溶剂来形成。形成上述内层和上述外层的方法不对本发明的效果构成限制，因此可以合适地使用各种方法。
将构成上述内层和上述外层的高分子和药物溶解于任意的溶剂中使其以溶液状态附着时，其方法不限制本发明的效果。换而言之，可以使用将支架主体浸渍于各种溶液中的方法；通过喷雾将各种溶液喷雾于支架主体上的方法等各种方法。对所使用的溶剂的种类不特别限定。可以合适地使用具有所期望的溶解度的溶剂，为了调整挥发性等也可以使用2种以上的溶剂混合而成的混合溶剂。此外，对于作为溶质的药物或高分子的浓度不特别限定，可以考虑到上述内层和上述外层的表面性等来制成任意的浓度。为了调整上述表面性，可以在将构成上述内层的药物和高分子溶解于任意的溶剂中使其以溶液状态附着期间或/和附着后；或在将构成上述外层的药物和高分子溶解于任意的溶剂中使其以溶液状态附着期间或/和附着后除去剩余的溶液。作为除去方法，可以举出振动、旋转、减压等，也可以将这些多种组合。
上述内层所含有的药物和上述外层所含有的药物可以相同或不同。上述内层所含有的药物和上述外层所含有的药物相同时，上述药物优选为免疫抑制剂，更优选为他克莫司(FK506)、环胞菌素、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯或它们的类似物，特别优选为他克莫司(FK506)。
上述内层所含有的药物和上述外层所含有的药物不同时，优选上述内层所含有的药物为免疫抑制剂、上述外层所含有的药物为抗炎药，更优选所述免疫抑制剂为他克莫司(FK506)、环孢菌素、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯或它们的类似物的任意一种，并且所述抗炎药为地塞米松、羟基可的松、可的松、去氧皮质酮、氟氢可的松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、帕拉米松、曲安西龙、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟泼尼龙、哈西奈德、氟氢缩松、甲泼尼松、甲羟松、皮质醇、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松、水杨酸衍生物、双氯芬酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛或它们的类似物的任意1种，特别优选所述免疫抑制剂为他克莫司(FK506)，并且所述抗炎药为地塞米松。
地塞米松是CAS号为50-02-2的肾上腺皮质类固醇，具有抗炎作用、抗过敏作用，对糖·蛋白质·脂质等的代谢有影响，已知适用于慢性类风湿性关节炎、支气管哮喘、特应性皮炎等。上述内层所含有的药物为他克莫司(FK506)、上述外层所含有的药物为地塞米松时，从支架留置后的急性期到亚急性期主要从上述外层溶出地塞米松，通过抗炎作用降低伴随着支架留置的炎症反应。从亚急性期到慢性期主要从上述内层溶出他克莫司，可以抑制由于支架留置后的组织修复反应的平滑肌细胞的过度增殖所导致的新生内膜肥厚。
上述内层的药物/高分子重量比优选为0.50以上且为1.60以下。小于0.50时，难以有效地提高药物保持量，所以不优选。另一方面，大于1.60时，由于产生伴随着支架的扩张的上述内层和上述外层的裂开或剥离的可能性增大，故不优选。
上述外层的药物/高分子重量比优选为0.10以上且为0.40以下。小于0.10时，上述外层的药物保持量低，难以实现对再狭窄的预防有效的药剂量，所以不优选。另一方面，大于0.40时，由于不仅产生伴随着支架的扩张的上述上述外层的裂开或剥离的可能性增大，而且不能充分获得药物的溶出缓释性，所以不优选。作为更优选的实施方式，可以举出，上述内层的药物/高分子重量比为0.50以上且为1.60以下，且上述外层的药物/高分子重量比为0.10以上且为0.40以下的生物体留置用支架。
实施例(实施例1)支架的主体，与所属技术领域的技术人员通常制造的方法同样地，通过激光切割将不锈钢(SUS316L)的内径1.50mm、外径1.80mm的筒状管切割成支架式样，实施电解抛光来制造。所使用的支架的展开图如图1所示、示意图如图2所示。使支架长度为13mm、厚度为120μm、扩张后的公称直径为3.5mm。支架由于是所谓的球囊可扩张类型，所以是使用在导管的顶端部附近具有球囊的球囊导管来扩张-留置支架的类型的支架。球囊可扩张类型的支架以在球囊导管的球囊部分收缩的状态安装，直到输送到目的部位后，通过扩张球囊进行扩张-留置。
将作为高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(制品号85DG065、AbsorbalePolymers International公司、乳酸/乙醇酸＝85/15、重均分子量85000)、作为药物的他克莫司(藤泽药品工业株式会社)溶解于氯仿(和光纯药株式会社)中，制备药物浓度/高分子浓度＝0.50wt％/0.50wt％的溶液。将直径100μm的不锈钢线固定在支架的一端，将另一端固定在直径2mm的不锈钢棒上。通过将不连接支架一侧的不锈钢棒端部连接在发动机上，使支架在长度方向上保持垂直。使用发动机使支架以100rpm旋转的同时使用喷嘴直径0.3mm的喷枪将制备的溶液喷到支架上，使溶液附着在支架上。使从喷枪的喷嘴到支架的距离为75mm、喷涂时的气压为0.15MPa。喷涂后在室温下真空干燥1小时。调整喷雾时间，形成每1个支架的高分子的重量为100μg、药物的重量为100μg的内层(药物/高分子重量比＝1.00)。
将作为高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(制品号85DG065、AbsorbalePolymers International公司、乳酸/乙醇酸＝85/15、重均分子量85000)、作为药物的他克莫司(藤泽药品工业株式会社)溶解于氯仿(和光纯药株式会社)中，制备药物浓度/高分子浓度＝0.13wt％/0.50wt％的溶液。在形成有内层的支架的一端固定直径100μm的不锈钢线，将另一端固定在直径2mm的不锈钢棒上。通过将不连接支架一侧的不锈钢棒端部连接在发动机上，使支架在长度方向上保持垂直。使用发动机使支架以100rpm旋转的同时使用喷嘴直径0.3mm的喷枪将制备的溶液喷到支架上，使溶液附着在支架上。使从喷枪的喷嘴到支架的距离为75mm、喷涂时的气压为0.15MPa。喷涂后在室温下真空干燥1小时。调整喷雾时间，形成每1个支架的高分子的重量为192μg、药物的重量为50μg的外层(药物/高分子重量比＝0.26)。
所得到的每1个支架的内层和外层的全部的高分子的重量为292μg、药物的重量为150μg(药物/高分子重量比＝0.51)。
(实施例2)除了制成药物浓度/高分子浓度＝0.75wt％/0.50wt％的溶液，形成每1个支架的高分子的重量为66μg、药物的重量为100μg的内层(药物/高分子重量比＝1.52)之外，与实施例1同样地制造。
所得到的每1个支架的内层和外层的全部的高分子的重量为258μg、药物的重量为150μg(药物/高分子重量比＝0.58)。
(实施例3)除了制成药物浓度/高分子浓度＝0.05wt％/0.50wt％的溶液，形成每1个支架的高分子的重量为500μg、药物的重量为50μg的外层(药物/高分子重量比＝0.10)之外，与实施例1同样地制造。
所得到的每1个支架的内层和外层的全部的高分子的重量为600μg、药物的重量为150μg(药物/高分子重量比＝0.25)。
(实施例4)除了制成药物浓度/高分子浓度＝0.75wt％/0.50wt％的溶液，形成每1个支架的高分子的重量为66μg、药物的重量为100μg的内层(药物/高分子重量比＝1.52)，制成药物浓度/高分子浓度＝0.20wt％/0.50wt％的溶液，形成每1个支架的高分子的重量为125μg、药物的重量为50μg的外层(药物/高分子重量比＝0.40)之外，与实施例1同样地制造。
所得到的每1个支架的内层和外层的全部的高分子的重量为191μg、药物的重量为150μg(药物/高分子重量比＝0.79)。
(实施例5)除了制成药物浓度/高分子浓度＝0.25wt％/0.50wt％的溶液，形成每1个支架的高分子的重量为200μg、药物的重量为100μg的内层(药物/高分子重量比＝0.50)之外，与实施例1同样地制造。
所得到的每1个支架的内层和外层的全部的高分子的重量为392μg、药物的重量为150μg(药物/高分子重量比＝0.38)。
(比较例1)支架的主体，与所属技术领域的技术人员通常制造的方法同样地，通过激光切割将不锈钢(SUS316L)的内径1.50mm、外径1.80mm的筒状管切割成支架式样，实施电解抛光来制造。所使用的支架的展开图如图1所示、示意图如图2所示。使支架长度为13mm、厚度为120μm、扩张后的公称直径为3.5mm。支架由于是所谓的球囊可扩张类型，所以是使用在导管的顶端部附近具有球囊的球囊导管来扩张-留置支架的类型的支架。球囊可扩张类型的支架以在球囊导管的球囊部分收缩的状态安装，直到输送到目的部位后，通过扩张球囊进行扩张-留置。
将作为高分子的乳酸-乙醇酸共聚物(制品号85DG065、AbsorbalePolymers International公司、乳酸/乙醇酸＝85/15、重均分子量85000)、作为药物的他克莫司(藤泽药品工业株式会社)溶解于氯仿(和光纯药株式会社)中，制备药物浓度/高分子浓度＝0.50wt％/0.50wt％的溶液。将直径100μm的不锈钢线固定在支架的一端，将另一端固定在直径2mm的不锈钢棒上。通过将不连接支架一侧的不锈钢棒端部连接在发动机上，使支架在长度方向上保持垂直。使用发动机使支架以100rpm旋转的同时使用喷嘴直径0.3mm的喷枪将制备的溶液喷到支架上，使溶液附着在支架上。使从喷枪的喷嘴到支架的距离为75mm、喷涂时的气压为0.15MPa。喷涂后在室温下真空干燥1小时。调整喷雾时间，形成每1个支架的高分子的重量为150μg、药物的重量为150μg的涂层(药物/高分子重量比＝1.00)。
(比较例2)除了制成药物浓度/高分子浓度＝0.13wt％/0.50wt％的溶液，形成每1个支架的高分子的重量为580μg、药物的重量为150μg的涂层(药物/高分子重量比＝0.26)之外，与比较例1同样地制造。
(体外评价实验1)试制具有3.5×15mm球囊的PTCA球囊导管，在球囊部安装上述支架。在室温-空气中的条件下以8atm(810kPa)扩张球囊，使支架扩张。1分钟后将球囊内减压，从支架卸下球囊。将扩张状态的支架固定在电子显微镜观察用的样品台上，气相沉积(蒸镀)Pt-Pd合金后，用扫描型电子显微镜(S-3000N、株式会社日立ハイテクノロジ-ズ(High-Technologies))观察表面。对涂层的裂开和剥离的发生频率进行定性的评价，评价结果如表1所示。此外，作为涂层的裂开和剥离的典型例子，实施例1的SEM观察图像如图3所示，比较例1的SEM观察图像如图4所示。
(体外评价实验2)对于实施例1和2、比较例1和2进行药物的溶出试验。使各1个支架浸渍在含有35％甲醇的酸性磷酸缓冲液(pH3.4，NaCl6.1g/L，NaH2PO4·2H2O7.1g/L，H3PO4263μL/L)100mL中，37℃水浴中振荡。每固定时间取1mL样品后，补充等量的新鲜的缓冲液，使试验液的总量始终为100mL。样品液中的他克莫司浓度用HPLC(アライアンス(Alliance)、日本ウオ-タ-ズ(Waters)株式会社)定量，根据下式算出溶出率。结果(数据)如表2所示，图如图5所示。
溶出率(％)＝样品液中的他克莫司浓度(wt％)/支架全部的他克莫司都在缓冲液溶出时的他克莫司浓度(wt％)×100
表1

如表1所示，本发明涉及的实施例1～5中未发现伴随着支架的扩张的涂层的裂开或剥离，确认具有优异的表面性状。另一方面，比较例1中，发现伴随着支架的扩张的涂层的裂开或剥离。此外，比较例2中，发现有轻度的裂开，与支架整体的药物/高分子重量比大致相等的实施例3相比，结果较差。
表2

如图5所示，由于比较例2(支架整体的药物/高分子重量比＝0.26)与比较例1(支架整体的药物/高分子重量比＝1.00)相比，药物/高分子重量比低，药物溶出缓释。本发明涉及的实施例1(支架整体的药物/高分子重量比＝0.51)和实施例2(支架整体的药物/高分子重量比＝0.58)与比较例1和2相比，药物溶出缓释显著，认为是通过具有内层和外层实现的效果。此外，实施例1和实施例2中，由于支架整体的药物/高分子重量比高，可以有效地提高药物保持量。
由此，本发明涉及的实施例中，不产生伴随着支架扩张的涂层的裂开或剥离，而可以增加能够保持于支架的药物量，而且尽可能使药物溶出缓释。
权利要求
1.一种生物体留置用支架，其是大致形成管状体的支架，其特征在于，所述支架能够在所述管状体的径向向外伸长，所述支架具有含有在生物体内非降解性的材料作为支架基材的支架主体，和在所述支架主体表面的至少一部分含有药物和高分子的涂层，所述涂层由内层和外层构成，用各层所含的重量定义的药物/高分子重量比例是内层比外层高，并且所述外层含有有效量的药物。
2.权利要求1所述的生物体留置用支架，其特征在于，在所述支架主体的外表面、内表面和侧表面的大致全部表面具有所述涂层。
3.权利要求1所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述高分子为生物降解性高分子。
4.权利要求3所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述生物降解性高分子为选自聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物的至少1种。
5.权利要求4所述的生物体留置用支架，其特征在于，构成所述内层的高分子的生物降解时间和构成所述外层的高分子的生物降解时间基本上相同。
6.权利要求4所述的生物体留置用支架，其特征在于，构成所述内层的高分子的生物降解时间比构成所述外层的高分子的生物降解时间长。
7.权利要求1～6任意一项所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述内层所含有的药物与所述外层所含有的药物相同。
8.权利要求7所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述药物为免疫抑制剂。
9.权利要求8所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制剂为选自他克莫司(FK506)、环孢菌素、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、麦考酚酸莫酯和它们的类似物的至少1种。
10.权利要求9所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制剂为他克莫司(FK506)。
11.权利要求1～6任意一项所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述内层所含有的药物与所述外层所含有的药物不同。
12.权利要求11所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述内层所含有的药物为免疫抑制剂、所述外层所含有药物为抗炎药。
13.权利要求12所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制剂为选自他克莫司(FK506)、环孢霉素、西罗莫司(雷帕霉素)、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和它们的类似物的至少1种，并且所述抗炎药为选自地塞米松、羟基可的松、可的松、去氧皮质酮、氟氢可的松、倍他米松、泼尼松龙、泼尼松、甲泼尼龙、帕拉米松、曲安西龙、氟米松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟泼尼龙、哈西奈德、氟氢缩松、甲泼尼松、甲羟松、皮质醇、6α-甲基泼尼松龙、曲安西龙、倍他米松、水杨酸衍生物、双氯芬酸、萘普生、舒林酸、吲哚美辛和它们的类似物的至少1种。
14.权利要求13所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述免疫抑制剂为他克莫司(FK506)，并且所述抗炎药为地塞米松。
15.权利要求1所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述内层的药物/高分子重量比为0.50以上且为1.60以下。
16.权利要求1所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述外层的药物/高分子重量比为0.10以上且为0.40以下。
17.权利要求1所述的生物体留置用支架，其特征在于，所述内层的药物/高分子重量比为0.50以上且为1.60以下，且所述外层的药物/高分子重量比为0.10以上且为0.40以下。
全文摘要
本发明的目的在于，容易地提供不产生伴随着支架扩张涂层的裂开或剥离，而可以增加能够保持于支架上的药物量，而且尽可能使药物溶出缓释的生物体留置用支架。本发明是在支架表面的至少一部分具有以药物和高分子为主要成分的涂层，所述涂层由内层和外层构成，用各层所含有的重量定义的药物/高分子重量比，所述内层的药物/高分子重量比高，并且所述外层含有有效量的药物的生物体留置用支架。
文档编号A61M29/02GK101052362SQ20058003750
公开日2007年10月10日 申请日期2005年9月1日 优先权日2004年9月8日
发明者西出拓司, 滝口友辉, 中野良二, 深谷浩平, 河津昌司 申请人:株式会社钟化