用于使用多模式光学测量三维地表征组织的方法和系统的制作方法
【专利说明】用于使用多模式光学测量三维地表征组织的方法和系统 技术背景
[0001] 黑色素瘤是一种严重且具有挑战性的疾病。它是一种日益致命的皮肤癌形式，在 晚期才检测到时尤其如此。一生当中的黑色素瘤风险从1935年的1:1500上升为2009年 的1:58,并且仍然是增长最快的癌症，无论是在美国还是在世界各地都是如此。美国国家癌 症研究中心估计，在2012年将有76250个患者被诊断为患有皮肤黑色素瘤，并且9, 180个 患者将会死亡（或者说每小时超过一个病人会死亡）。
[0002] 越早诊断，生存率越高，在近5年的研究中，生成率的范围从针对早期、基本位点 的检测的98. 2%，到针对晚期或已转移的检测的（最多）15. 1%。在美国每年花费在黑色 素瘤治疗中的费用高达约24亿美元。
[0003] 针对早期检测的治疗费用平均为1，800美元，而针对晚期检测的治疗费用平均为 180, 000美元。这表明较早诊断出黑色素瘤能显著节约费用。尽管在全球范围内进行了巨 大努力，但是并没有取得显著的治疗进步。因此，早期检测是目前为止对抗这种占所有皮肤 癌死亡的75%的疾病的最有效的手段。
[0004] 黑色素瘤患者护理中的当前通用标准是皮肤科医生的目视检查，诸如AB⑶E过程 或修订的7点核对表，其中医师查找形状、大小和颜色的异常。
[0005] 为了检测黑色素瘤，每年要进行200万左右的活体检查，并且其中的大多数（超过 80%)是良性的。一种提高ABCDE评估的备选方案可以包括具有（低功率）放大或特定照 射或两者的皮肤镜。
[0006] 最近，已开发出量化关于皮肤的解剖和生理信息的更复杂的成像或感测系统，诸 如MoleMate?(MedX，多伦多，加拿大）。MoleMate是基于4色、发光二极管（"LED"）的无 创黑素瘤筛选设备，其采用皮内分光光度法分析（"SIA"）。SIA扫描用于通过对直接位于 痣或病变之下的色素、胶原和血液进行成像来收集关于患者的可疑痣和病变的信息。
[0007] 诸如MelaFilld?和VerisanteAura?设备的其他系统使用基于统计分类的"黑 箱"方法。（MelaFind是MelaSciencesInc的注册商标；VerisanteAura是BCCancer Agency和英属哥伦比亚大学的注册商标）。尽管所有这些光学系统提供了高灵敏度，它们 仍然没有达到确切诊断所需的期望水平。通常情况下，黑盒方法假定在正常和癌变组织之 间存在光签名差异，并通过使用统计分类和基于训练的区分功能来定位这些组织状态之间 的差异。不幸的是，采用这些方法的很多系统在研究从较少人群转移到较多人群时已经显 示出性能降低。
[0008] -个具有说服性的示例是Me丨aFiiid?设备的确切性从2001年报告的84%降低 到2011年的9. 5%至11 %的范围内的结果。MMaFind⑩设备数据显示出不可避免的假 阳性和假阴性率。MelaFind?设备数据没有被验证，并且该设备不能用于存在异物（如 灰尘、油墨或碎片）的病变或者带有皮肤糜烂、溃疡或出血和其他缺陷的病变。一些私人诊 所皮肤科医生发现他们不能合理化其使用。
[0009] 这些数据中反映出，统计分类方法遇到了成功的根本性障碍，因为有前景的临床 设备在更大规模的研究中被评估时失败。一个关键问题是，为了充分地验证这些统计模型， 大量患者必须具有活体检查证实测量来开发这些模型或其他，导致诊断算法将具有不良的 性能。这意味着大且昂贵的临床试验是必需的。
[0010] 另一个更根本的限制是，"黑盒子方法"只间接地与组织生命机理学关联。有限的 生物合理性使医生和皮肤科医生不欢迎这种方法。在考虑到当前皮肤科医生使用这种设备 的检查确定性从3%保守地提高到10%至13%范围时，便难以合理化它们的采用。这一点 在考虑过程改变和设备费用两者时尤其正确。存在对这样一种诊断黑色素瘤的方法的未满 足的需要，该方法具有足够的生物合理性以使临床医生了解其与可以指导治疗并遵循的潜 在的生理机能的关系。
[0011] 很显然，当临床试验从较少人群进行到较大规模的研究人群时，这种实现早期检 测的尝试已经显示出令人失望的确切性降低。增加用于检测疾病的皮肤病仪器的确切性将 会实现黑色素瘤的早期诊断，减少癌症的发展和死亡的风险，改善皮肤的医疗护理，而且使 得黑色素瘤的医学治疗更便宜、更快速、且对于包括服务不足的地区的更广泛的人群更加 可用。存在对这种增加的确切性的未满足的需要。
[0012] 获得黑色素瘤病变的深度在成功的早期诊断中极其重要。一些诊断黑色素瘤的尝 试已经试图提供某种程度的与深度相关的信息，但该深度信息一般不被定量地呈现；相反， 其特征在于黑色素瘤病变的"在皮肤下看"。
[0013] 不提供深度信息的一种方法是高分辨率共焦显微镜，诸如VivaScope共焦显微镜 (CaliberImaging&Diagnostics,Rochester,NY的注册商标）。它拍摄的显微镜图像，位于 皮肤损伤的较浅深度（~700ym)且具有小视场（F0V~1_X1mm)，该图像然后由皮肤病 理学家分析以检测黑色素瘤或其它皮肤癌。这些设备是非常昂贵的，并且对该信息的解释 需要病理学家的技能。仍然存在对能够以合理的成本提供简单解释关于黑色素瘤病变的深 度信息的设备的未满足的需要。
[0014] 用于皮肤分析的一些商业产品和许多研究设备尝试基于光谱测量以及后续的特 征提取算法和统计分析来定义组织特性，见6此1?^〇2-1(1'118；[11，0.、￡]^311111，]\1、如〇(^8，八.、 Keem,S.、Kopf,A.W.等人的Precisionofautomaticmeasurementsofpigmentedskin lesionparameterswithaMelaFindmultispectraldigitaldermoscope. ,Melanoma Res, 10,563-70(2000)。这些统计分类用于确定组织是否具有特定病理，但是几乎没有 可以与提供不区分相关性和原因的模型的组织生命机理学直接相关的信息。这使得难 以评估算法的生物合理性，通常造成临床医学使用医疗设备的信息，见Bergstrom，K. G?的MelaFindwasapprovedbyFDA；wheredoesitfitindermatology?，JDrug Dermatol，11，420-422 (2012)。
[0015] 在皮肤研究中，使用SIA内镜检查，有限的多波长测量似乎不适合用于被 应用的光组织模型，参见Moncrieff，M.、Cotton，S.、Claridge，E?和Hall，P?的 Spectrophotometryintracutaneousanalysis:anewtechniqueforimaging pigmentedskinlesions.，BrJDermatol146, 448-57(2002)，这是因为结果不能足 够地与病理相关，参见Terstappen，K.、Suurktila，M.、Hallberg，H.、EricsonM.B?和 ffennberg,A.M.的Poorcorrelationbetweenspectrophotometrieintracutaneous analysisandhistopathologyinmelanomaandnonmelanomalesions.,J.Biomed Opt, 18,061223(2013)。生物合理性的简单测试（其中，测量的结果与已知的公开的、生理 合理的值进行比较）可能会实现更好的算法，并且更精确地反映出潜在的生命机理。相 反，已经观测到与生理预期相反的结果的实例，诸如在非常正常的色素痣下的血氧饱和度 中的局部变化（见Vyas，S.、Banerjee,A?和BurlinaP?的Estimatingphysiological skinparametersfromhyperspectralsignatures. ,J.BiomedOpt18,057008(2013))、 显示不同种族的人具有不同区域血氧饱和度的数据（见Yudovsky,D.和Pilon,L.的 Retrievingskinpropertiesfrominvivospectralreflectancemeasurements. ,J Biophotonics, 4, 305-314(2011))、或者胶原荧光性在色素区域和非色素区域下不同（见 Na,R.、Stender,I.M.、Henriksen,M.和Wulf,H.C.的Autofluorescenceofhumanskin isage-relatedaftercorrectionforskinpigmentationandredness. ,J.Invest Derm, 116, 536-540(2001)) 〇
[0016] 作为倾向于不直接与生理特征关联的统计分类的替代，期望开发阐明生理重要结 构并更快速和更精确地处理的技术，从而临床医生可检测、量化和管理针对皮肤问题的治 疗，所述皮肤问题包括黑色素瘤或基底细胞癌、慢性伤口（如由于缺乏抵抗力的皮肤导致 的糖尿病或压力性溃疡）、烧伤创面以及真菌或细菌感染。
[0017] 存在已被用于量化皮肤色基的采用组织光传输模型的各种算法。可被采用的各 种正向模型从Beer-Lambert、MartinezL?的Anon-invasivespectralreflectance methodformappingbloodoxygensaturationinwounds.Proc.Ofthe31stApplied ImageryPatternRecognitionWorkshop，112-116(2002)以及Kubelka_Munk、Vyas，S.、 Banerjee,A.和Burlina，P.的Estimatingphysiologicalskinparametersfrom hyperspectralsignatures.，J.BiomedOpt，18057008(2013)到福射传输方程（RTE) 的近似算法，见Yudovsky，D和Pilon，L.的Retrievingskinpropertiesfromin vivospectralreflectancemeasurements，J.Biophotonics，4, 305-314(2011)〇 针对组织的光传输的主导方程可以使用以下方法来求解：MonteCarlo、Zeng，H.、 MacAulay,C.E. >Palcic,B.和McLean，D.I.的MonteCarlomodelingoftissue autofluoresencemeasurementandimagingSPIE0E/LASE'94,94-104(1994) ;Wang，L.、 Jacques,S.L.和Zheng，L.的MCML-MonteCarlomodelingoflighttransportin multi-layeredtissues.ComputMethProgBio47，131-146 (1995) ;Tsumura，N.、 Kawabuchi，M.，、Haneishi，H.和Miyake，Y.的Mappingpigmentationinhumanskin fromamultichannelvisiblespectrumimagebyinverseopticalscattering technique，J.ImagingSci，Technol，45, 444-450 (2001);有限元素，见KatikaK.M?和 Pilon,L.的Steady-statedirectionaldiffusereflectanceandfluorescence ofhumanskin.，ApplOptics，454174-4183(2006)];或离散方法，见Guo，Z?和Kim，K 的 〃U1trafast-Laser-RadiationTransferinHeterogeneousTissueswiththe Discrete-OrdinatesMethod〃ApplOptics422897-2905 (2003)D 这些方法根据计算 速度而不同。实时算法通常与较简单的模型相关，所述较简单的模型诸如：比例换算分 析，见Kapsokalyvas，D.、Bruscino,N.、Alfieri，D.、deGiorgi，V.、CannarozzoG.等 人的Spectralmorphologicalanalysisofskinlesionswithapolarization multispectraldermoscope. ,OptExpress，214826-4840 (2013) ;Diebele，I.、A.Bekina、 A. Derjabo、J.Kapostinsh、I.Kuzmina、和J.Spigulis.的〃Analysisofskinbasalioma andmelanomabymultispectralimaging,InProc.SPIE,vol. 8427,p. 842732. 2012〇 实时计算（30ms到1000ms)对于从具有上百万个体像素的三维光谱图像栈提取高分辨 率皮肤色基二维图而言是理想的。这些快速量化算法从以各种波长对皮肤反射图进行 比例计算到Beer-Lambert、Attas，M.、Hewo,M.、Payette，J.、Posthumus，T.、Sowa，M?等 人的Visualizationofcutaneoushemoglobinoxygeneationandskinhydration usingnear-infraredspectroscopicimaging. ,SkinResTechnol，7,238-245 (2001) 或针对均勾混池介质的二通量Kubelka-Munk模型（达到几分钟），见Anderson，R. R?和Parrish，J.A?的Theopticsofhumanskin.JInvestDerm77, 13-19(1981); MacKinnon，N.B.、Vasefi，F.、Gussakovsky，E.、Bearman，G.H.、Chave，R.等人的Invivo skinchromophoremappingusingamultimodeimagingdermoscope(SkinSpec?),Proc. SPIE，8587, 85870U(2013)。备选地，光传播的模型可通过包括两个或更多层来适应异质性D 这通常通过针对每个特定层实现层厚度以及色基浓度的预测来增加复杂性，见Saager，R. B. 、Truong，A.、Cuccia，D.J?和Durkin，A.J?的Methodfordepth-resolvedquantitation ofopticalpropertiesinlayeredmediausingspatiallymodulatedquantitative spectroscopy，J.BiomedOpt，16, 077002 (2011) ;Yudovsky，D?和Durkin，A.J?的Spatial frequencydomainspectroscopyoftwolayermediaJ.BiomedOpt，16107005(2011)〇 皮肤的复杂几何学要求计算加强的非线性回归（例如，Levenberg-Marquardt[Zonios，G.、 Bykowski,J.和Kollias，N.的Skinmelanin,hemoglobin,andlightscattering propertiescanbequantitativelyassessedinvivousingdiffusereflectance spectroscopy.，JInvestDermatol，117 (6)，1452-1457 (2001)])，以使测量的光谱特征与 从相关的正向模型得到的估计的光谱特征相符。
[0018] 过去，光学成像已被用于涉及使用光谱成像系统理解、检测和治疗包括黑色素 瘤的皮肤癌的研究和临床挑战中，所述光谱成像系统从显微镜到宏镜，见Kirkwood，J.M.、Farkas，D.L.、Chakraborty，A.、Dyer，K.F.、Twear