曲前列环素的盐的制作方法
【专利说明】曲前列环素的盐
[0001] 相关申请的夺叉引用
[0002] 本申请要求在2013年3月15日递交的第61/791，015号美国临时申请的35U. S.C. § 119(e)下的权益，该临时申请的全部内容以引用的方式在此并入本公开。
【背景技术】
[0003] 曲前列环素（Remodulin' Tyvascn Orenitram?中的活性成分）在美国专 利4, 306, 075中首次描述。可以制备曲前列环素和其他环前列腺素衍生物，如以下文献中 所描述的：Moriarty 等在 J. Org. Chem. 2004,69,1890-1902，Drug of the Future，2001， 26(4)，364-374、第 6, 441，245 号美国专利、第 6, 528, 688 号美国专利、第 6, 700, 025 号 美国专利、第6, 809, 223号美国专利、第6, 756, 117号美国专利；第8, 461，393号美国专 利；第8, 481，782号美国专利；第8, 242, 305号美国专利；第8, 497, 393号美国专利；第 2012-0190888号美国专利申请和第2012-0197041号美国专利申请；第W02012/009816号 PCT申请。
[0004] 公开了曲前列环素的各种用途和/或各种形态，例如在以下文献中所公开：第 5, 153, 222号美国专利；第5, 234, 953号美国专利；第6, 521，212号美国专利；第6, 756, 033 号美国专利；第6, 803, 386号美国专利；第7, 199, 157号美国专利；第6, 054, 486号美国 专利；第7, 417, 070号美国专利；第7, 384, 978号美国专利；第7, 879, 909号美国专利；第 8, 563, 614号美国专利；第8, 252, 839号美国专利；第8, 536, 363号美国专利；第8, 410, 169 号美国专利；第8, 232, 316号美国专利；第8, 609, 728号美国专利；第8, 350, 079号美国 专利；第8, 349, 892号美国专利；第7, 999, 007号美国专利；第8, 658, 694号美国专利； 第8, 653, 137号美国专利；第2005/0165111号美国专利申请公开；第2009/0036465号 美国专利申请公开；第2008/0200449号美国专利申请公开；第2010-0076083号美国专 利申请公开；第2012-0216801号美国专利申请公开；第2008/0280986号美国专利申请 公开；第2009-0124697号美国专利申请公开；第2013-0261187号美国专利申请公开；第 W000/57701号PCT公开；2013年3月14日递交的第61/781，303号美国临时申请和2013 年3月25日递交的第61/805, 048号美国临时申请。上述参考文献的教导通过引用并入， 以示出如何实施本发明的实施方式。
[0005] 上述参考文献的教导通过引用并入，以示出如何实施本发明的实施方式。然而，在 这些文献中描述的方法并没有描述用于制备曲前列环素的盐的可行制备方法，这是因为这 些方法需要使用过量的试剂和繁琐的层析纯化技术。因此，需要一种经济的、有效的且简化 的方法来制备曲前列环素的盐。
[0006] 总之，从医药观点看，曲前列环素具有很大的重要性。因此，需要存在曲前列环素 的稳定形态，这在例如存储、装运、处理、和/或剂型上显示出优势。从合成观点看，所描述 的UT-15盐的性质可包括下列性质中的一种或多种：更好的水溶解性、更高的熔点、稠密的 性质和鲁棒过程。
【发明内容】
[0007] 本发明的某些实施方式涉及制备曲前列环素的各种盐的方法。
[0008] -个实施方式提供具有下列结构式的曲前列环素的盐化合物：
[0010] 可选地，所述化合物可以通过包括下列步骤的方法来制备：将具有下列结构式的 起始化合物烷基化：
[0012] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分离；然后，可选择的 碱水解，将所生成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离 子，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98%的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列 环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括 K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少 98. 5%的纯度；至少98. 8%的纯度；至少99%的纯度；至少99. 1%的纯度；至少99. 2%的 纯度；至少99. 3 %的纯度；至少99. 4 %的纯度；至少99. 5 %的纯度；至少99. 6 %的纯度；至 少99. 7 %的纯度；至少99. 8 %的纯度或至少99. 9 %的纯度。
[0013] -个实施方式提供根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物：
[0014] CN 105189434 A I兄明 3/39 页
[0015] 其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，优选地，所述曲前列环素的盐以结晶形 态被分离。优选地，所分离的盐具有至少99%的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素 的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、 似』&、1^、1%或〇8。在另一个实施方式中，被分离的所述曲前列环素的盐具有至少99.1% 的纯度；至少99. 2%的纯度；至少99. 3%的纯度；至少99. 4%的纯度；至少99. 5%的纯度； 至少99. 6 %的纯度；至少99. 7 %的纯度；至少99. 8 %的纯度或至少99. 9 %的纯度或至少 99. 95 %的纯度。
[0016] -个实施方式提供根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物：
[0018] 可选地，所述化合物可以通过包括下列步骤的方法来制备：将具有下列结构式的 起始化合物烷基化：
[0019] CN 105189434 A 说明书 4/39 页
[0020] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分离；然后，氢解，将所生 成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，被分离成的 所述曲前列环素的盐具有至少98%的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括 IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、 Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98. 5%的纯度；至 少98. 8 %的纯度；至少99 %的纯度；至少99. 1 %的纯度；至少99. 2 %的纯度；至少99. 3% 的纯度；至少99. 4%的纯度；至少99. 5%的纯度；至少99. 6%的纯度；至少99. 7%的纯度； 至少99. 8 %的纯度或至少99. 9 %的纯度。
[0021] 另一个实施方式提供一种制备根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物的方 法：
[0023] 所述方法包括将具有下列结构式的起始化合物烷基化：
[0025] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分离；然后，可选择的 碱水解，将所生成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离 子，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98%的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列 环素的盐包括IA族金属或IIA族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括 K、Ca、Na、Ba、Li、Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少 98. 5%的纯度；至少98. 8%的纯度；至少99%的纯度；至少99. 1%的纯度；至少99. 2%的 纯度；至少99. 3 %的纯度；至少99. 4 %的纯度；至少99. 5 %的纯度；至少99. 6 %的纯度；至 少99. 7 %的纯度；至少99. 8 %的纯度或至少99. 9 %的纯度。
[0026] 另一个实施方式提供一种制备根据下列结构式的曲前列环素的盐化合物的方 法：
[0028] 所述方法包括将具有下列结构式的起始化合物烷基化：
[0030] 以生成0-烷基化的化合物，所述0-烷基化的化合物未被分离；然后，氢解，将所生 成的化合物原位与碱或碱式盐接触；其中，X是药学上可接受的盐的平衡离子，所述曲前列 环素的盐被分离成具有至少98%的纯度。在一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括IA 族金属或ΠΑ族金属。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐包括K、Ca、Na、Ba、Li、 Mg或Cs。在另一个实施方式中，所述曲前列环素的盐被分离成具有至少98. 5%的纯度；至 少98. 8 %的纯度；至少99 %的纯度；至少99. 1 %的纯度；至少99. 2 %的纯度；至少99. 3% 的纯度；至少99. 4%的纯度；至少99. 5%的纯度；至少99. 6%的纯度；至少99. 7%的纯度； 至少99. 8 %的纯度或至少99. 9 %的纯度。
【附图说明】
[0031] 图1示出生成曲前列环素盐的示例性合成路径的实施方式。在图1中，Rl和R2可 各自可独立地选自H或醇保护基（例如H、TBDMS (叔丁基二甲基硅烷基）、THP (四氢吡喃 基）、被取代的或未被取代的苄基）。示例性的醇保护基包括但不限于乙酰基、苯甲酰基、苄 基、对-甲氧基乙氧基甲基醚、甲氧基甲基醚、二甲氧基三苯甲基、对-甲氧基苄基醚、三苯 甲基、甲硅烷基醚（例如三甲基硅烷基（TMS)醚、叔丁基二甲基硅烷基（TBMDS)醚、叔丁基 二甲基硅烷基氧基甲基（TOM)醚或三异丙基硅烷基（TIPS)醚）、四氢吡喃基（THP)、甲基醚 和乙氧基乙基醚（EE)。
[0032] 图2为示