一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于有碳环的有机物合成领域，具体为一种改进的盐酸丙帕他莫制备工 艺。
【背景技术】
[0002] 盐酸丙帕他莫，化学名4-乙酰氨基苯酚二乙氨基醋酸酯盐酸盐，是近年来由布迈 施贵宝（USPA)公司所开发的一种对乙酰氨基酚的衍生物药物，可以供给肌肉或者静脉给 药，在血液中通过血浆酶的作用迅速水解为对乙酰氨基酚，从而克服了由于对乙酰氨基酚 的不稳定性而带来的给药困难，及其它给药方式带来的毒副作用，可以取代赖氨酸乙酰水 杨酸（赖氨匹林）。临床主要用于疼痛的对症治疗，尤其是外科手术后疼痛及癌症疼痛。盐 酸丙帕他莫作为可供注射用的对乙酰氨基酚制剂，解决了对乙酰氨基酚的不溶性难题。从 2000年开始，该药已被《英国药典》和《欧洲药典》连续载入，国内2005年批准其原料生产 和上市。
[0003] 发明人经过多年的实验研究及生产验证2012年本人会同多个研发人员提供了一 种较为先进的盐酸丙帕他莫的制备方法，公开号为CN102786431A。该方法通过平和的反应 条件通过简单的一锅烩的方法最终获得较为理想的产品。但该方法仍然存在的不足之处： 1.对生产用的原辅材料要求较高；2.精制过程难于一次成功，往往需要2-3次精制才能获 得理想的产品；3.由于精制的次数较多，产品收率相对较低。
【发明内容】
[0004] 基于上述需求，本发明提供了一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺。
[0005] 实现本发明目的的具体技术方案为：
[0006] 一种改进的盐酸丙帕他莫制备工艺，包括步骤：
[0007] 1)酰化反应合成4-乙酰氨基苯酚氯乙酸酯：向对乙酰氨基酚的溶液中滴加氯乙 酰氯，以碳酸钾为催化剂进行反应；
[0008] 2)氨化反应合成丙帕他莫：向步骤1)的反应混合物中加入碘化钾，然后滴加二乙 胺进行反应；
[0009] 3)丙帕他莫粗品的提纯：把步骤2)的反应混合物分离，浓缩得粘稠的丙帕他莫 产物，向粘稠的丙帕他莫加入溶剂进行提纯处理后分离出溶剂层，减压蒸除溶剂得丙帕他 吴；
[0010] 4)合成盐酸丙帕他莫：将提纯后的丙帕他莫溶于无水乙醇，加入氯化氢乙醇溶 液，并控制反应混合物pH值3~6 ;
[0011] 5)提纯：步骤4)反应后的反应混合物固液分离，取固体产物。
[0012] 其中，所述步骤3)中的溶剂为氯仿、无水乙醇、丙酮、四氢呋喃或N-N-二甲基甲酰 胺（DMF)，优选溶剂为氯仿。通过本过程的中间控制，使得下一步成盐过程中产品的副产物 更少；有利于最终广品的精制及收率的提商。
[0013] 其中，所述步骤5)中还包括将粗品固体产物在40~50°C下干燥，溶于浓度为 90~100%的乙醇中，用活性炭脱色，脱色后的溶液产生结晶，干燥所得结晶的步骤。考虑 到产品收率及物料的溶解性，优选的，乙醇浓度为95%。
[0014] 精制工艺中通过将原工艺的采用无水乙醇精制改用为90~100 %的乙醇，极大 的降低了无水乙醇的用量--盐酸丙帕他莫在无水乙醇中的溶解度极小（约5g/100ml)， 改为90~100%的乙醇后其溶解度极大的提高，如：其在95%的乙醇中的溶解度约为 13g/100ml，通过此环节的改进，大大的提高了精制效率，降低了能源消耗。
[0015] 所述活性炭加入的体积为溶液体积的0. 5~1%，用活性炭脱色时温度控制为 60~80°C，干燥温度为40~50°C。
[0016] 其中，所述步骤1)中的酰化反应的温度为0~30°C，反应时间为1~10h。
[0017] 优选的，步骤1)反应的温度控制为15~25°C，较原工艺的10~20°C温度更易控 制，能耗消耗更少。反应时间1~2h。
[0018] 其中，步骤1)中对乙酰氨基酚的溶液是对乙酰氨基酚溶于四氢呋喃、二甲基甲酰 胺（DMF)、丙酮、乙醇中的一种的溶液，优选为对乙酰氨基酚溶于丙酮的溶液；所述对乙酰 氨基酚的质量浓度为7%~12%。
[0019] 其中，所述步骤2)中控制反应温度为-10~50°C，优选为10~20°C，滴加完二乙 胺之后在同样反应温度下再反应0. 3~10h，优选为20~60min较原工艺的20~40min反 应更为稳定，易于fe制。
[0020] 其中，所述步骤4)中控制反应温度为5~KTC，反应时间为0. 8~I. 2h ;反应混 合物pH值为3~6,优选PH值为4~5。
[0021] 本发明的有益效果为：
[0022] 与现有技术相比，本发明通过一锅烩的方法利用酰化与氨化使用同一溶剂，降低 了酰化反应的处理麻烦及物料流失，提高了产品收率；温度控制上选用了较易控制的室温 反应，降低了由于温度过高而带来的副产物多的缺点，同时也使得操作起来更加简单，降低 了能源消耗及产品成本；成盐反应阶段采用直接加入盐酸乙醇、控制酸值来确定成盐效果， 操作简便易控。
[0023] 现工艺与原工艺的对比：1.通过对粗品丙帕他莫的提纯处理很好的解决了由于 初始原辅物料的质量问题造成的丙帕他莫粗品在如：炽灼残渣等项目的超标；2.通过将原 工艺中精制采用的无水乙醇改进为90~100%的乙醇很好的解决了精制过程中出现的精 制效率底（溶解度小），降低了能源消耗，提高了精制效率；3.通过对反应过程中的反应温 度及反应时间进行优化调整，使生产工艺操作过程更易控制，减少了副反应的发生；4.通 过工艺改进后产品的收率获得了显著的提高--改进前的产品收率约为50~60%，改进 处理后收率约为60~70%。
【具体实施方式】
[0024] 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
[0025] 本发明方法的合成路线如下：
[0026]
[0027] 实施例1
[0028] 1.向200L反应藎中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酸10kg，搅拌溶解后加入无水碳 酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度15~20°C滴加氯乙酰氯7. 5kg，1. 8小时滴加完，并控制此 温度反应1. 5小时，反应结束。加入碘化钾0. 5kg并控制温度15~20°C滴加二乙胺11. 5kg。 二乙胺2小时滴加完毕，控制此温度反应50分钟过滤，滤饼